Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Nous avons évalué les déterminants nutritionnels et génétiques du métabolisme de l’homocystéine en fonction des associations avec des pathologies prévalentes, en Afrique de l’Ouest. Nous avons montré qu’il existe une traduction phénotypique du polymorphisme MTHFR 677C>T sur l’homocystéinémie en rapport avec la prévalence de la carence en folates. Le statut en folates est associé avec la fréquence allélique MTHFR 677T, en comparant des populations de différents continents. Nous avons trouvé une association favorable de cet allèle avec l’hépatite virale B en Afrique. Nous avons remarqué également que le polymorphisme TCN 776C>G n’a pas d’influence sur l’homocystéinémie. Par contre la comparaison des populations migrantes et autochtones pour le polymorphisme TCN 776C>G fait ressortir une pression sélective par rapport au paludisme. De plus TCN776C>G est le seul déterminant génétique du métabolisme des monocarbones associé à la gravité de la maladie, en période d’accès palustre. L’association des déterminants de l’homocystéine avec les marqueurs clinico-biologiques du syndrome métabolique est surtout observée chez les femmes en Afrique et porte essentiellement sur les marqueurs du transport lipidique, dont ApoA et HDL. / In this work we had analysed nutritional and genetics determinants involved in homocysteine metabolism according to geographical areas, environment-gene interactions and their association with the most prevalent diseases in West Africa, viral B hepatitis, malaria and metabolic syndrome linked to obesity. We had shown that MTHFR 677C>T polymorphism had a dramatic influence on homocysteinemia, in relation with folates deficit. Folates status was associated with MTHFR 677T allelic frecuency, when comparing populations worldwide. There was not migrational influence, when African populations were compared with those from North America. We had found an association between T allele and favourable evolution of viral B hepatitis in Africa. In the other hand, we observed no influence of TCN776C>G on homocysteinemia. When comparing TCN 776C>G polymorphism in migrant and autochthonous populations, our results suggested a selection pressure related to malaria. This polymorphism was associated with the severe form of malaria fever. Influence of homocysteine determinants on clinical and biological markers of metabolic syndrome in Africa was preferably observed in women, with a significant association with ApoA and HDL.

L'infarctus du myocarde (IDM) est l'une des principales causes de morbi-mortalité dans les pays développés et ce malgré l'amélioration enregistrée ces dernières années dans sa prise en charge thérapeutique. L'obésité est classée comme étant un facteur de risque majeur pour les maladies coronaires par l'American Heart Association, et concerne 14,5 % de la population française (enquête ObEpi-Roche/INSERM, 2009). En utilisant un modèle expérimental d'obésité, la souris ob/ob génétiquement dépourvue en leptine, l'objectif du présent travail de thèse a été d'étudier l'efficacité de stratégies cardioprotectrices comme le postconditionnement (PCD) ischémique ou l'exercice physique chronique contre l'IDM. La première partie de ce travail de thèse a mis en évidence une perte de la cardioprotection par PCD ischémique au cours de l'obésité. L'étude des voies de signalisation aura permis de mettre en évidence l'implication des protéines phosphatases PTEN, MKP3 et PP2C dans l'inefficacité du PCD. La seconde partie de ce travail de thèse a montré un effet cardioprotecteur de l'exercice physique chronique contre l'IDM dans un contexte expérimental d'obésité. Cet effet est associé à une augmentation des défenses enzymatiques antioxydantes, à une amélioration des fonctions mitochondriales, à une activation des voies de signalisation cardioprotectrices RISK et SAFE et enfin à une diminution des protéines phosphatases impliquées dans la régulation négative des acteurs des voies de signalisation cardioprotectrices. La preuve scientifique des bienfaits de l'exercice est aujourd'hui un argument de poids pour poursuivre les efforts entrepris par les pouvoirs publics ces dernières années à travers le Programme National Nutrition Santé pour favoriser la pratique d'une activité physique et sportive et en particulier chez les obèses. / Myocardial infarction (MI) remains the leading cause of morbidity and mortality in the developing countries despite significant therapeutic advances over these last years. Obesity is a major risk factor for coronary heart disease according to the American Heart Association and concern 14.5% of the French population (ObEpi-Roche/INSERM survey, 2009). Using the leptin-deficient ob/ob mice, an animal model of obesity, the aim of the present thesis was to investigate the efficacy of cardioprotective strategies such as ischemic postconditioning (PCD) or chronic physical exercise against MI. In the first part of this thesis, we have found that the cardioprotective effects of PCD vanish with obesity. The investigation of the cardioprotective pathways has revealed that protein phosphatases such as PTEN, MKP3 and PP2C are involved in the inability of PCD to protect the heart. The second part of this thesis has demonstrated for the first time a cardioprotective effect of chronic physical exercise against MI in an experimental model of obesity. This effect was associated with increased antioxidant enzymes, improved mitochondrial function, activation of the cardioprotective RISK and SAFE pathways and finally a decrease in the related protein phosphatases levels. The scientific proofs given by this work underlines the “Programme National Nutrition Santé” developed by the French government to encourage all people and especially obese people to observe physical and sport activities.

