Magister Chirurgiae Dentium (MChD) / Oral Squamous Cell Carcinoma (OSCC) patients suffer from the terrible consequences of the disease and its treatment modalities, and as a result, their Quality of Life (QoL) and Oral Health-related Quality of Life (OHRQoL) is badly affected, especially due to functional limitation, physical disability and psychological disability that they encounter before, during and after treatment. There is a need for more research on OHRQoL of OSCC patients at various treatment intervals. The present study focused on investigating OHRQoL of OSCC patients at the post-treatment phase.

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Cirka 300 000 individer drabbas årligen i världen av oral cancer och mer än nittio procent av alla orala cancerformer utgörs av skivepitelcancer. Den femåriga prognosen är generellt 50 % och den 5-åriga relativa överlevnaden har under en tioårsperiod förblivit densamma. Detta motiverar utvecklingen av bättre prognostiska markörer och diagnostiska metoder för att tidigt identifiera de patienter som har risk att utveckla oral skivepitelcancer för att förbättra prognosen och minska lidandet genom tidig insatt behandling. β-catenin är en adhesionsmolekyl som är viktig för bibehållandet av cellulär integration och avvikelser i celladhesionsmolekyler tros spela en central roll när tumörceller invaderar närliggande vävnad det vill säga metastaserar till andra organ.Syftet med studien är att med hjälp av immunohistokemi undersöka om β-catenin kan fungera som en prognostisk markör för utvecklingen av oral skivepitelcancer. Detta görs genom att jämföra förekomsten av β-catenin med hjälp av monoklonala antikroppar i normalt skivepitel, dysplasi och cancer från 18 patienter som har diagnostiserats med oral skivepitelcancer. Infärgningen av Beta catenin jämfördes i normalt oralt skivepitel med cancer och dysplasi för alla biopsier för att undersöka om det förekommer någon skillnad av infärgningen. Förutom detta skedde även en jämförelse av normalt skivepitel med dysplasi och cancer inom varje enskild biopsi.Resultaten visade att det finns en skillnad i uttrycket av β-catenin i normalt skivepitel jämfört med dysplasi och cancer i denna patientgrupp. I denna studie visade mer än 70 % av biopsierna en stark eller måttlig och stark infärgning av β-catenin i normalt skivepitel, mer än 60 % av biopsierna visade en måttlig eller måttlig och svag infärgning av dysplasi och 58,8 % av alla biopsier visade svag infärgning eller ingen och svag infärgning av skivepitelcancer. Då studien visar att mängden av β-catenin är starkast i normalt oralt skivepitel, måttligt i dysplasi och svagast i cancer tyder detta på att β-catenin skulle kunna vara en viktig faktor i utvecklingen av skivepitelcancer i munhålan vilket stämmer väl överens med resultat från andra studier. / Approximately 300,000 individuals are affected every year in the world of oral cancer and more than ninety percent of all oral cancers consists of squamous cell carcinoma. The five-year prognosis is generally 50 % and the 5-year relative survival has over ten years remained the same. This motivates the development of better prognostic markers and diagnostic methods for the early identification of patients at risk of developing oral squamous cell carcinoma to improve prognosis and reduce the suffering of these patients with early treatment.β-catenin is an adhesion molecule that is important for the maintenance of cellular integration and abnormalities of cell adhesion molecules is thought to play a central role in tumorigenesis. The abnormalites is though to enhance tumour cells to break loose from neighbouring cells and invade nearby tissues and organs, however the exact mechanisms are unknown. The purpose of the study is that using immunohistochemistry to examine whether β-catenin may serve as a prognostic marker for the development of oral squamous cell carcinoma. This is done by examining the presence of β-catenin with monoclonal antibodies in 18 biopsies with normal squamous epithelia, dysplasia and cancer from 18 patients diagnosed with oral squamous cell carcinoma from the department of Oral Pathology at Malmö Högskola, Malmö. The staining of beta catenin was compared in normal oral squamous cancer and dysplasia for all biopsies to see whether there is any difference of dyeing. Besides this, there was also a comparison of normal squamous epithelium with dysplasia and cancer in each biopsy.The results showed that there is a difference in the expression of β-catenin in normal squamous epithelium, dysplasia and cancer in this population. In this study, more than 70 % of the biopsies expressed a strong or moderate and strong staining of β -catenin in normal oral squamous epithelium, more than 60 % of the biopsies showed a moderate or moderate and weak staining of dysplasia and 58.8 % of all biopsies showed weak or no staining and weak staining of squamous cell carcinoma.As the study shows that the amount of β -catenin is strongest in normal oral squamous epithelium, moderate in dysplasia and weakest in cancer, this suggests that β -catenin could be an important factor in the development of squamous cell carcinoma of the oral cavity which is in line with results from other studies.

