The catechol-O-methyltransferase (COMT) gene is the predominant means of dopamine deactivation within the prefrontal cortex (PFC), a brain locus implicated in Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Dopamine dysregulation is a significant contributor to the pathophysiology of ADHD and Methylphenidate (MPH), an effective treatment for ADHD, and acts at least in part, through modulation of dopamine levels in the PFC. Thus, we tested the hypothesis that the Catechol-O-Methyltransferase (COMT) Val108/158 Met polymorphism modulates behavioral dimensions relevant for ADHD and/or response of these behavioral dimensions to MPH and/or neuropsychological functions considered relevant for ADHD. No genotype or genotype by treatment interaction effects were observed for behavioral response to MPH. No genotype effects were observed using the family-based approach. Marginal genotype effects were observed between the Met/Met genotype and some but not all aspects of executive functioning. Overall, these results do not support the implication of the COMT Val108/158 Met polymorphism in ADHD, ADHD relevant behaviours or response to methylphenidate, but weakly implicate COMT gene in some aspects of executive functions in children with ADHD. Given that gene effects on behaviours are likely to be very small, a much large sample would be needed in order to establish these results, both negative and positive, with better confidence.

Les stilbènes sont les métabolites de défense majeurs de la vigne, qui sont également connus pour leurs nombreuses propriétés pharmacologiques. Tirant parti du récent séquençage du génome de la vigne, l’objectif de ce travail est de caractériser les familles de gènes impliqués dans la biosynthèse des stilbènes chez la vigne, et de préciser leur rôle dans les défenses contre le mildiou (Plasmopara viticola). La première étape de la biosynthèse des stilbènes est catalysée par la stilbène synthase (STS), pour former le resvératrol. L’analyse détaillée du génome de la vigne a permis d’identifier 48 gènes STS, dont 32 gènes potentiellement fonctionnels. La caractérisation fonctionnelle d’une sélection de gènes représentatifs de la diversité de la famille suggère que l’ensemble des 32 gènes STS code pour des protéines ayant réellement une activité stilbène synthase. L’analyse évolutive des gènes STS montre que la famille est très contrainte, sans trace de néo-fonctionnalisation. La famille des STS de la vigne représente donc un exemple unique d’une famille de plus de 30 gènes codant pour des protéines de fonction identique, et la signification biologique de cette expansion est discutée. Une seconde enzyme importante du métabolisme des stilbènes est la resvératrol O-méthyltransférase (ROMT). La ROMT est impliquée dans la méthylation du resvératrol pour former le ptérostilbène, un composé hautement fongitoxique qui pourrait jouer un rôle important dans les mécanismes de défenses de la vigne. Notre analyse de la famille ROMT montre qu’elle est constituée de 17 gènes, dont deux seulement (VvROMT1 et VvROMT2) semblent impliqués dans la synthèse de ptérostilbène. L’expression de ces deux gènes est induite suite à une infection par P. viticola au niveau des feuilles de vigne. Deux autres gènes de la famille, VvROMT12 et VvROMT13, sont exprimés constitutivement au niveau des racines, et ne semblent pas répondre au stress. Des analyses métabolomiques sur des plants de Nicotiana benthamiana transgéniques exprimant ces deux ROMT ainsi que des tests enzymatiques in vitro ont été réalisés afin de déterminer la fonction des gènes ROMT12 et 13. L’ensemble de ces résultats fait apparaître une amplification remarquable des gènes impliqués dans la synthèse des stilbènes chez la vigne et ouvrent la voie à l’étude détaillée de la régulation de cette voie importante du métabolisme de défense de la vigne. / Stilbenes are major defense metabolites in grapevine (Vitis vinifera), which are