Submitted by admin tede (tede@pucgoias.edu.br) on 2017-02-06T17:10:02Z No. of bitstreams: 1 RENATA MACHADO PINTO.pdf: 1879389 bytes, checksum: 1e831384ae5ac2534e9b7187fd6e1ae5 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-06T17:10:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RENATA MACHADO PINTO.pdf: 1879389 bytes, checksum: 1e831384ae5ac2534e9b7187fd6e1ae5 (MD5) Previous issue date: 2014-03-26 / The worldwide prevalence of obesity has increased at an alarming rate in all age groups. Although it has been described some rare obesity syndromes caused by mutations in single genes, the highest proportion of obesity results from an interaction between variants in multiple genes (susceptible genotype) and a favorable environment (plenty of calories and lack of physical activity). Classically, it has been studied genes involved in the control of intake, energy expenditure and the metabolism of glucose and lipids. In the last decade the discovery of numerous substances secreted by adipocytes among them hormones and inflammatory cytokines opened a new research front. The “Reward Deficient Syndrome” (RDS) is characterized as a hypodopaminegic state that predisposes to obsessive-compulsive behavior and impulsivity. Obesity is part of the RDS, as the individual overeats as a manner to compensate de dopamine defect. In this context, this study was designed to investigate the relationship between childhood onset obesity and polymorphisms of the tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) and the Dopamine D2 Receptor (DRD2). Our research is a case control study that included 105 children, being 55 obese and 50 normal weight (control group). Peripheral blood samples were collected for the determination of lipid profile, glucose and insulin levels, and for the evaluation of the genetic polymorphisms of TNF- gene (G308A) and DRD2 (Taq1 - C32806T), by ARMS-PCR and RFLP-PCR, respectively. Genetic variants of the SNP G308A TNF- failed to confirm a participation in weight gain in children. The A1 allele (T) of the Taq1 polymorphism in the DRD2 gene was associated with an increase in childhood obesity and higher BMI of the parents, corroborating some data of the literature. Our results showed for the first time that the A1 allele is associated with Total Cholesterol 70 mg/dl, minor levels of triglycerides and a relative risk of 1.5 for HOMA ß secretion. Understanding how genetic variations affect the tendency to become or remain obese is an important step in understanding the mechanisms that lead to obesity. / A prevalência mundial da obesidade tem aumentado a um ritmo alarmante em todos os grupos etários. Embora tenham sido descritas algumas síndromes raras de obesidade causadas por mutações em genes individuais, a maior proporção de obesidade resulta de uma interação entre variantes em vários genes (genótipo suscetível) e um ambiente favorável (abundância de calorias e falta de atividade física). Classicamente, tem-se estudado genes envolvidos no controle da ingestão, do gasto de energia e do metabolismo da glicose e lipídios. Na última década a descoberta de numerosas substâncias secretadas pelos adipócitos, entre elas hormônios e citocinas inflamatórias abriu uma nova frente de pesquisa. A "Síndrome de Deficiência de Recompensa" (RDS) é caracterizada como um estado hipodopaminérgico que predispõe a comportamentos obsessivo-compulsivos e impulsividade. A obesidade é parte da RDS, já que o indivíduo come demais como uma forma de compensar o defeito nos níveis de dopamina. Neste contexto, o presente estudo foi desenhado para investigar a relação entre a obesidade de início na infância e polimorfismos do fator de necrose tumoral alfa (TNF- ) e do Receptor D2 de dopamina (DRD2). Nossa pesquisa é um estudo de caso-controle que incluiu 105 crianças, sendo 55 obesas e 50 eutróficas (grupo controle). Amostras de sangue periférico foram colhidas para a determinação do perfil de lipídios, glicemia e os níveis de insulina, e para a avaliação dos polimorfismos do gene do TNF - (G308A) e DRD2 - C32806T), por ARMS - PCR e PCR - RFLP, respectivamente. Variantes genéticas do SNP G308A do TNF- não conseguiu confirmar uma participação no ganho de peso em crianças. O alelo A1 (T) do polimorfismo Taq1A do gene DRD2 foi associado a um aumento da obesidade infantil e IMC superior dos pais, corroborando alguns dados da literatura. Os nossos resultados mostram pela primeira vez que o alelo A1 está associado a colesterol total , a menores níveis de triglicérides, e confere um risco relativo de 1,5 para HOMA ß proteção contra a secreção de insulina prejudicada. A compreensão de como variações genéticas afetam a tendência de tornar-se ou permanecer obeso é um passo importante na compreensão dos mecanismos que levam à obesidade.

