Le domaine de la bioélectronique, qui couple l'électronique et la biologie, présente un fort potentiel pour le développement de nouveaux outils biomédicaux. Les dispositifs à base d’électronique organique sont particulièrement prometteurs; l'utilisation de ces matériaux organiques confère une interface idéale entre les mondes biologique et électronique en raison de leur biocompatibilité et de leur possible grande flexibilité. Le transistor électrochimique organique (OECT) représente un dispositif prometteur dans ce domaine. Des OECT ont par exemple été intégrés dans des systèmes permettant de détecter localement l’activité ionique/biomoléculaire, de mesurer l'activité d'une cellule unique, mais aussi d’effectuer la caractérisation de tissus et le suivi du fonctionnement d’organes entiers. L'OECT est un dispositif extrêmement polyvalent qui apparaît comme un outil thérapeutique et de diagnostic de première importance. L'utilisation de matériaux organiques tels que les polymères conducteurs, rend l‘OECT adaptable pour une large gamme d'applications. Un exemple représentatif est le capteur de glucose. L'OECT, en raison de ses propriétés d'amplification, peut augmenter ces courants de plusieurs ordres de grandeurs. Utilisé comme capteur de glucose, il montre une forte sensibilité et des limites de détection des concentrations de l’ordre du nanomolar. Cependant, en dehors d’une meilleure précision de mesure, la stabilité est nécessaire pour les applications à long terme. Par exemple, ces capteurs se doivent d'enregistrer en continu les variations de glycémie chez des personnes pendant plusieurs jours et sans défaillance. Le glucose est la source d'énergie principale du cerveau. Ainsi, l'enregistrement de la modulation des niveaux de glucose avant et/ou pendant la crise d'épilepsie peut donner beaucoup d'informations dans la compréhension de cette maladie. Pour des applications à long termes, une liaison covalente de la biomolécule est préférable.La biofonctionnalisation des polymères conducteurs, qui sont utilisés comme matières actives dans les OECTs, est une étape obligatoire qui mettra en évidence les propriétés de l’OECT telles que la biocompatibilité, la stabilité, et la fonctionnalité. Dans ce travail, des méthodes de biofonctionnalisation du poly (3,4-éthylènedioxythiophène) dopé avec des anions de tosylate (PEDOT: TOS) ou dopé avec du poly (styrène sulfonate) (PEDOT: PSS) ont été développéeset ont conduitsent à des améliorations telles que la biocompatibilité accrue avec les cellules et à une stabilité accrue pour les applications de détection. En outre, nous avons étudié l'utilisation de liquides ioniques en combinaison avec des polymères réticulables comme alternatives aux électrolytes conventionnelles. Ces gels ioniques électrolytes ont amélioré la stabilité des enregistrements électrophysiologiques. Enfin, des mesures in vitro de l'activité métabolique de la cellule ont été effectuées. Le suivi de l'absorption du glucose et de la conversion en lactate fournit des informations sur la santé des cellules et comment ses activités métaboliques sont affectées par la présence de composés toxiques et d’agents pathogènes. / The rising field of bioelectronics, which couples the realms of electronics and biology, holds huge potential for the development of novel biomedical devices for therapeutics and diagnostics. Organic electronic devices are particularly promising; the use of robust organic electronic materials provides an ideal bio-interface due to their reported biocompatibility, and mechanical matching between the sensor element and the biological environment, are amongst the advantages unique to this class of materials. One promising device emerging from this field is the organic electrochemical transistor (OECT). The OECT combines properties and characteristics that can be tuned for a wide spectrum of biological applications. These applications have allowed the development of OECTs to sense local ionic/biomolecular and single cell activity, as well as characterization of tissue and even monitoring of function of whole organs. The OECT is an extremely versatile device that emerges as an important player for therapeutics and diagnostics.The use of organic materials, such as conducting polymers, makes the OECT tunable for a wide range of applications. For example, OECTs have been used for sensing applications. A representative example is the glucose sensor. The OECT has been used as glucose sensor and has shown high sensitivities and low limit of detection for concentrations at the nanomolar range. However, apart from high sensitivities, stability and reproducibility are common necessities for long term applications. For example, it is of equal importance for these sensors to continuously record variations of glucose for diabetic patients, since multiple measurements per day without failure are necessary. Additionally, stability is necessary for implantable sensors. For brain cells such as neurons, glucose is the main energy source. Thus recording modulations of glucose levels before or during an epileptic crisis will enhance our understanding of this disease. Long-term stabilities for these sensors can be achieved through biofunctionalization, which is a method to attach a biomolecule to a device. For long term applications a covalent binding of the biomolecule is preferred. Biofunctionalization of conducting polymers, which are used as active materials in OECTs, is a mandatory step that can enhance OECT properties such as biocompatibility, stability, and functionality. In this work, different biofunctionalization methods of poly(3,4-ethylenedioxythiophene) doped with tosylate anions (PEDOT:TOS) or doped with poly(styrene sulfonate) (PEDOT:PSS) have been explored. The biofunctionalization methods have led to improvements for different applications such as better interfaces with living cells, and better stability for enzymatic sensors. Additionally, we have employed the use of ionic liquids in combination with cross-linkable polymers as alternative solid state electrolytes. These electrolytes are improving the stability of recordings in electrophysiology. Finally, in vitro measurements of metabolic activities in cells have been explored. The monitoring of glucose uptake and its conversion to lactate is a sensitive indicator of the viability of these cells. Furthermore, in the presence of toxic compounds and pathogens, the nature or kinetics of these metabolic activities is getting affected. Therefore, OECTs used for glucose and lactate sensing can at the same time be used for Immunosensing.