Les prévalences de l'obésité et du diabète de type 2 sont en nette augmentation et ces deux pathologies sont étroitement liées. Le diabète de type 2 est caractérisé par une incapacité des cellules b du pancréas à sécréter de l'insuline et par un défaut de transport du glucose en réponse à l'insuline dans les tissus insulino-sensibles (ou insulino-résistance, IR) : le muscle squelettique, le cœur et le tissu adipeux. L'utilisation d'un traceur du transport du glucose marqué à l'iode radioactif, le 6DIG, permet d'évaluer l'IR de façon non-invasive dans le cœur et le muscle squelettique. L'objectif de ce travail était d'étudier le développement éventuel de l'IR chez des animaux rendus obèses par des régimes enrichis en lipides et/ou en glucides. Aucune IR n'a été mise en évidence au cours des trois mois d'expérience dans le modèle animal d'obésité induite par régime alimentaire. Des études visant à optimiser le traitement des données obtenues avec le 6DIG ont également été réalisées. Celles-ci nous ont permis de montrer : 1- une amélioration de la reproductibilité de la méthode de mesure de l'IR cardiaque par utilisation de l'analyse factorielle, 2- la faisabilité d'une diminution de la durée des acquisitions de la radioactivité pour la mesure de l'IR musculaire, 3- la nécessité de réaliser des prélèvements sanguins pour l'utilisation de la modélisation mathématique afin de traiter les données. / Prevalence of obesity and type 2 diabetes are in constant augmentation worldwide and these pathologies are closely associated. Type 2 diabetes represents a combination of pancreatic -cell dysfunction and insulin-regulated glucose uptake impairment in insulin-sensitive tissues: heart, skeletal muscles and adipose tissues. The novel tracer of glucose transport [123I]-6DIG allows the non invasive determination of insulin resistance (IR) in the heart and skeletal muscle. The aim of this study was to evaluate the development of IR in rats fed a high-fat and/or high-carbohydrate diets. No insulin resistance was observed during the 3 month of experimentation in our animal model. Study to optimize 6DIG obtained data reduction was also made. The results show: (1) improvement of the method data reduction reproducibility in the heart with factor analysis technique, (2) a possibility to reduce radioactivity acquisition time to muscle IR measurement, (3) the need of blood sample to use mathematical modeling in the data reduction.