INTRODUÇÃO: O aumento mundial da prevalência de obesidade atribui-se principalmente a mudanças nos hábitos alimentares e na prática de atividade física, que afetam indivíduos predispostos geneticamente. Alterações genéticas podem provocar desequilíbrio na regulação homeostática afetando sinalizadores periféricos e centrais. Um componente do controle central fica no núcleo arqueado hipotalâmico, sendo o receptor tipo 4 de melanocortina (MC4R) de suma importância. Mutações no MC4R têm sido relatadas como causa mais frequente de obesidade monogênica. Há evidência de que polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) localizados próximos ao MC4R possam estar relacionados ao aumento do risco para obesidade, porém estudos de variantes nesse gene avaliando o consumo alimentar são escassos e controversos. OBJETIVO: Avaliar a influência de variantes alélicas no MC4R sobre consumo alimentar, presença de compulsão alimentar periódica (CAP), composição corporal e perfil clínico e metabólico em crianças e adolescentes obesos. MÉTODOS: Trata-se de um estudo transversal realizado com crianças e adolescentes obesos. Foram avaliados parâmetros antropométricos, metabólicos e fatores de risco cardiometabólicos, incluindo hipertensão arterial sistêmica, glicemia de jejum alterada, hipertrigliceridemia e HDL-colesterol baixo. A CAP foi avaliada utilizando a Escala de Compulsão Alimentar Periódica e o consumo alimentar por meio do Recordatório de 24 horas, analisando consumo calórico total, percentual de macronutrientes e fibras, além da frequência na omissão do café da manhã, adequação de macronutrientes, frações lipídicas e colesterol. Para verificar o efeito dos SNPs no risco para a obesidade foi incluído um grupo controle composto por 137 crianças e adolescentes eutróficos. Foi realizado o sequenciamento do gene MC4R e a genotipagem por PCR em tempo real das variantes rs17782313 e rs12970134, adotando-se o modelo recessivo para a análise. A análise estatística para comparação dos grupos foi conduzida por meio dos Testes T de Student ou Mann-Whitney U. Para avaliar a magnitude do risco, foi realizada regressão logística ajustada para Z-IMC, idade e gênero, com o nível de significância fixado em 0,05. RESULTADOS: Foram incluídos no estudo 536 obesos (52,1% meninas; 12,7 ± 2,7 anos; Z-IMC 3,24 ± 0,57). A frequência dos SNPs foi semelhante entre os grupos de obesos e controle. Os portadores do polimorfismo rs17782313 apresentaram maior nível de triglicérides (108 ± 48 vs.119 ± 54, p=0,034)e maior risco para hipertrigliceridemia (OR=1,985; IC95% 1,288-3,057; p=0,002). Não houve associação do rs12970134 com os parâmetros clínicos, metabólicos ou alimentares. No gene MC4R foram identificados 10 polimorfismos já descritos e uma variante nova, Asn72Ser (A/G), sendo 8 mutações do tipo missense e 3 sinônimas. CONCLUSÕES: Os SNPs rs17782313 e rs12970134 não influenciam o consumo alimentar nem a presença da CAP. O SNP rs17782313 está associado a maior risco de hipertrigliceridemia e maior nível sérico de triglicérides em crianças e adolescentes obesos. A presença de mutações que resultem na perda de função no gene MC4R é rara nessa coorte / INTRODUCTION: The global increase in the prevalence of obesity is attributed mainly to changes in dietary habits and physical activity, which affects genetically predisposed individuals. Genetic alterations can cause imbalance in the homeostatic regulation affecting peripheral and central signals. One component of the central control is the arcuate nucleus of the hypothalamus, and the melanocortin type 4 receptor (MC4R) is of outstanding importance. Mutations in MC4R have been reported as the most frequent cause of monogenic obesity. Studies indicate that polymorphisms located near the MC4R may be related to increased risk for obesity, but the studies of variations in this gene and its relation to food intake are scarce and controversial. OBJECTIVE: To evaluate the influence of allelic variants of MC4R in food intake, binge eating behavior (BE), body composition, clinical and metabolic profile in obese children