known for their many pharmacological properties. Taking advantage of the recent sequencing of the grapevine genome, the aim of this work is to characterize genes families involved in stilbene biosynthesis, in order to clarify the role of these defense compounds in the interaction with downy mildew (Plasmopara viticola). The first step of stilbene biosynthesis is catalyzed by stilbene synthase (STS), to yield resveratrol. Our annotation of the STS gene family identified 48 STS genes, including at least 32 potentially functional ones. This unusual expansion of the STS family is original, since it is not found in other stilbene-producing plants. Functional characterization of a selection of STS proteins indicates that all STS genes are likely to encode enzymes with STS activity. Evolutionary analysis of the STS gene family revealed that STS evolution is dominated by purifying selection, with no evidence for neofunctionalization. STS family then represents a unique example a family of more than 30 genes encoding proteins with identical function, and the biological significance of this amplification is discussed. A second important enzyme in stilbene metabolism is resveratrol O-methyltransferase (ROMT), involved in the methylation of resveratrol to yield pterostilbene. This highly fungitoxic compound is believed to play an important role in grapevine defense metabolism. Our analysis of the ROMT family identified 17 genes, two of them only (VvROMT1 and VvROMT2) being involved in pterostilbene biosynthesis. qPCR analyses have shown an induction of the expression of these two genes after an inoculation of P. viticola on grapevine leaves. Two others genes, VvROMT12 and VvROMT13, are constitutively expressed in grapevine roots, and do not seem to respond to stress. Metabolomic analysis on transgenic Nicotiana benthamiana plants expressing these two ROMT genes, together with in vitro enzymatic assays, have been performed in order to determine the function of ROMT12 and ROMT 13. All together, these results show a remarkable amplification of genes involved in stilbene biosynthesis in grapevine. This work paves the way for detailed analyses of the regulation of this important pathway of grapevine defense metabolism.

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Das Ziel der Untersuchungen war einen möglichen Einfluss von Genpolymorphismen auf den postoperativen Verlauf kardiochirurgischer Patienten aufzudecken. Es wurde präoperativ das zu untersuchende Blut entnommen und zentrifugiert. Das überstehende Blutplasma diente der Bestimmung des Catecholaminspiegels mittels HPLC. Aus den korpuskulären Bestandteilen wurde die DNA isoliert und zur Genanalyse verwendet. Die Polymerase-Ketten-Reaktion mit anschließender Schmelzkurvenanalyse ermöglichte eine Differenzierung der 145A>G, 1165G>C β1-Adrenorezeptor- und 472G>A COMT-Polymorphismen. Der postoperative Verlauf der Patienten wurde bis zu deren Entlassung aufgezeichnet. Unter Betrachtung der einzelnen Polymorphismen zeigten sich Unterschiede im postoperativen Noradrenalinverbrauch, im postoperativen Gesamtcatecholaminverbrauch, in der Aufenthaltsdauer im Krankenhaus und im präoperativen Noradrenalinplasmaspiegel. Patienten mit dem 145G/X und 1165CC waren signifikant länger im Krankenhaus als die Träger des 145AA und 1165G/X. Der postoperative Noradrenalinverbrauch und Gesamtcatecholaminverbrauch unterlag der Beeinflussung der drei Polymorphismen. Die Träger des 145G/X, 1165G/X und 472GG hatten einen signifikant höheren Noradrenalinverbrauch als die 145AA, 1165CC und 472A/X Träger. Im zweiten Schritt der Analyse wurden die SNP-Kombinationen berücksichtigt. Es stellte sich heraus, dass sich unter Betrachtung dieser die zuvor festgestellten signifikanten Zusammenhänge auflösten. Demzufolge ist eine Betrachtung der SNP-Kombinationen wichtig um genetische Risiken identifizieren zu können und keine Risiken in Datensätze hinein zu interpretieren.