Os genes homeobox atuam como reguladores da morfogênese e diferenciação celular embrionária, portanto, é evidente a possibilidade de sua expressão anormal estar presente na progressão de tumores. Estudos preliminares em nosso laboratório verificaram a participação de alguns genes homeobox em carcinoma epidermóide de boca (CEB). Este trabalho teve como objetivo avaliar a amplificação, expressão e o perfil de metilação dos genes HOXA5, HOXA7, HOXA9, HOXB5, HOXB13, HOXC12 em linhagem celular derivadas de CEB e tecidos frescos tumoral e não-tumoral. Além disso, verificar o efeito da desmetilação na expressão gênica de linhagens celulares que apresentaram genes 100% metilados e a participação das enzimas responsáveis pela metilação do DNA, bem como a expressão das DNAmetiltransferases (DNMT) nos tumores. A análise de amplificação do DNA e expressão de mRNA foi realizada por qRT-PCR. O perfil de metilação foi avaliada pelo sistema PCR Array e a análise proteica das DNMT1, DNMT3a, DNMT3b e HOXA9 foi verificada por meio de reações imunohistoquímicas. As linhagens celulares SCC4 e SCC9 foram utilizadas para análise de desmetilação com 5-aza-2\'-deoxicitidina e a linhagem SCC4 para avaliar os efeitos do aumento de expressão do HOXA9, na proliferação celular por imunocitoquimica para Ki67, migração celular por transwell e apoptose pela avaliação de células positivas no ensaio de TUNEL. Na comparação entre os grupos, o gene HOXA5 apresentou-se amplificado na margem em relação ao tumor; o HOXA9 apresentou nível de metilação aumentada no tumor; o HOXB5 com amplificação maior na margem, com nível de expressão do mRNA aumentada nos tumores, e nível de metilação do tumor maior em relação a margem, sendo correlacionada com menor sobrevida; HOXB13 se apresentou amplificado no tumor em relação a margem, e com nível de metilação maior nos tumores e, HOXC12 com níveis de metilação maior nos tumores em relação a margem. É interessante, que os mesmos genes que tiveram níveis de metilação aumentados nos tumores em relação a margem, também estavam 100% metilados nas linhagens celulares SCC4 e SCC9 e tiveram sua expressão restaurada após o tratamento com 5-aza-2´-deoxicitina. Na avaliação do nível de expressão das DNMTs nos tumores, a DNMT3b apresentou-se com níveis aumentados em relação a DNMT1 e DNMT3a, e quando avaliado em nível proteico, a DNMT3a pode ser correlacionada com melhor sobrevida. O aumento da expressão do gene HOXA9 mostrou diminuição da migração celular, porém não alterou a proliferação e apoptose celular. A expressão proteica não apresentou correlação com parâmetros clínicos. Em conclusão, os resultados mostram que os genes homeobox estudados estão pouco metilados nas linhagens celulares e em tecidos de CEB. A amplificação desses genes não é um evento frequente. O gene HOXA9 é pouco expresso no tumor, e o aumento da sua expressão em linhagens celulares diminui a migração celular. / Homeobox genes are important as morphogenetic and embrionary cellular differentiation regulators, therefore there is basis for their abnormal expression in tumor progression. Preliminary studies in our laboratory have shown that homeobox genes are dysregulated in oral squamous cell carcinoma (OSCC). This study evaluates the genomic amplification, mRNA expression and methylation status of HOXA5, HOXA7, HOXA9, HOXB5, HOXB13, HOXC12 in squamous cell carcinoma derived cell lines, and fresh tumor tissue. Also, analyzes the demethylation effect in gene expression of cell lines with genes showing 100% methylation, and the participation of enzymes responsible for DNA methylation, DNAmetiltransferases (DNMT), in gene and protein expression in tumors. DNA amplification and mRNA expression was analyzed by qRT-PCR. The methylation profile was evaluated by PCR Array System and DNMT1, DNMT3a, DNMT3b and HOXA9 protein expression was verified by immunohistochemistry. SCC4 and SCC9 cell lines were submitted to 5-aza-2\'-deoxycytidine for demethylation analysis. SCC4 cell lineage was analyzed by immunocytochemistry