O presente trabalho dedica-se à síntese de compostos hipervalentes de telúrio e sua aplicação como sondas fluorescentes, assim como sua atividade biológica como agentes neuroprotetores. Para tanto, utilizamos derivados do núcleo cumarínico, alquinos e reagentes hipervalentes de telúrio nos processos sintéticos, os quais foram estrategicamente modificados para interagir de forma seletiva à analitos de interesse. Devido aos diferentes estudos e aplicações, essa tese foi dividida em 4 capítulos. No primeiro capítulo iremos abordar a síntese dos compostos hipervalentes de telúrio através de metodologias convencionais e também por processos ambientalmente amigáveis, como processos sintéticos assistidos por microondas. No capítulo seguinte, trataremos da síntese de uma nova sonda fluorescente baseada em organoteluranas a qual é capaz de detectar cisteína dentre uma mistura complexa de aminoácidos. Além disso, por meio de estudo in sílico, em conjunto com os estudos experimentais, proporemos um novo mecanismo para a reação entre organoteluranas e tióis. Além do mais, iremos abordar a Selenoe Teluro-funcionalização de núcleos cumarínicos, que foram aplicados como sondas fluorescentes frente a espécies oxidantes endógenas. No terceiro capítulo iremos apresentar os resultados obtidos no estudo de estabilidade dos compostos de telúrio (IV) em sistemas aquosos, os quais foram monitorados por espectrometria de massas e por ressonância magnética nuclear. No último capítulo, iremos discutir sobre os estudos in vitro e in vivo envolvendo organoteluranas como agentes terapêuticos em casos de epilepsia induzida por pilocarpina. De maneira geral, o trabalho apresentado nesta tese consiste em um conjunto de estudos integrando as áreas sintética, analítica, biológica, fotofísica e computacional, que levaram à compreensão de mecanismos ainda obscuros, como as reações entre organoteluranas e tióis, bem como o entendimento da atividade desses compostos em sistemas neurológicos. / The present work is dedicated to the synthesis of hypervalent compounds of tellurium and their application as fluorescent probes, as well as their biological activity as neuroprotective agents. For this end, we used coumarin nucleus derivatives, alkynes and hypervalent tellurium reagents in the synthetic processes, which were strategically modified to selectively interact with analytes of interest. Due to different studies and applications, the thesis was divided into 4 chapters. In the first chapter we will present the synthesis of hypervalent tellurium compounds through conventional methodologies and also by environmentally friendly processes, such as microwave-assisted processes. The next chapter, will deal with the synthesis of a new fluorescence probe based on organotelluranes capable of detecting cysteine from a complex mixture of amino acids. Furthermore, by means of in silico studies and experimental results we propose a new mechanism for the reaction between organotelluranes and thiols. In addition, we will describe the seleno- and telluro-functionalization of coumarin nuclei, which were applied as fluorescent probes against endogenous oxidant species. In the third chapter, we will present the results obtained from the stability study of the Te (IV) compounds in aqueous systems monitored by mass spectrometry and nuclear magnetic resonance. In the last chapter, we will discuss the in vitro and in vivo studies involving organotelluranes as therapeutic agents in cases of pilocarpine-induced epilepsy. In general, the work presented in this thesis consists in a set of studies integrating the synthetic, analytical, biological, photophysical and computational areas that led to a better understanding of the still obscure mechanisms of organotellurane reactions, such as the ones involving thiols, as well as the study of the activity of these compounds in neurological systems.

Orientador: Prof. Dr. Luiz Roberto Nunes / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, 2014. / Paracoccidioides brasiliensis e um fungo termodimorfico associado com a paracoccidioidomicose (PCM), a micose sistemica mais comum na America Latina. O tratamento da PCM envolve quimioterapia de longo prazo e recaidas ocorrem com uma frequencia alarmante. Alem disso, o aparecimento de novas estirpes de P. brasiliensis, mostrando aumento de resistencia a muitos dos farmacos disponiveis exerce uma pressao constante sobre a necessidade de desenvolver novas alternativas para o tratamento desta micose sistemica. Neste trabalho, mostramos que um composto hipervalente de telurio, chamado organotelurana RF-28 pode inibir o crescimento in vitro de P. brasiliensis em concentracoes micromolares exercendo atividade prioritariamente fungiestatica, sendo sua concentracao inibitoria minima encontrada em torno de 20 ÊM. Alem disso, na tentativa de melhor compreender os mecanismos pelos quais RF-28 exerce essa atividade fungiestatica, utilizou-se a hibridacao em microarranjos para examinar o modo como esta substancia afeta a expressao genica deste fungo, identificando varios genes cuja expressao foi modulada em resposta a concentracoes subletais da droga. Uma analise detalhada deste conjunto de dados mostrou que a RF-28 induz a modulacao dos genes envolvidos na rede Proteostase: um conjunto de atividades metabolicas que atua de uma forma integrada para equilibrar os processos de sintese, estruturacao (gfoldingh) e reciclagem de proteinas no interior da celula. Nesse sentido, verificou-se, por exemplo, que 1/3 do total de genes codificadores de subunidades do proteassoma encontravam-se sub-regulados, enquanto 62% do total de genes codificadores de proteinas ribossomais eram superexpressos. Tais dados sugerem que a RF-28 pode exercer a sua atividade antifungica por ruptura do equilibrio do processo intracelular que coordena a homeostase proteica em celulas eucarioticas. / Paracoccidioides brasiliensis is a thermally dimorphic fungus associated with paracoccidioidomycosis (PCM), the most common systemic mycosis in Latin America. PCM treatment involves long term chemotherapy and relapses occur at an alarming rate. Furthermore, the emergence of new strains, showing increased resistance to many of the available drugs exerts a constant pressure on the need to develop new alternatives for the treatment of systemic mycoses. In this work, we show that a hypervalent tellurium compound, named organotellurane RF-28 may inhibit in vitro growth of P. brasiliensis yeast cells at micromolar concentrations; RF-28 exerts primarily a fungistatic activity, with its minimal inhibitory concentration found to be around 20 uM. Furthermore, in an attempt to better understand the mechanisms by which RF-28 exerts this fungistatic activity, we used microarray hybridization to examine how it affects the expression of genes in the fungus, identifying several genes whose expressions were modulated in response to sublethal concentrations of this drug. A detailed review of this dataset showed that RF-28 induces the modulation of genes involved in the proteostasis network: a set of metabolic activities which act, in an integrated way, to balance the processes of synthesis, folding and recycling of proteins within the cell. In this sense, ~1/3 of the genes encoding proteasome subunits have been found to be down-regulated in response to RF-28, while ~ 62% of genes encoding ribosomal proteins have been shown to be up-regulated. These data suggest that RF-28 may exert its antifungal activity by disrupting the balance among the intracellular processes that coordinate protein homeostasis in eukaryotic cells.