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Les enregistrements életrophysiologiques ont apporté des informations considérables sur le fonctionnement et le dysfonctionnement du cerveau. Améliorer les dispositifs d'enregistrement permettrait d'approfondir les connaissances au niveau de la science fondamentale et serait bénéfique pour les patients. Les principales limitations des électrodes en contact direct avec le cerveau comprennent leur invasivité, leur biocompatibilité et leur SNR. Il serait aussi souhaitable de mesurer simultanément les signaux électriques et moléculaires. Le couplage entre l'activité électrique et métabolic est encore mal comprise. Le but de ce travail était de fournir des solutions technologiques à ces défis dans le contexte de l’épilepsie.Nous avons développé des grilles flexibles de 4 µm d’épaisseur résolvant les problèmes d’invasivité, de rigidité et de biocompatibilité. Afin d’améliorer le SNR, des sites d'enregistrement en polymère hautement conducteur PEDOT: PSS ont été faits. La qualité des signaux enregistrés in vivo était meilleure que celui obtenu avec de l’or. Puis nous avons validé des sites d'enregistrement en transistors électrochimiques organiques, permettant l'amplification locale des signaux. Les grilles ont été testées in vivo et le SNR a été multiplié par 10. Enfin, nous avons fonctionnalisé les sites avec une enzyme pour mesurer le glucose. Par rapport aux dispositifs classiques, le capteur de glucose a montré une stabilité et une sensibilité inégalée in vitro.En conclusion, l'électronique organique semble être une solution technologique prometteuse pour les limitations des systèmes actuels visant à enregistrer l'activité électrique et moléculaire du cerveau. / Electrophysiological recordings brought considerable information about brain function and dysfunction. Improving recording devices would further our understanding at the basic science level and would be beneficial to patients. Major limitations of current electrodes that are in direct contact with brain tissue include their invasiveness, their poor biocompatibility, their rigidity and a suboptimal signal-to-noise ratio. In addition, it would be desirable to measure simultaneously molecular signals. The coupling between the electrical activity of neurons and metabolism is still poorly understood in vivo. The goal of this work was to provide technological solutions to such challenges in the context of epilepsy. We generate 4 µm thick, totally flexible but resilient grids, thus solving the challenge of invasiveness, rigidity and biocompatibility. In order to improve the signal-to-noise ratio, recording sites were made of the highly conductive polymer PEDOT:PSS. The quality of the in vivo signals recorded was better than that obtained with conventional gold contacts. Going a step further, we made the recording site as an organic electrochemical transistor, which enables local amplification of signals. The grid was tested in vivo and the SNR was increased by a factor of 10. Finally, we functionalized PEDOT:PSS sites with glucose oxidase to measure glucose. Compared to conventional devices, the glucose sensor showed unsurpassed stability and sensitivity in vitro. In conclusion, organic electronics appears to be a promising technological solution to the limitations of current systems designed to record the electrical and molecular activity of the brain.