for Ki67, cell migration by transwell and apoptosis by TUNEL test after increased expression of HOXA9. HOXA5 gene was amplified in the adjacent margin when compared with the tumor; HOXA9 showed increased level of methylation in tumor; HOXB5 showed amplification in the margin, increased mRNA expression in tumors, increased methylation level and was correlated with decreased survival; HOXB13 was amplified in tumor samples when compared to the margins and also higher methylation level in tumors; and HOXC12 also showed increased methylation levels in tumors when compared to margin. Interestingly, the same genes with increased methylation levels in tumors, were also 100% methylated in cell lines SCC4 and SCC9. The expression of these gens was restored after treatment with 5-aza-2\'-deoxycytidine. DNMT3b presented higher levels of protein expression relative to DNMT1 and DNMT3a. DNMT3a protein expression was correlated with improved survival. SCC4 cells overexpressing HOXA9 gene showed decreased cell migration, with no effect on cell proliferation and apoptosis. HOXA9 protein expression was not correlated with clinical parameters. In conclusion, the results shows that homeobox genes are methylated in some OSCC cell lines and tissues. Amplification of these genes is not a frequent event. HOXA9 gene has low expression in OSCC, and when overexpressed in cell lines decreases cell migration.

Quatro décadas de pesquisas mostraram que muitos mecanismos inflamatórios estão intrinsecamente ligados ao desenvolvimento e manutenção do câncer, e ainda, que as citocinas inflamatórias exercem papel primordial nessa relação. Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) podem reduzir o desenvolvimento neoplásico por afetar a produção de citocinas inflamatórias pelas células neoplásicas. No entanto, até o momento não foi bem definido se o tratamento com AINEs é capaz de modular a expressão de citocinas inflamatórias por células do carcinoma epidermoide oral (CEO). O objetivo deste trabalho foi avaliar a expressão de citocinas inflamatórias em linhagens celulares de CEO após tratamento com ácido acetilsalicílico (AAS) e celecoxibe (CLX). Foi realizado screening da expressão de 84 citocinas e quimiocinas, através de PCR array, das linhagens SCC4, 9 e 25 tratadas com doses de AAS e CLX próximas às concentrações plasmáticas dos fármacos em humanos. Os resultados mostraram que AAS e CLX modularam a expressão de citocinas e que as linhagens responderam de maneira diferente aos tratamentos. Observou-se aumento de expressão de citocinas pró-inflamatórias como a IL-1?, IL-8 e TNF na SCC9 e 25, assim como diminuição de expressão de ACKR4 e CXCL10 na SCC4 e 9. / Four decades of research have shown that many inflammatory mechanisms are intrinsically linked to the development and maintenance of cancer and that inflammatory cytokines play pivotal role in this association. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) can reduce neoplastic growth on affecting the production of inflammatory cytokines by the neoplastic cells. So far, it is not well established if the treatment with NSAIDs can modulate the expression of inflammatory cytokines by OSCC cells. The objective of this study was to evaluate the expression of inflammatory cytokines by OSCC cell lines after treatment with acetylsalicylic acid (ASA) and celecoxib (CLX). Eighty-four cytokines and chemokines mRNA expression were screened by PCR array on SCC4, 9 and 25 cell lines treated with ASA and CLX at plasma concentrations in humans. The results showed that ASA and CLX modulate the expression of cytokines with all cell lines responding differently to the treatments. Increased expression of proinflammatory cytokines such as IL-1?, IL-8 and TNF in SCC9 and 25, and reduced expression of ACKR4 and CXCL10 in SCC4 and 9, was observed. Thus it follows that the treatments of lines SCC4, SCC9 and SCC25 with ASA and CLX at the next plasma concentrations in humans are able to modulate the gene expression of inflammatory cytokines.