L’arthrose est une maladie dégénérative des articulations et représente la deuxième cause d’invalidité en France. En raison des liens entre l’obésité et l’arthrose concernant à la fois les articulations portantes et non portantes, nous faisons l’hypothèse que des protéines produites par le tissu adipeux, les adipokines, constituent des facteurs clés impliqués dans cette arthropathie. En premier lieu, nous avons montré que l’expression de la leptine, de l’adiponectine et de leurs récepteurs évolue de façon inverse et dépend fortement de l’état de différenciation des chondrocytes. Dans une seconde étude, nous avons comparé la production des adipokines par le ligament adipeux de Hoffa à celle mesurée dans la graisse sous-cutanée et avons ainsi mis en évidence des différences entre les 2 tissus adipeux. Les travaux réalisés ensuite ont permis de préciser le rôle des adipokines dans l’arthrose. Ainsi, la production d’adiponectine par les chondrocytes augmente lorsque le cartilage se dégrade et apparaît directement reliée à celle de la MMP-13 et du TGF-[bêta]. En revanche, l’expression de son récepteur AdipoR1 est associée à l’expression d’éléments matriciels et d’un facteur de transcription spécifique du cartilage impliqué dans la synthèse de ces éléments. Le traitement des chondrocytes à l’adiponectine a permis de confirmer in vitro les données observées in vivo chez les patients atteints d’arthrose, à savoir que l’adiponectine induit l’expression du TGF-[bêta]et de la MMP-13. Les résultats obtenus avec la leptine indiquent par ailleurs que l’obésité influence fortement la réponse des chondrocytes à cette adipokine. Elle semble ainsi protéger le cartilage chez les patients non obèses en stimulant l’expression de l’IGF-1, du collagène de type 2 et du TIMP-2, mais contribue au processus dégénératif chez les patients obèses en augmentant l’expression de la MMP-13. Enfin l’induction d’une arthrose expérimentale chez le rat Zucker n’ayant pas de récepteur fonctionnel à la leptine a montré que cette adipokine est susceptible de préserver l’articulation des modifications du cartilage et surtout de l’os sous-chondral / Osteoarthritis (OA) is a degenerative joint disease and represents one of the most frequent and disabling disease. There is a positive association between obesity and OA, and not only for knee joints but also for non-weight-bearing joints suggesting that adipose-derived proteins, namely adipokines, may be some keys factors in OA pathophysiology. First, we found that leptin and adiponectin expression and their receptor evolves in an opposite way and depend on differenciation stage of chondrocyte. The production of adipokines were then compared according to adipose tissue and some differences were found between, the infrapatellat fat pad and subcutaneous adipose tissue. After this work, we aimed to further characterize the role of leptin and adiponectin in OA. Adiponectin production by chondrocytes increases when cartilage is damaged and seems to be directly related with MMP-13 and TGF-[bêta] expression. AdipoR1 expression is associated with the expression of matrix components and with Sox9, a transcription factor involved in their synthesis. Adiponectin treatment confirms data in OA patient, that is adiponectin can induce TGF-[bêta] and MMP-13. Then, we showed obesity influences the chondrocyte responsivness to leptin. This adipokine seems to protect cartilage collected from normal or overweight patient by stimulating IGF-1, type 2 collagen and TIMP-2 expression while leptin increases MMP-13 expression for obese patients. Finally, experimental OA in Zucker rat deficient in leptin receptor, showed the protective effect of leptin on cartilage and on subchondral bone

Le tryptophane, un acide aminé essentiel, est soit utilisé pour la synthèse protéique et la synthèse de sérotonine, soit dégradé en plusieurs métabolites appelés collectivement les kynurénines. L’expression et l’activité des enzymes de la voie des kynurénines sont stimulées par l’inflammation. La synthèse des kynurénines est donc susceptible d’être augmentée chez les individus obèses. En effet, l’obésité est caractérisée par une inflammation chronique à bas bruit du tissu adipeux, reflétée par l’augmentation de facteurs inflammatoires circulants qui contribuent à l’apparition de l’insulinorésistance et du diabète de type 2. Plusieurs métabolites de la voie des kynurénines pourraient être des facteurs de risque pour le développement de l’insulinorésistance. La chirurgie bariatrique est actuellement le traitement le plus efficace pour l’obésité sévère, elle permet une perte de poids significative ainsi qu’une diminution des facteurs inflammatoires circulantes et une amélioration de l’insulinorésistance et du diabète. Il a été démontré que l’expression d’IDO1, la première enzyme de la voie des kynurénines, est plus élevée dans le tissu adipeux des individus obèses. Le ratio kynurénine