Das Ziel der Untersuchungen war einen möglichen Einfluss von Genpolymorphismen auf den postoperativen Verlauf kardiochirurgischer Patienten aufzudecken. Es wurde präoperativ das zu untersuchende Blut entnommen und zentrifugiert. Das überstehende Blutplasma diente der Bestimmung des Catecholaminspiegels mittels HPLC. Aus den korpuskulären Bestandteilen wurde die DNA isoliert und zur Genanalyse verwendet. Die Polymerase-Ketten-Reaktion mit anschließender Schmelzkurvenanalyse ermöglichte eine Differenzierung der 145A>G, 1165G>C β1-Adrenorezeptor- und 472G>A COMT-Polymorphismen. Der postoperative Verlauf der Patienten wurde bis zu deren Entlassung aufgezeichnet. Unter Betrachtung der einzelnen Polymorphismen zeigten sich Unterschiede im postoperativen Noradrenalinverbrauch, im postoperativen Gesamtcatecholaminverbrauch, in der Aufenthaltsdauer im Krankenhaus und im präoperativen Noradrenalinplasmaspiegel. Patienten mit dem 145G/X und 1165CC waren signifikant länger im Krankenhaus als die Träger des 145AA und 1165G/X. Der postoperative Noradrenalinverbrauch und Gesamtcatecholaminverbrauch unterlag der Beeinflussung der drei Polymorphismen. Die Träger des 145G/X, 1165G/X und 472GG hatten einen signifikant höheren Noradrenalinverbrauch als die 145AA, 1165CC und 472A/X Träger. Im zweiten Schritt der Analyse wurden die SNP-Kombinationen berücksichtigt. Es stellte sich heraus, dass sich unter Betrachtung dieser die zuvor festgestellten signifikanten Zusammenhänge auflösten. Demzufolge ist eine Betrachtung der SNP-Kombinationen wichtig um genetische Risiken identifizieren zu können und keine Risiken in Datensätze hinein zu interpretieren.

Succédant à une théorisation centrée sur le rôle des déficits des fonctions exécutives, les modèles contemporains du trouble déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) mettent en avant l’hétérogénéité d’une catégorie diagnostique impliquant des déficits neuropsychologiques, voies cérébrales et mécanismes étiopathogéniques multiples. En dépit de cette évolution, la majorité des études d'imagerie cérébrale des corrélats structurels du trouble menées à ce jour ont été conduites au niveau de la catégorie diagnostique, sans spécification supplémentaire. Cette approche comparant en moyenne un groupe de patients avec TDAH à un groupe de sujets sains a donné des résultats très variables d'une étude à l'autre, la comparaison inter-étude étant toutefois rendue difficile par la présence de facteurs confondants, tels que des différences en terme de régions d’intérêt examinées, de comorbidités acceptées chez les patients, de pourcentages de sujets masculins et féminins, de fenêtre d’âge sélectionnée, de méthodologie d'analyse ou encore de pourcentage de patients traités par méthylphénidate. Dans ce doctorat, nous nous sommes appuyés sur la morphométrie voxel-à-voxel pour isoler l’influence sur les volumes de matière grise de deux facteurs d’hétérogénéité intra-catégorielle dans le TDAH : le genre d’une part, et un polymorphisme génétique (Val158Met du gène Catéchol-O-méthyltransferase (COMT)) d’autre part ; ces deux facteurs présentant l’intérêt de moduler le risque associé de développer un trouble de type externalisé. Nous avons également comparé les volumes de matière grise d’enfants avec TDAH ayant reçu un traitement par méthylphénidate, de patients n'ayant jamais été exposé à la médication, et de sujet sains. Ces recherches expérimentales ont été inscrites dans une discussion plus générale de l’hétérogénéité des résultats de la littérature structurelle consacrée au TDAH et des sources neuropsychologiques de cette hétérogénéité. Dans notre étude des effets du genre sur les volumes de matière grise dans le TDAH, nous reportons pour la première fois une interaction entre genre et diagnostic, avec des corrélats structurels du trouble différents chez les garçons et les filles avec TDAH dans des régions de la ligne médiane du cerveau, impliquées à la fois dans la régulation émotionnelle et dans le fonctionnement du mode de réseau par défaut. Nous suggérons que ces différences structurelles pourraient contribuer aux différences de risque associé pour les troubles internalisés et externalisés présentées par les garçons et filles avec TDAH. Dans notre étude explorant l'influence du polymorphisme Val158Met sur les volumes de matière grise, nous mettons en évidence une modulation génétique des corrélats structurels du trouble : les sujets homozygotes pour l'allèle Val158, identifiés dans la littérature comme à risque pour le développement d'un trouble des conduites, présentent des volumes de matière