O Brasil está entre os países com os maiores índices de carcinoma epidermóide oral (CEO). O gene p63 é um análogo do supressor tumoral p53 e a influência da expressão de ambos no prognóstico do CEO ainda necessita ser melhor investigada. O envolvimento do papilomavírus humano (HPV) no CEO é outro fator ainda não elucidado. Nosso estudo objetivou avaliar os pacientes com CEO no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, assim como também investigar a relação entre a presença do HPV e a imunoexpressão das proteínas p53 e p63 com alguns parâmetros relevantes ao prognóstico deste tumor. Os seguintes dados foram obtidos dos prontuários médicos de 424 pacientes: idade, gênero, localização e tamanho da lesão primária, história pregressa, consumo de tabaco e álcool, exposição actínica, traumatismo por prótese, recidivas, metástases, diferenciação tumoral, tratamento, sobrevida e óbitos. Cento e vinte e seis pacientes foram selecionados para o estudo da sobrevida, 106 para o estudo imunohistoquímico, 45 para a investigação IHQ com amostras pareadas (AP) e 87 para a reação em cadeia da polimerase para detecção do HPV e análise multivariada. Os tumores tiveram predominância em pacientes masculinos na 6ª década de vida, havendo após esta faixa etária um aumento dos casos no gênero feminino e menor sobrevida. A língua foi a região mais acometida, e as lesões em lábio inferior demonstraram maior atraso na procura pelo tratamento e relatos de exposição actínica desprotegida. As recidivas ocorreram em 30% dos pacientes, 28,8% tiveram metástases e 13,2% foram a óbito. Os tumores bem diferenciados foram predominantes (47,7%), e a sobrevida livre da doença (SLD) e a sobrevida global (SG) em cinco anos foram 19% e 24,3%, respectivamente. A imunoexpressão de p63 (87,8%) nos tumores foi maior que a de p53 (52,8%), mas os tumores p53 positivos estiveram significativamente associados aos casos de metástases. Os tumores p53 negativos e com forte intensidade de imunoexpressão de p63 demonstraram melhor SG. No estudo com AP, os tumores com elevada imunoexpressão de p63 demonstraram melhor sobrevida e as neoplasias p53 negativas tiveram melhor SLD. A maioria dos casos demonstrou um padrão concordante de imunoexpressão nas AP (73,3% para p53 e 53,3% para p63, respectivamente). O HPV foi encontrado em 18 (10,4%) amostras de CEO, correspondendo a 17 (19,5%) pacientes. Foram encontradas amostras positivas em 10 (11,5%) tumores primários e em 8 (9,2%) AP. Foram identificados os subtipos de HPV 16 e 18 em 4 (22,2%) e 3 (16,7%) das amostras positivas, respectivamente. Em 6 (33,3%) amostras foi encontrada a presença de ambos os subtipos e em 5 (27,8%) amostras não foi identificado. As amostras HPV positivas foram significativamente associadas aos pacientes não fumantes. Diferenças significativas relacionadas ao prognóstico do CEO na análise multivariada foram encontradas para idade, localização tumoral e p53. A imunoexpressão de p53 e a baixa intensidade da imunoexpressão de p63 demonstraram relação com pior prognóstico. Uma associação do HPV à carcinogênese oral foi observada nos pacientes não fumantes. / Brazil is among the countries with the largest indexes of oral squamous cell carcinoma (OSCC). The role of p53 and p63 in the OSCC prognosis is still debatable. The involvement of the human papilomavirus (HPV) in CEO is still another factor no elucidated. Our study aimed to evaluate the patients with OSCC diagnosed in the Teaching Hospital of the Ribeirao Preto Medical School of the Sao Paulo University, as well as to investigate the relationship between the p53 and p63 proteins immunoexpression and the HPV presence with some relevant clinicopathological parameters to the tumor prognostic. The data obtained from the medical files of 424 patients were: age, gender, primary tumor (PT) site and size, evolution time, tobacco and alcohol consumption, actinic radiation exposition, prosthesis trauma reports, recurrences, metastases, tumoral differentiation, treatment, survival and deaths. One hundred twenty-six patients were selected for the survival study, 106 for the immunohistochemical investigation, 45 for the IHQ analysis with matched samples (MS), and 87 for