sur tryptophane, qui reflète l’activité D’IDO1, est également augmenté chez les individus obèses.Notre objectif a été de caractériser l’expression des enzymes de la voie des kynurénines dans le tissu adipeux et d’évaluer les concentrations des kynurénines dans les sérums de patientes obèses pour rechercher si certains de ces facteurs pouvaient être reliés à l’apparition du diabète. Ces études ont été réalisées dans une cohorte de femmes obèses normoglycémiques et diabétiques. Puis dans un second temps nous avons étudié les conséquences de la perte de poids induite par la chirurgie bariatrique sur les concentrations circulantes des kynurénines et évalué si les variations des concentrations des kynurénines pourraient expliquer en partie l’amélioration du diabète observée après la chirurgie.Dans cette étude, nous avons montré que plusieurs enzymes de la voie sont plus exprimées dans le tissu adipeux des individus obèses que des minces. L’augmentation de l’expression des enzymes dans le tissu adipeux des individus obèses provient d’une part de la présence de macrophages pro-inflammatoires dans le tissu adipeux et également de la réponse des adipocytes aux stimuli pro-inflammatoires. En parallèle, nous avons montré que les concentrations circulantes des kynurénines et le ratio kynurénine sur tryptophane augmentent avec l’IMC et qu’ils diminuent un an après la chirurgie bariatrique. Dans notre étude, comme attendu, la chirurgie bariatrique est associée à une amélioration voire à une rémission du diabète. Nous avons montré également que le maintien des concentrations d’acide kynurénique et d’acide quinolinique sont associés respectivement à la rémission du diabète et à l’amélioration des traits cliniques qui définissent le diabète. La diminution des concentrations en acide xanthurénique après la chirurgie est associée au contraire à une amélioration des traits cliniques qui définissent le diabète. / Tryptophan, an essential amino acid, is either used in protein synthesis or metabolized via the serotonin or the kynurenine pathway. The kynurenine pathway is the main route of tryptophan degradation and generates several metabolites collectively called “kynurenines”. The expression of kynurenine pathway enzymes is induced by inflammatory mediators. Consequently kynurenine synthesis could be induced in individuals with obesity. In fact, obesity is characterized by a chronic low grade inflammation of the adipose tissue reflected by increased serum levels of inflammatory factors which are known to contribute to the development of obesity-induced insulino-resistance. Some metabolites of the kynurenine pathway have been proposed to be risk factors for the development of insulin resistance. Bariatric surgery is currently the most effective treatment for severe obesity and results in a significant weight loss, a decreased level of inflammatory factors and an amelioration of glucose homeostasis. The first enzyme of the kynurenine pathway, IDO1, is known to be more expressed in the adipose tissue of individuals with obesity compared to lean individuals. The kynurenine over tryptophan ratio reflects the activity of IDO1 and is also increased in individuals with obesity.Our objective was to characterize the expression of the kynurenine pathway enzymes in the adipose tissue of women with severe obesity and to evaluate serum levels of the kynurenine pathway metabolites to determine whether these factors could be associated with the appearance of diabetes. This study was performed in women with severe obesity with or without type 2 diabetes. Then we investigated the consequences of weight loss induced by bariatric surgery on levels of circulating kynurenines in order to evaluate whether these variations could explain the improvement in glucose control and type 2 diabetes remission after one year follow-up.In this study, we have shown that several kynurenine pathway enzymes were more expressed in the adipose tissue of women with obesity compared to lean controls. This increase is due to the presence of pro-inflammatory macrophages in the adipose tissue and also comes from the adipocyte response to inflammatory stimuli. In addition, we observed that the serum level of kynurenine and kynurenine over tryptophan ratio are higher in women with higher BMI and they both decrease one year after bariatric surgery. In addition, we observed that the serum level of kynurenine and kynurenine over tryptophan ratio are higher in women with higher BMI and they both decrease one year after bariatric surgery. As expected, bariatric surgery is associated with the improvement and even the remission of type 2 diabetes. We have shown that higher levels of kynurenic acid and quinolinic acid one year after the surgery are associated respectively with type 2 diabetes remission and better glucose homeostasis and that lower levels of xanthurenic acid are associated with better glucose homeostasis.