grise supérieurs dans le noyau caudé comparativement aux sujets sains, tandis que les patients avec TDAH porteurs d'un allèle Met158 présentent des volumes de matière grise plus faibles dans le cortex préfrontal inférieur droit, une région cruciale pour les processus de contrôle attentionnel. Enfin, dans notre étude des corrélats structurels de l'exposition au méthylphénidate, nous reportons un effet potentiellement normalisateur du traitement sur les volumes de matière grise de l'insula et du pole temporal, des volumes de matière grise plus faibles chez les patients traités comparativement aux sujets sains dans le gyrus frontal moyen et dans le gyrus précentral, et une association entre volume de matière grise dans le nucleus accumbens gauche et durée d'exposition au méthylphénidate chez les sujets traités. (...) / Previous models of Attention Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD) such as Barkley’s or Brown’s conceptualized ADHD as essentially a developmental impairment of executive function. Against this view, it is now recognized that ADHD is a heterogeneous disorder, involving multiple deficits and multiple neuronal pathways. Despite this current theoretical framework, most structural brain imaging studies in ADHD have compared groups of children with ADHD with typically developing children, without trying to identify subgroups within the diagnostic category. This approach has yielded heterogeneous findings, possibly due to inter-studies variations in the type and number of comorbidities, the percentage of medicated participants included, the number of girls included, and/or methodological and statistical differences. Patients participating in these studies were also often exposed to methylphenidate, and potential medication effects on grey matter volumes are still unclear in certain brain regions such as the frontal lobe, despite a therapeutic action involving the preferential activation of catecholamine neurotransmission within the prefrontal cortex. In this thesis, we used voxel-based morphometry to study the influence of two important risk factors for the development of comorbid conditions in ADHD. The first of these two factors was gender, and the second a genetic polymorphism of the Catechol-O-methyltransferase gene known to put children with ADHD at risk for developing a conduct disorder (Val158Met). We also compared grey matter volumes in children with ADHD exposed to methylphenidate, never-medicated children with ADHD and typically developing children. These experimental studies were part of a more general discussion of ADHD neuropsychological and neurobiological heterogeneity. In our study exploring the influence of gender on the structural correlates of ADHD, we report for the first time a gender-by-diagnosis interaction, with grey matter volume differences in boys and girls with ADHD in midline cortical structures, involved in emotional regulation and part of the default mode network. We propose that these differences may contribute to explain why girls with ADHD more often develop inattentive and internalizing symptoms, whereas externalizing symptoms are predominant in boys with ADHD. In our study investigating the effects of Val158Met in ADHD, we report the first evidence of a COMT-related genetic modulation of ADHD-related grey matter volume alterations. Indeed, children with ADHD at higher risk for developing a conduct disorder (children homozygotes for the Val158 allele) presented increased grey matter volumes in the caudate nucleus when compared with typically developing children, whereas children carrying a Met158 allele presented with decreased grey matter volumes in the right inferior frontal cortex, a region known for its key role in attention. Finally, we measured grey matter volumes in medicated children with ADHD, never-medicated children with ADHD and typically developing children using both whole-brain voxel-based morphometry and automated tracing procedures in chosen regions of interest. We document potential methylphenidate-related grey matter volume normalization and deviation in previously unexplored frontal and temporal regions, and report a positive association between treatment history and grey matter volume in the nucleus accumbens, a key region for reward processing. Our first two experimental studies therefore contribute to a better understanding of the influence of important sources of within-category heterogeneity, while the third helps clarifying the potential confounding effect of medication exposure in previous structural brain imaging studies in ADHD.