the polymerase chain reaction test of HPV and multivariate analysis. Tumors were prevalent in masculine patients around the 6th decade of life, with an increase in feminine gender and a smaller survival after this age. Tongue was the prevalent site, and the lower lip lesions had the larger delay to look for treatment and high reports of unprotected actinic exposition. There were recurrences in 30% of the patients, 28.8% had metastases and 13.2% died. Well differentiated tumors were more prevalent in this study (47.7%), and the five years disease free survival (DFS) and overall survival (OS) were 19% and 24.3%, respectively. The p63 immunoexpression (87.8%) in tumors was higher than p53 (52.8%), and the p53 positive tumors were significantly associated with metastases. The p53 negative tumors and those with strong p63 immunoexpression intensity demonstrated better OS. In the MS study, tumors with high p63 immunoexpression demonstrated better survival and those p53 negative had better DFS. Most of cases demonstrated a concordant immunoexpression pattern in MS (73.3% for p53 and 53.3% for p63, respectively). HPV was found in 18 (10.4%) OSCC samples, corresponding to 17 (19.5%) patients. There were positive samples in 10 (11.5%) PT and 8 (9.2%) MS. The subtypes HPV 16 and 18 were identified in 4 (22.2%) and 3 (16.7%) of the positive samples, respectively. Presence of both subtypes was found in 6 (33.3%) samples and in 5 (27.8%) samples they were not identified. The HPV positive samples were significantly associated with non-smoker patients. Significant differences related to the OSCC prognostic were found in multivariate analysis for age, tumoral site and p53. The p53 immunoexpression and low intensity of p63 immunoexpression demonstrated relation with worse prognostic, and a HPV association to oral carcinogenesis was verified in the non-smoker patients.

Polimorfismos em genes de receptores Toll-like (TLR) podem modular o risco de desenvolvimento de infecção, inflamação crônica e câncer. O objetivo deste estudo foi investigar a associação de polimorfismos em TLR ao risco aumentado de desenvolvimento de câncer de cabeça e pescoço, o carcinoma epidermóide (CEC) de boca e de laringe, e lesões bucais com potencial de transformação maligna, como o líquen plano oral (LPO), incluindo lesões idiopáticas e lesões liquenóides (LLO). Para tal foi conduzido um estudo caso-controle com 40 pacientes com CEC de boca, 35 com CEC de laringe, 175 com LPO (129 idiopático e 46 LLO) e 89 controles saudáveis, todos de origem basca. Oito SNP nos TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, TLR9 e TLR10 foram genotipados por ensaios TaqMan® ou pirosequenciamento. A análise estatística por meio do teste qui-quadrado mostrou que a variante A, para o SNP TLR2-rs4696480 aumentou significativamente o risco para o desenvolvimento de CEC de boca (p=0.03) e LLO (p=0.0223). O genótipo AT representa risco de desenvolvimento de CEC de boca aumentado em 5.3 vezes quando comparado ao genótipo TT (OR=5.3, IC95%=1.19-13.63), e genótipo AA em 6.6 vezes (OR=6.6, IC95%=1.30-33.89). Quanto ao desenvolvimento de LLO, o genótipo AT representa um aumento no risco de 4.6 vezes comparado ao genótipo TT (OR=4.6, IC95%=1.55-13.38) e o genótipo AA em 4.1 vezes (OR=4.1, IC95%=1.33-12.88). Embora os genótipos AT e AA ocorram com significativa frequência no grupo LPO idiopático (p=0.045), este SNP não foi correlacionado estatisticamente à susceptibilidade de desenvolvimento deste. O SNP TLR2-rs4696480 pode ser relevante para o risco de desenvolvimento de CEC de boca e LLO nesta população, incentivando novos estudos sobre a possível associação destes grupos de doenças e SNP no gene do TLR2, colaborando com a demonstração de polimorfismos de TLR como marcadores úteis do prognóstico e prevenção do câncer de boca. / Polymorphisms in toll-like receptor (TLR) genes may modulate the risk of infection, chronic inflammation and cancer. This study investigated whether TLR polymorphisms were associated with an increased risk of head and neck cancer, including oral (OSCC) and laryngeal squamous cell carcinoma (LSCC); and oral premalignant disorders such as oral lichenoid disease (OLD), including