Dans les systèmes biologiques, les barrières tissulaires permettent le transport sélectif de molécules du sang au tissu approprié. Un exemple de barrière tissulaire est la barrière hémato-encéphalique (BHE). La BHE protège le cerveau du sang et maintient l'homéostasie du microenvironnement du cerveau, ce qui est essentiel à l'activité et à la fonction neuronale. La caractérisation de cette BHE est importante, car un dysfonctionnement de cette barrière est souvent révélateur de toxicité ou de maladie. Bien que le nombre d'articles publiés dans le domaine du développement et de la caractérisation de la BHE ait été multiplié ces dernières années, la validité des modèles utilisés est encore un sujet de débat. L'avènement de l'électronique organique a créé une occasion unique pour coupler les mondes de l'électronique et de la biologie, à l'aide de dispositifs tels que le transistor électrochimique organique (OECT). OECT constitue un outil très sensible et économique pour diagnostiquer l’intégrité d’une barrière tissulaire. Dans cette étude, nous avons tout d’abord développé trois différents modèles de BHE. Nous avons optimisé l’adhésion des cellules endothéliales cérébrales sur la matière active du transistor. Nous avons ainsi pu établir l'intégration des OECTs avec des cellules immortalisées humaines micro vasculaires cérébrales endothéliales (h CMEC/D3) en tant que modèle in vitro de BHE. Nous avons démontré que la fonction de tissu de la BHE peut être détectée en utilisant cette nouvelle technique. En outre, par cette technique, une perturbation de la barrière (par exemple, provoquée par un composé toxique) pourra être détectée électriquement au moyen d'une mesure de courant. / In biological systems many tissue types have evolved a barrier function to selectively allow the transport of matter from the lumen to the tissue beneath; one example is the Blood Brain Barrier (BBB). The BBB protects the brain from the blood and maintains homeostasis of the brain microenvironment, which is crucial for neuronal activity and function. Characterization of the BBB is very important as its disruption or malfunction is often indicative of toxicity/disease. Though the number of published papers in the field of in vitro BBB has multiplied in recent years, the validity of the models used is still a subject of debate.The advent of organic electronics has created a unique opportunity to interface the worlds of electronics and biology, using devices such as the Organic ElectroChemical Transistor (OECT), which provide a very sensitive way to detect minute ionic currents in an electrolyte as the transistor amplifies the gate current.In this study, we test three different type of BBB in order to develop a stable BBB model. We optimize the adhesion of brain endothelial cell on OECT conducting polymer. We show the integration of OECTs with immortalized human cerebral microvascular endothelial cells as a model of human blood brain barrier, and demonstrate that the barrier tissue function can be detected. Moreover, by this technique, a disruption in the barrier (e.g. caused by a toxic compound) is assessed electrically through a measurement of the drain current. Results show the successful development and validation of an in vitro BBB model. Dynamic monitoring of the barrier properties of the BBB barrier tissue was possible using the OECT.

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Electrochemical biosensors have been used to detect biomarkers sensitively at low limits of detection. The organic electrochemical transistor (OECT) is a special class of electrochemical biosensors characteristically known for its intrinsic amplification abilities. Nevertheless, if the biosensor is to be used with real clinical samples a strategy aiming to increase the specificity of the device other than the dependance on the respective biorecognition unit is necessary to minimize, if not eliminate, interference from foulants in complex biological media. In this work we test the antifouling performance of several Poly(ethylene glycol) based SAMs using Electrochemical impedance spectroscopy (EIS). We also evaluate the overall performance of the device and its ability to detect total α-synuclein, its aggregate and phosphorylated forms spiked in heat-inactivated human serum. Limits of detection in the fM and aM ranges were achieved.

Early detection of illness is essential in preventing symptoms from escalating and infectious diseases from spreading. Electrochemical biosensors are a promis- ing tool in healthcare detection. Previously, the collaboration between the Arold and Inal labs has led to the design of organic electrochemical transistors (OECT) capable of rapidly detecting coronavirus in saliva by using nanobody constructs as biorecognition units. In this project, I aimed to prove the versatility of nanobody- functionalized OECT biosensors in detecting other relevant viruses, specifically, Zika and Dengue. Both viruses pose a risk to multiple populations around the world, including the Kingdom of Saudi Arabia. I designed and produced nanobod- ies that are reported to bind to the NS1 glycoprotein, which is released by Zika and Dengue into the blood of the patient. Then, I confirmed the binding of the nanobodies to their associated targets. I also developed a robotic liquid handling script to automate the biosensing operations. Ultimately, this project aims to support the design of a multiplex OECT biosensor for blood-borne pathogens.