L'obésité est associée à un risque de fragilité musculo-squelettique, en particulier d’arthrose (OA). Notre but est d’explorer leurs contributions des conditions métaboliques et du surpoids. L’obésité MM (mécanique et métabolique) est obtenue par un régime alimentaire. L’obésité M (mécanique) est mimée par hypergravité à 2g. L’OA est induite par acte chirurgicale. Nous avons exploré les effets des obésités MM et M sur le système musculo-squelettique de souris non OA. Les MM ont un os trabéculaire préservé, un os cortical détérioré et des muscles fragilisés. Chez les M, l’os est préservé et les muscles sont renforcés. Les troubles métaboliques sont responsables de la fragilisation de l’os cortical et du muscle. Dans une 2ème partie, les conséquences de l’OA sont évaluées chez des souris non obèses, MM ou M. L’OA chez les non obèses fragilise uniquement l’os trabéculaire. L’OA chez les MM accentue la diminution de l’épaisseur corticale. L’OA chez les souris M fragilise encore plus l’os cortical et le muscle que chez les souris MM. Cependant si on ne considère que les souris OA, la composante MM est toujours plus délétère que la composante M. Finalement, nous avons testé les vibrations corps entiers pendant les 4 dernières semaines comme traitement potentiel des détériorations musculo-squelettiques des MM couplée ou non à l’OA. Les vibrations n’impactent pas l’obésité et l’OA. Un effet musculaire est observé au niveau moléculaire, ces diminutions étant plus importantes chez les OA. Aucun changement de masse musculaire n’est observé. Le tissu osseux n’est pas influencé. / Obesity is associated with a risk of musculoskeletal fragility, especially osteoarthritis (OA). Our goal is to explore their contributions of metabolic and overweight conditions. MM obesity (mechanical and metabolic) is obtained through a diet. Obesity M (mechanical) is mimed by hypergravity at 2g. OA is induced by surgery. We explored the effects of MM and M obesity on the non-OA mouse musculoskeletal system. MMs have preserved trabecular bone, deteriorated cortical bone and weakened muscles. In M, bone is preserved and muscles are strengthened. Metabolic disorders are responsible for the weakening of cortical bone and muscle. In a second part, the consequences of OA are evaluated in non-obese mice, MM or M. OA in non-obese only weakens the trabecular bone. OA in MM accentuates the decrease in cortical thickness. OA in M mice further weakens cortical bone and muscle than in MM mice. However, if we consider only the OA mice, the MM component is always more deleterious than the M component. Finally, we tested entire body vibrations during the last 4 weeks as a potential treatment for musculoskeletal deterioration of MM, whether or not coupled to OA. Vibrations do not affect obesity and OA. A muscular effect is observed at the molecular level, these decreases being greater in OA. No change in muscle mass is observed. The bone tissue is not influenced.