Catechol-O-methyltransferase (COMT) metabolises catechol-containing compounds, including dopamine. The aim of this thesis was to investigate whether COMT is involved in hippocampal function. This thesis also explored the role of functional polymorphisms within the COMT gene in the pathogenesis of schizophrenia and schizophrenia-related phenotypes. First, as part of a study investigating the role of COMT in schizophrenia, human hippocampal COMT mRNA levels were shown to be neither altered in schizophrenia or bipolar disease, nor affected by COMT genotype. Hence, functional COMT polymorphisms do not appear to operate by altering gross COMT mRNA expression. Importantly, this study showed that COMT is expressed in the human hippocampus. Second, the role of COMT in hippocampal neurochemistry was explored by studying the effect of pharmacological COMT inhibition on catecholamines and metabolites in rat hippocampal homogenates, and extracellularly, using microdialysis. Both demonstrated that COMT modulates hippocampal dopamine metabolism. Thus, hippocampal COMT is of functional significance with respect to dopamine. Third, the effect of COMT inhibition on hippocampus-dependent behaviour was investigated. The results suggested a memory-enhancing effect of pharmacological COMT inhibition on hippocampus-dependent associative and non-associative forms of short-term memory in rats. In contrast, acute COMT inhibition appeared to have no effect on behavioural correlates of ventral hippocampal function i.e. anxiety-like behaviour. In summary, the expression of COMT mRNA in the human hippocampus, as well as the effect of COMT inhibition on rat hippocampal neurochemistry and hippocampus-dependent behaviour provide evidence for a functional role of COMT in the hippocampus. Moreover, changes in COMT activity alter hippocampal dopamine metabolism, which could be a potential mechanism for the role of COMT in hippocampus-dependent short-term memory.

Succédant à une théorisation centrée sur le rôle des déficits des fonctions exécutives, les modèles contemporains du trouble déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) mettent en avant l’hétérogénéité d’une catégorie diagnostique impliquant des déficits neuropsychologiques, voies cérébrales et mécanismes étiopathogéniques multiples. En dépit de cette évolution, la majorité des études d'imagerie cérébrale des corrélats structurels du trouble menées à ce jour ont été conduites au niveau de la catégorie diagnostique, sans spécification supplémentaire. Cette approche comparant en moyenne un groupe de patients avec TDAH à un groupe de sujets sains a donné des résultats très variables d'une étude à l'autre, la comparaison inter-étude étant toutefois rendue difficile par la présence de facteurs confondants, tels que des différences en terme de régions d’intérêt examinées, de comorbidités acceptées chez les patients, de pourcentages de sujets masculins et féminins, de fenêtre d’âge sélectionnée, de méthodologie d'analyse ou encore de pourcentage de patients traités par méthylphénidate. Dans ce doctorat, nous nous sommes appuyés sur la morphométrie voxel-à-voxel pour isoler l’influence sur les volumes de matière grise de deux facteurs d’hétérogénéité intra-catégorielle dans le TDAH : le genre d’une part, et un polymorphisme génétique (Val158Met du gène Catéchol-O-méthyltransferase (COMT)) d’autre part ; ces deux facteurs présentant l’intérêt de moduler le risque associé de développer un trouble de type externalisé. Nous avons également comparé les volumes de matière grise d’enfants avec TDAH ayant reçu un traitement par méthylphénidate, de patients n'ayant jamais été exposé à la médication, et de sujet sains. Ces recherches expérimentales ont été inscrites dans une discussion plus générale de l’hétérogénéité des résultats de la littérature structurelle consacrée au TDAH et des sources neuropsychologiques de cette hétérogénéité. Dans notre étude des effets du genre sur les volumes de matière grise dans le TDAH, nous reportons pour la première fois une interaction entre genre et diagnostic, avec des corrélats structurels du trouble différents chez les garçons et les filles avec TDAH dans des régions de la ligne médiane du cerveau, impliquées à la fois dans la régulation émotionnelle et dans le fonctionnement du mode de réseau par défaut. Nous suggérons que ces différences structurelles pourraient contribuer aux différences de risque associé pour les troubles internalisés et externalisés présentées par les garçons et filles avec TDAH. Dans notre étude explorant l'influence du polymorphisme Val158Met sur les volumes de matière grise, nous mettons en évidence une modulation génétique des corrélats structurels du trouble : les sujets homozygotes