and adolescents. METHODS: This is a cross-sectional study with obese children and adolescents. Anthropometric, metabolic parameters and cardiometabolic risk factors including hypertension, impaired fasting glucose, hypertriglyceridemia and low HDL-cholesterol were evaluated. The BE was evaluated through the Binge Eating Scale, and to analyze the dietary intake 24 hour recall was used, evaluating total caloric intake, percentage of macronutrients, fiber, omission of breakfast, adequacy of macronutrients, lipid fractions and cholesterol. To investigate the effect of SNPs on obesity risk, a control group of 137 eutrophic children and adolescents was enrolled. The MC4R gene was sequenced and genotyping was performed by real-time PCR of the variants rs17782313 and rs12970134, adopting the recessive model for the analysis. Statistical analysis for group comparison was conducted using the Student T test or Mann-Whitney U test. To assess the magnitude of risk, logistic regression adjusted for Z-BMI, age and gender was performed, with the significance level of 0.05. RESULTS: The study included 536 subjects (52.1% girls, 12.7 ± 2.7 years-old, Z-BMI = 3.24± 0,57). The frequency of SNPs was similar between the obese and control groups. The C allele carriers for the rs17782313 polymorphism had increased triglyceride levels (108 ± 48 vs.119 ± 54, p = 0.034) and increased risk of hypertriglyceridemia (OR = 1.985, 95% CI 1.288-3.057, p = 0.002). There was no association of the SNP rs12970134 with clinical, metabolic or nutritional parameters. Ten polymorphisms already described and a new variant, Arn72Ser (A/G), were identified in the MC4R gene, with 8 missense mutations and 3 synonymous. CONCLUSIONS: The SNPs rs17782313 and rs12970134 did not influence food intake or the presence of BE. The SNP rs17782313 is associated with increased risk of elevated triglycerides and higher serum triglyceride levels in obese children and adolescents. The presence of mutations resulting in loss of function in the MC4R gene is rare in this cohort

INTRODUÇÃO: O aumento mundial da prevalência de obesidade atribui-se principalmente a mudanças nos hábitos alimentares e na prática de atividade física, que afetam indivíduos predispostos geneticamente. Alterações genéticas podem provocar desequilíbrio na regulação homeostática afetando sinalizadores periféricos e centrais. Um componente do controle central fica no núcleo arqueado hipotalâmico, sendo o receptor tipo 4 de melanocortina (MC4R) de suma importância. Mutações no MC4R têm sido relatadas como causa mais frequente de obesidade monogênica. Há evidência de que polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) localizados próximos ao MC4R possam estar relacionados ao aumento do risco para obesidade, porém estudos de variantes nesse gene avaliando o consumo alimentar são escassos e controversos. OBJETIVO: Avaliar a influência de variantes alélicas no MC4R sobre consumo alimentar, presença de compulsão alimentar periódica (CAP), composição corporal e perfil clínico e metabólico em crianças e adolescentes obesos. MÉTODOS: Trata-se de um estudo transversal realizado com crianças e adolescentes obesos. Foram avaliados parâmetros antropométricos, metabólicos e fatores de risco cardiometabólicos, incluindo hipertensão arterial sistêmica, glicemia de jejum alterada, hipertrigliceridemia e HDL-colesterol baixo. A CAP foi avaliada utilizando a Escala de Compulsão Alimentar Periódica e o consumo alimentar por meio do Recordatório de 24 horas, analisando consumo calórico total, percentual de macronutrientes e fibras, além da frequência na omissão do café da manhã, adequação de macronutrientes, frações lipídicas e colesterol. Para verificar o efeito dos SNPs no risco para a obesidade foi incluído um grupo controle composto por 137 crianças e adolescentes eutróficos. Foi realizado o sequenciamento do gene MC4R e a genotipagem por PCR em tempo real das variantes rs17782313 e rs12970134, adotando-se o modelo recessivo para a análise. A análise estatística para comparação dos grupos foi conduzida por meio dos Testes