oral lichen planus (OLP) and oral lichenoid lesions (OLL). This case-control study included 40 OSCC, 35 LSCC, 175 OLD (129 OLP and 46 OLL) patients and 89 healthy controls, all of them from the Basque Country. Genetic polymorphisms in TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, TLR9, and TLR10 were genotyped by TaqMan® assays or pyrosequencing. Chi-square analysis showed that the variant A for the SNP TLR2-rs4696480 increased OSCC (p=0.03) and OLL (p=0.0223) risk significantly. AT genotype increases the risk of developing an OSCC by 5.3 times compared with TT genotype (OR=5.3, 95%CI=1.19-13.63), and the AA by 6.6 times (OR=6.6, 95%CI=1.30-33.89). AT genotype increases the risk of developing OLL by 4.6 times compared with TT genotype (OR=4.6, 95%CI=1.55-13.38) and the AA by 4.1 times (OR=4.1, 95%CI=1.33-12.88). Although these mutated genotypes were significantly frequent in the OLP group (p=0.045), this SNP was not correlated with OLP susceptibility. TLR2-rs4696480 polymorphism may be relevant to OSCC and OLL susceptibility in this population; encouraging further studies to assess the possible association of this group of potentially malignant disorders and oral cancer with TLR2 SNP, which may help to demonstrate that TLR polymorphisms may be useful markers to prognosis and cancer prevention.

O carcinoma epidermoide é a neoplasia maligna mais comum da cavidade oral, caracterizada por baixa taxa de sobrevida, o que atribui ao paciente um prognóstico desfavorável. Embora seja notória a existência de inúmeros marcadores de prognóstico e sobrevida, não há um marcador considerado fidedigno para predizer o comportamento da doença. Com o objetivo de sintetizar de forma criteriosa a informação científica sobre essa questão, foi realizada uma revisão sistemática, na qual foram buscados artigos escritos na língua inglesa, em um período compreendido entre 2007 e 2017, que pesquisavam marcadores de prognóstico e sobrevida, analisados exclusivamente pela técnica de imuno-histoquímica. Após a revisão da literature nas bases PubMed, Scopus, Web of Science, LILACS e LIVIVO, foram encontrados 2972 artigos, e então aplicados critérios de inclusão e exclusão. Foram incluídos 362 artigos para avaliação qualitativa, e definição do risco de viés para cada estudo. Foram observados 128 artigos com alto risco de viés, 90 com risco moderado e 144 com baixo risco de viés. Esses 144 artigos descrevem 148 marcadores por imuno-histoquímica, relevantes para prognóstico e sobrevida. Desses marcadores, E-caderina, Ki-67, ?-catenina e CA9 foram citados ao menos três vezes. Os resultados deste estudo sugerem que o uso isolado ou combinado destes marcadores por imuno-histoquímica pode ser considerado como ferramenta auxiliar na definição do prognóstico e sobrevida de pacientes com carcinoma epidermoide oral. / Oral squamous cell carcinoma is the most common malignant neoplasm of the oral cavity and characterized by low survival rate an adverse prognosis. Despite the existence of many prognosis and survival markers there is no one considered reliable to predict the behavior of the disease. Aiming to summarize accurately the scientific information on this issue, a systematic review was carried out, searching articles written in English between 2007 to 2017. These articles should have searched for prognosis and survival immunohistochemical markers only by immunohistochemistry. After a literature search in PubMed, Scopus, Web of Science, LILACS and LIVIVO, 2972 articles were separated and inclusion and exclusion criteria applied. After this procedure 362 articles followed for qualitative analysis and risk of bias definition for each article. It was found 128 articles with a high risk of bias, 90 with a moderate risk of bias and 144 with a low risk of bias. These 144 articles describe 148 immunohistochemical markers relevant for prognosis and survival. Among these markers, Ecadherin, Ki-67, ?-catenin and CA9 were markers cited at least three times. The results suggest that the use of the combination of these immunohistochemical markers can be considered as an auxiliary tool to evaluate the prognosis and survival in patients with oral squamous cell carcinoma.