pour l'allèle Val158, identifiés dans la littérature comme à risque pour le développement d'un trouble des conduites, présentent des volumes de matière grise supérieurs dans le noyau caudé comparativement aux sujets sains, tandis que les patients avec TDAH porteurs d'un allèle Met158 présentent des volumes de matière grise plus faibles dans le cortex préfrontal inférieur droit, une région cruciale pour les processus de contrôle attentionnel. Enfin, dans notre étude des corrélats structurels de l'exposition au méthylphénidate, nous reportons un effet potentiellement normalisateur du traitement sur les volumes de matière grise de l'insula et du pole temporal, des volumes de matière grise plus faibles chez les patients traités comparativement aux sujets sains dans le gyrus frontal moyen et dans le gyrus précentral, et une association entre volume de matière grise dans le nucleus accumbens gauche et durée d'exposition au méthylphénidate chez les sujets traités. (...) / Previous models of Attention Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD) such as Barkley’s or Brown’s conceptualized ADHD as essentially a developmental impairment of executive function. Against this view, it is now recognized that ADHD is a heterogeneous disorder, involving multiple deficits and multiple neuronal pathways. Despite this current theoretical framework, most structural brain imaging studies in ADHD have compared groups of children with ADHD with typically developing children, without trying to identify subgroups within the diagnostic category. This approach has yielded heterogeneous findings, possibly due to inter-studies variations in the type and number of comorbidities, the percentage of medicated participants included, the number of girls included, and/or methodological and statistical differences. Patients participating in these studies were also often exposed to methylphenidate, and potential medication effects on grey matter volumes are still unclear in certain brain regions such as the frontal lobe, despite a therapeutic action involving the preferential activation of catecholamine neurotransmission within the prefrontal cortex. In this thesis, we used voxel-based morphometry to study the influence of two important risk factors for the development of comorbid conditions in ADHD. The first of these two factors was gender, and the second a genetic polymorphism of the Catechol-O-methyltransferase gene known to put children with ADHD at risk for developing a conduct disorder (Val158Met). We also compared grey matter volumes in children with ADHD exposed to methylphenidate, never-medicated children with ADHD and typically developing children. These experimental studies were part of a more general discussion of ADHD neuropsychological and neurobiological heterogeneity. In our study exploring the influence of gender on the structural correlates of ADHD, we report for the first time a gender-by-diagnosis interaction, with grey matter volume differences in boys and girls with ADHD in midline cortical structures, involved in emotional regulation and part of the default mode network. We propose that these differences may contribute to explain why girls with ADHD more often develop inattentive and internalizing symptoms, whereas externalizing symptoms are predominant in boys with ADHD. In our study investigating the effects of Val158Met in ADHD, we report the first evidence of a COMT-related genetic modulation of ADHD-related grey matter volume alterations. Indeed, children with ADHD at higher risk for developing a conduct disorder (children homozygotes for the Val158 allele) presented increased grey matter volumes in the caudate nucleus when compared with typically developing children, whereas children carrying a Met158 allele presented with decreased grey matter volumes in the right inferior frontal cortex, a region known for its key role in attention. Finally, we measured grey matter volumes in medicated children with ADHD, never-medicated children with ADHD and typically developing children using both whole-brain voxel-based morphometry and automated tracing procedures in chosen regions of interest. We document potential methylphenidate-related grey matter volume normalization and deviation in previously unexplored frontal and temporal regions, and report a positive association between treatment history and grey matter volume in the nucleus accumbens, a key region for reward processing. Our first two experimental studies therefore contribute to a better understanding of the influence of important sources of within-category heterogeneity, while the third helps clarifying the potential confounding effect of medication exposure in previous structural brain imaging studies in ADHD.