T de Student ou Mann-Whitney U. Para avaliar a magnitude do risco, foi realizada regressão logística ajustada para Z-IMC, idade e gênero, com o nível de significância fixado em 0,05. RESULTADOS: Foram incluídos no estudo 536 obesos (52,1% meninas; 12,7 ± 2,7 anos; Z-IMC 3,24 ± 0,57). A frequência dos SNPs foi semelhante entre os grupos de obesos e controle. Os portadores do polimorfismo rs17782313 apresentaram maior nível de triglicérides (108 ± 48 vs.119 ± 54, p=0,034)e maior risco para hipertrigliceridemia (OR=1,985; IC95% 1,288-3,057; p=0,002). Não houve associação do rs12970134 com os parâmetros clínicos, metabólicos ou alimentares. No gene MC4R foram identificados 10 polimorfismos já descritos e uma variante nova, Asn72Ser (A/G), sendo 8 mutações do tipo missense e 3 sinônimas. CONCLUSÕES: Os SNPs rs17782313 e rs12970134 não influenciam o consumo alimentar nem a presença da CAP. O SNP rs17782313 está associado a maior risco de hipertrigliceridemia e maior nível sérico de triglicérides em crianças e adolescentes obesos. A presença de mutações que resultem na perda de função no gene MC4R é rara nessa coorte / INTRODUCTION: The global increase in the prevalence of obesity is attributed mainly to changes in dietary habits and physical activity, which affects genetically predisposed individuals. Genetic alterations can cause imbalance in the homeostatic regulation affecting peripheral and central signals. One component of the central control is the arcuate nucleus of the hypothalamus, and the melanocortin type 4 receptor (MC4R) is of outstanding importance. Mutations in MC4R have been reported as the most frequent cause of monogenic obesity. Studies indicate that polymorphisms located near the MC4R may be related to increased risk for obesity, but the studies of variations in this gene and its relation to food intake are scarce and controversial. OBJECTIVE: To evaluate the influence of allelic variants of MC4R in food intake, binge eating behavior (BE), body composition, clinical and metabolic profile in obese children and adolescents. METHODS: This is a cross-sectional study with obese children and adolescents. Anthropometric, metabolic parameters and cardiometabolic risk factors including hypertension, impaired fasting glucose, hypertriglyceridemia and low HDL-cholesterol were evaluated. The BE was evaluated through the Binge Eating Scale, and to analyze the dietary intake 24 hour recall was used, evaluating total caloric intake, percentage of macronutrients, fiber, omission of breakfast, adequacy of macronutrients, lipid fractions and cholesterol. To investigate the effect of SNPs on obesity risk, a control group of 137 eutrophic children and adolescents was enrolled. The MC4R gene was sequenced and genotyping was performed by real-time PCR of the variants rs17782313 and rs12970134, adopting the recessive model for the analysis. Statistical analysis for group comparison was conducted using the Student T test or Mann-Whitney U test. To assess the magnitude of risk, logistic regression adjusted for Z-BMI, age and gender was performed, with the significance level of 0.05. RESULTS: The study included 536 subjects (52.1% girls, 12.7 ± 2.7 years-old, Z-BMI = 3.24± 0,57). The frequency of SNPs was similar between the obese and control groups. The C allele carriers for the rs17782313 polymorphism had increased triglyceride levels (108 ± 48 vs.119 ± 54, p = 0.034) and increased risk of hypertriglyceridemia (OR = 1.985, 95% CI 1.288-3.057, p = 0.002). There was no association of the SNP rs12970134 with clinical, metabolic or nutritional parameters. Ten polymorphisms already described and a new variant, Arn72Ser (A/G), were identified in the MC4R gene, with 8 missense mutations and 3 synonymous. CONCLUSIONS: The SNPs rs17782313 and rs12970134 did not influence food intake or the presence of BE. The SNP rs17782313 is associated with increased risk of elevated triglycerides and higher serum triglyceride levels in obese children and adolescents. The presence of mutations resulting in loss of function in the MC4R gene is rare in this cohort