De nos jours, efficacité et précision des diagnostics médicaux sont des éléments essentiels pour la prévention en termes de santé et permettre une prise en charge rapide des maladies des patients. Les récentes innovations technologiques, particulièrement dans les domaines de la microélectronique et des sciences des matériaux ont permis le développement de nouvelles plateformes personnalisées de diagnostics portatifs. Les matériaux électroniques organiques qui ont déjà par le passé démontré leur potentiel en étant intégrés dans des produits de grande consommation tels que les écrans de smartphones ou encore les cellules solaires montrent un fort potentiel pour une intégration dans des dispositifs biomédicaux. En effet, de par leurs natures et leurs propriétés physiques et chimiques, ils peuvent être à la fois en contact avec les milieux biologiques et constituer l’interface entre les éléments biologiques à l’étude, et les dispositifs électroniques. L’objectif de mes travaux de thèse et d’étudier et évaluer les performances des matériaux organiques électroniques intégrés dans des dispositifs biomédicaux en étudiant leurs interactions avec des milieux biologiques et par l’utilisation et l’optimisation de ces dispositifs permettre la détection de métabolites tel que le glucose ou lactate par exemple. Pendant ma thèse, j’ai notamment créé une plateforme de diagnostics combinant à la fois microfluidique et électronique organique permettant la multi détection de métabolites présents dans des fluides corporels humains, j’ai également conçu des capteurs intégrant des transistors organiques au sein des circuits électroniques classiques afin de détecter la présence des cellules tumorales. D’autres applications biologiques ont également été envisagées telles que la détection d’acides nucléiques par l’utilisation d’une approche simple de biofonctionnalisation. Bien que l’objectif ma thèse était de de créer des capteurs biomédicaux en utilisant une approche in vitro, il pourrait être également possible d’intégrer ces dispositifs « in vivo » ou encore dans des e-textiles. / Rapid and early diagnosis of disease plays a major role in preventative healthcare. Undoubtedly, technological evolutions, particularly in microelectronics and materials science, have made the hitherto utopian scenario of portable, point-of-care personalized diagnostics a reality. Organic electronic materials, having already demonstrated a significant technological maturity with the development of high tech products such as displays for smartphones or portable solar cells, have emerged as especially promising candidates for biomedical applications. Their soft and fuzzy nature allows for an almost seamless interface with the biological milieu rendering these materials ideally capable of bridging the gap between electronics and biology. The aim of this thesis is to explore and validate the capabilities of organic electronic materials and devices in real-world biological sensing applications focusing on metabolite sensing, by combining both the right materials and device engineering. We show proof-of-concept studies including microfluidic integrated organic electronic platforms for multiple metabolite detection in bodily fluids, as well as more complex organic transistor circuits for detection in tumor cell cultures. We finally show the versatility of organic electronic materials and devices by demonstrating other sensing strategies such as nucleic acid detection using a simple biofunctionalization approach. Although the focus is on in vitro metabolite monitoring, the findings generated throughout this work can be extended to a variety of other sensing strategies as well as to applications including on body (wearable) or even in vivo sensing.

De nos jours, le domaine biomédical est en pleine croissance avec le développement de dispositifs thérapeutiques innovants, bas coût, pour le diagnostic, le traitement ou la prévention de maladies chroniques ou cardiovasculaires. Ces dernières années ont connu l’émergence des polymères semi-conducteurs, alternative intéressante aux matériaux inorganiques, présentant des propriétés uniques de conduction ionique et électronique. Tout d’abord, j’ai axé mes travaux de recherche sur le développement et l’optimisation d’une encre conductrice à base de PEDOT:PSS, parfait candidat comme matériau, pour la transduction des signaux biologiques en signaux électriques, compatible avec le process jet d’encre, pour la réalisation de dispositifs imprimés. Puis mes travaux se sont orientés vers la conception et l’étude d’électrodes imprimées sur supports papiers, tatous et textiles permettant des enregistrements long termes d’électrocardiogrammes (ECG) ou électromyogrammes (EMG), présentant des performances similaires aux électrodes commerciales, utilisant un système d’acquisition spécifique pour la mesure d’activités électriques de tissus musculaires. Puis dans un second temps, je me suis penchée sur l’impression sur support papier, de transistors organiques électrochimiques (OECTs) fonctionnalisés, afin de permettre la détection d’éléments biologiques ou chimiques comme l’alcool. Ces travaux proposent une nouvelle voie pour la conception de dispositifs innovants biomédicaux à bas couts, imprimés, permettant la personnalisation des produits pouvant être intégrés dans des dispositifs biomédicaux portables ou dans des vêtements « intelligents ». / With the evolution of microelectronics industry and their direct implementation in the biomedical arena, innovative tools and technologies have come to the fore enabling more reliable and cost-effective treatment. In this thesis I focus on the integration of the conducting polymer PEDOT:PSS with printing technologies toward the realization of performant biomedical devices. In the first part, I focus on the optimization of the conducting ink formulation. Following, I emphasize on the fabrication of inkjet printed PEDOT:PSS based biopotential electrodes on a wide variety of substrates (i.e., paper, textiles, tattoo paper) for use in electrophysiological applications such as electrocardiography (ECG) and electromyography (EMG). Printed electrodes on paper and printed wearable electrodes were fabricated and investigated for long-term ECG recordings. Then, conformable printed tattoo electrodes were fabricated to detect the biceps activity during muscle contraction and the conventional wiring was replaced by a simple contact between the tattoo and a similarly ink-jet printed textile electrode.In the last part, I present the potentiality of inkjet printing method for the realization of organic electrochemical transistor (OECTs) as high performing biomedical devices. A disposable breathalyzer comprised of a printed OECT and modified with alcohol dehydrogenase was used for the direct alcohol detection in breath, enabling future integration with wearable devices for real-time health monitoring. Their compatibility with printing technologies allows the realization of low-cost and large area electronic devices, toward next-generation fully integrated smart biomedical devices.