Succédant à une théorisation centrée sur le rôle des déficits des fonctions exécutives, les modèles contemporains du trouble déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) mettent en avant l’hétérogénéité d’une catégorie diagnostique impliquant des déficits neuropsychologiques, voies cérébrales et mécanismes étiopathogéniques multiples. En dépit de cette évolution, la majorité des études d'imagerie cérébrale des corrélats structurels du trouble menées à ce jour ont été conduites au niveau de la catégorie diagnostique, sans spécification supplémentaire. Cette approche comparant en moyenne un groupe de patients avec TDAH à un groupe de sujets sains a donné des résultats très variables d'une étude à l'autre, la comparaison inter-étude étant toutefois rendue difficile par la présence de facteurs confondants, tels que des différences en terme de régions d’intérêt examinées, de comorbidités acceptées chez les patients, de pourcentages de sujets masculins et féminins, de fenêtre d’âge sélectionnée, de méthodologie d'analyse ou encore de pourcentage de patients traités par méthylphénidate. Dans ce doctorat, nous nous sommes appuyés sur la morphométrie voxel-à-voxel pour isoler l’influence sur les volumes de matière grise de deux facteurs d’hétérogénéité intra-catégorielle dans le TDAH : le genre d’une part, et un polymorphisme génétique (Val158Met du gène Catéchol-O-méthyltransferase (COMT)) d’autre part ; ces deux facteurs présentant l’intérêt de moduler le risque associé de développer un trouble de type externalisé. Nous avons également comparé les volumes de matière grise d’enfants avec TDAH ayant reçu un traitement par méthylphénidate, de patients n'ayant jamais été exposé à la médication, et de sujet sains. Ces recherches expérimentales ont été inscrites dans une discussion plus générale de l’hétérogénéité des résultats de la littérature structurelle consacrée au TDAH et des sources neuropsychologiques de cette hétérogénéité. Dans notre étude des effets du genre sur les volumes de matière grise dans le TDAH, nous reportons pour la première fois une interaction entre genre et diagnostic, avec des corrélats structurels du trouble différents chez les garçons et les filles avec TDAH dans des régions de la ligne médiane du cerveau, impliquées à la fois dans la régulation émotionnelle et dans le fonctionnement du mode de réseau par défaut. Nous suggérons que ces différences structurelles pourraient contribuer aux différences de risque associé pour les troubles internalisés et externalisés présentées par les garçons et filles avec TDAH. Dans notre étude explorant l'influence du polymorphisme Val158Met sur les volumes de matière grise, nous mettons en évidence une modulation génétique des corrélats structurels du trouble : les sujets homozygotes pour l'allèle Val158, identifiés dans la littérature comme à risque pour le développement d'un trouble des conduites, présentent des volumes de matière grise supérieurs dans le noyau caudé comparativement aux sujets sains, tandis que les patients avec TDAH porteurs d'un allèle Met158 présentent des volumes de matière grise plus faibles dans le cortex préfrontal inférieur droit, une région cruciale pour les processus de contrôle attentionnel. Enfin, dans notre étude des corrélats structurels de l'exposition au méthylphénidate, nous reportons un effet potentiellement normalisateur du traitement sur les volumes de matière grise de l'insula et du pole temporal, des volumes de matière grise plus faibles chez les patients traités comparativement aux sujets sains dans le gyrus frontal moyen et dans le gyrus précentral, et une association entre volume de matière grise dans le nucleus accumbens gauche et durée d'exposition au méthylphénidate chez les sujets traités. (...) / Previous models of Attention Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD) such as Barkley’s or Brown’s conceptualized ADHD as essentially a developmental impairment of executive function. Against this view, it is now recognized that ADHD is a heterogeneous disorder, involving multiple deficits and multiple neuronal pathways. Despite this current theoretical framework, most structural brain imaging studies in ADHD have compared groups of children with ADHD with typically developing children, without trying to identify subgroups within the diagnostic category. This approach has yielded heterogeneous findings, possibly due to inter-studies variations in the type and number of comorbidities, the percentage of medicated participants included, the number of girls included, and/or methodological and statistical differences. Patients participating in these studies were also often exposed to methylphenidate, and potential medication effects on grey matter volumes are still unclear in certain brain regions such as the frontal lobe, despite a therapeutic action involving the preferential activation of catecholamine neurotransmission within the prefrontal cortex. In this thesis, we used voxel-based morphometry to study the influence of two important risk factors for the development of comorbid conditions in ADHD. The first of these two factors was gender, and the second a genetic polymorphism of the Catechol-O-methyltransferase gene known to put children with ADHD at risk for developing a conduct disorder (Val158Met). We also compared