Cette étude qualitative a pour objectif d’explorer les constructions discursives de la santé, de l’obésité et du corps de jeunes femmes vivant en situation de handicap visuel. Il s’agit, entre autre, d’obtenir des données empiriques afin de développer une meilleure compréhension de la manière dont ces jeunes femmes se sentent interpellées et se positionnent au sein du discours dominant de l’obésité et/ou de discours corporels alternatifs. Des « entre-vues » ont été réalisées auprès de 20 jeunes femmes vivant en situation de handicap visuel, provenant du Québec et de l’Ontario. Les récits des jeunes femmes ont été enregistrés, transcrits et par la suite analysés par le biais d’une analyse du discours guidée par la théorie féministe poststructuraliste. Les résultats sont présentés sous la forme de trois articles. Le premier article porte sur les constructions discursives de la santé des jeunes femmes vivant en situation de handicap visuel, le deuxième article présente les constructions discursives de l’obésité des participantes et finalement, le troisième article expose les manières dont ces jeunes femmes construisent de manière discursive le « corps sain » et s’engagent dans des pratiques de santé normalisantes afin d’atteindre ce « corps sain ». De manière générale, les résultats de l’analyse thématique suggèrent que le handicap de nature visuel n’empêche pas les jeunes femmes de « visualiser » les images corporelles et les « corps gros » ainsi que de construire la santé en termes strictement corporels et comme étant de responsabilité individuelle via l’adoption de pratiques disciplinaires. L’analyse poststructuraliste a permis d’observer les positions multiples et fluides que les jeunes femmes adoptent en tant que « sujets » : à certains moments en tant que sujets néolibéraux, reproduisant sans questionner les éléments de différents discours patriarcaux dominants (i.e., obésité, responsabilité personnelle et morale envers la santé, féminité et capacitisme) mais à d’autres moments en tant que sujets « poststructuralistes » capables d’apporter un regard critique sur les discours dominants et ainsi de reconstruire la notion de santé, d’obésité et de corps sain autrement et de manière moins oppressive.

La prévalence accrue de surplus pondéral et d'obésité chez les femmes en âge de procréer est un problème de santé publique. De nombreuses études ont démontré qu'un poids maternel trop faible ou trop élevé peut influencer le poids du nouveau-né et ainsi influencer son état de santé actuelle et future. Durant la grossesse, l'accumulation de gras foetal survient au dernier tiers. La disponibilité des acides gras essentiels pour le foetus ne dépend pas seulement de l'apport maternel en acide gras mais aussi de la fonction placentaire elle-même ainsi que des changements et des adaptations physiologiques et biochimiques qui surviennent durant la grossesse. Afin de vérifier l'influence d'un poids maternel hors norme sur ces facteurs de disponibilité des acides gras, l'isolation de cellules trophoblastiques a été effectuée à partir de placenta frais provenant de femmes ayant une masse corporelle au-dessous de la normale (IMC<20 kg/m²), de femmes ayant une masse corporelle normale (20 kg/m²<IMC<26 kg/m²) et de femmes obèses (BMI>30 kg/m²). Ces femmes faisaient partie d'une banque de femmes recrutées pour participer au Projet Lipides de notre laboratoire de physiologie materno-foetale. Des études de transport d'acide linoléique, un acide gras essentiel, ont ensuite été effectuées sur des syncytiotrophoblaste et des cytotrophoblastes isolées à partir des placentas des femmes recrutées pour le projet. Par la suite, ce transport d'acide linoléique a été mis en relation avec les dosages maternelles lipidiques et hormonaux des deuxième et troisième tiers ainsi qu'avec les dosages lipidiques et hormonaux foetaux à la naissance. Cette étude met en évidence une diminution du transport syncytiotrophoblastique de l'acide linoléique par la maigreur et l'obésité pré-grossesse maternelle. En fait, le transport de l'acide linoléique est davantage perturbé dans les syncytiotrophoblastes, que dans les cellules trophoblastiques précurseurs, les cytotrophoblastes. De plus, l'obésité (lMC>30) pré-grossesse a été corrélée à une augmentation des niveaux maternels d'insuline lors du deuxième et troisième tiers ainsi qu'à une diminution des concentrations de TSH et d'AFP. D'autre part, la maigreur (lMC<20) pré-grossesse diminue les niveaux d'AFP et de T3 du troisième tiers et du sang foetal à terme. Ces importantes altérations des niveaux hormonaux qui surviennent durant les grossesses de femmes obèses et de femmes maigres pourraient expliquer la diminution du transport placentaire de l'acide linoléique, un acide gras essentiel. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Grossesse, Placenta, Obésité, Indice de masse corporelle, Trophoblaste.