grey matter volumes in children with ADHD exposed to methylphenidate, never-medicated children with ADHD and typically developing children. These experimental studies were part of a more general discussion of ADHD neuropsychological and neurobiological heterogeneity. In our study exploring the influence of gender on the structural correlates of ADHD, we report for the first time a gender-by-diagnosis interaction, with grey matter volume differences in boys and girls with ADHD in midline cortical structures, involved in emotional regulation and part of the default mode network. We propose that these differences may contribute to explain why girls with ADHD more often develop inattentive and internalizing symptoms, whereas externalizing symptoms are predominant in boys with ADHD. In our study investigating the effects of Val158Met in ADHD, we report the first evidence of a COMT-related genetic modulation of ADHD-related grey matter volume alterations. Indeed, children with ADHD at higher risk for developing a conduct disorder (children homozygotes for the Val158 allele) presented increased grey matter volumes in the caudate nucleus when compared with typically developing children, whereas children carrying a Met158 allele presented with decreased grey matter volumes in the right inferior frontal cortex, a region known for its key role in attention. Finally, we measured grey matter volumes in medicated children with ADHD, never-medicated children with ADHD and typically developing children using both whole-brain voxel-based morphometry and automated tracing procedures in chosen regions of interest. We document potential methylphenidate-related grey matter volume normalization and deviation in previously unexplored frontal and temporal regions, and report a positive association between treatment history and grey matter volume in the nucleus accumbens, a key region for reward processing. Our first two experimental studies therefore contribute to a better understanding of the influence of important sources of within-category heterogeneity, while the third helps clarifying the potential confounding effect of medication exposure in previous structural brain imaging studies in ADHD.

La récente définition de Brachypodium distachyon comme modèle des graminées en fait un organisme de choix pour l’étude de leur paroi cellulaire, en particulier dans le cadre de leur utilisation comme matière première renouvelable pour le bioéthanol de seconde génération. Les lignines, dont les trois unités (H, G et S) proviennent de la polymérisation des monolignols, sont associées aux acides hydroxycinnamiques dans la paroi des céréales et représentent l’obstacle majeur à l’exploitation industrielle de la biomasse lignocellulosique. L’acquisition de connaissances sur les mécanismes dirigeant leur mise en place et leur organisation permettrait d’identifier des facteurs modulant les rendements de production qui y sont associés. Quatre familles de gènes ont été étudiées et l’implication dans la voie de biosynthèse des monolignols de trois gènes a été montrée : BdF5H2 possède une activité férulate-5-hydroxylase permettant la synthèse des précurseurs des unités S des lignines, BdCOMT3 est l’isoforme principale des acide cafféique O-Méthyltransférases et sa perte partielle de fonction cause une diminution de la quantité de lignine, la modification du rapport S/G et une baisse de quantité d’acide p-coumarique dans deux lignées mutantes indépendantes. Enfin, BdCAD1 est l’isoforme principale des alcools cinnamylique déshydrogénases : sa perte de fonction dans deux lignées indépendantes cause la diminution de la quantité globale de lignine et d’acide p-coumarique, une baisse du rapport S/G ainsi que l’accumulation de sinapaldéhyde. Par ailleurs ces deux lignées présentent des rendements de saccharification augmentés de plus d’un quart par rapport au sauvage. / Brachypodium distachyon was recently adopted as an experimental model for grass species. As such, it is used to study grass cell wall, in particular in the context of their use as renewable feedstock for the production of second generation bioethanol. Lignins are polymers of three main units (H, G and S) originating from the polymerization of monolignols, and are linked to hydroxycinnamic acids in grasses. They constitute the main bottleneck to industrial processes targeting lignocellulosic biomass and improving the understanding of the mechanisms directing their structure and deposition could lead to the identification of the factors modulating associated production yields. Four gene families were studied and the involvement of three genes in the monolignols biosynthetic pathway was shown: BdF5H2 displays a ferulate-5-hydroxylase activity enabling the synthesis of the S lignin units, BdCOMT3 is the main caffeic acid O-methyltransferase and its partial loss of function in two independent mutant lines leads to the reduction of lignin content, the modification of the S/G units ratio and a decrease in p-coumaric acid accumulation. BdCAD1 is the main cinnamyl alcohol dehydrogenase isoform: its loss of function in two independent mutant lines results in a decrease in lignin content and of the S/G ratio and the accumulation of sinapaldehyde. Moreover, these two lines display significatively increased saccharification yields.