Les répercussions linguistiques d'une surdité moyenne ou légère congénitale chez l'enfant sont encore peu connues, notamment en ce qui concerne l'évolution des profils avec l'âge. La littérature s'accorde cependant sur un point : la grande variabilité inter-individuelle de ces profils linguistiques. Cette thèse explore l'hétérogénéité de ces profils en identifiant la prévalence, la nature, la sévérité et l'évolution des troubles du développement du langage dans une population de 32 enfants et adolescents sourds légers et moyens âgés de 6 à 13 ans, chez qui les performances langagières ont été évaluées à deux reprises, à deux ans d'intervalle. Pour appréhender la nature et la sévérité des troubles, une comparaison avec des enfants ayant un trouble spécifique du langage (dysphasie) a été effectuée, ainsi qu'avec des enfants normo-entendants contrôles. Dans le cadre théorique de la grammaire générative, la thèse privilégie l'analyse de la morphosyntaxe, domaine particulièrement sensible aux effets de période critique pour l'acquisition du langage. Ce travail est focalisé sur la complexité syntaxique du langage oral, notamment sur la production des pronoms clitiques ainsi que sur l'analyse de la subordination en langage spontané. Une des hypothèses explorées considère qu'un contexte atypique de développement du langage pourrait conduire un sujet à utiliser des stratégies de compensation pour éviter la complexité morphosyntaxique. Les résultats de cette étude indiquent que la variabilité inter-sujets des performances langagières chez les enfants et adolescents sourds moyens et légers s'avère liée en partie au degré de perte auditive. Par ailleurs, une réduction de cette variabilité est observée dans l'évolution de la complexité morphosyntaxique, lors de la seconde passation. Cette évolution favorable ne permet cependant pas aux sourds moyens et légers de rattraper le niveau des normo-entendants bénéficiant d'un développement typique. Une explication pour cet arrêt dans la progression du langage est avancée, qui fait appel à la maturation tardive et incomplète des systèmes de performance.

Pendant le développement postnatal du cortex cérébral visuel, l'homéoprotéine Otx2 est transférée préférentiellement dans les interneurones inhibiteurs à parvalbumine (cellules PV), induit leur maturation et régule la période critique de plasticité pour la dominance oculaire. Pendant cette période critique, les cellules PV sont progressivement entourées par une matrice extracellulaire riche en glycosaminoglycanes (GAGs), qui pourraient être impliqués dans la capture d'Otx2. Pour étudier comment l'interaction entre Otx2 et les GAGs à la surface des cellules PV régule la période critique, nous avons analysé une lignée de souris transgéniques Otx2-AA chez lesquelles cette interaction est perturbée. Ces souris présentent une spécificité réduite de l'Otx2 cortical pour les cellules PV et un retard dans l'ouverture et la fermeture de la période critique pour la dominance oculaire. Nous avons montré que la protéine Otx2 se lie aux chaines de chondroïtine sulfates à la surface des cellules PV et qu'elle a une forte affinité pour le chondroïtine sulfate CS-E. Chez l'adulte, le cortex est maintenu à l'état non plastique par un apport continuel d'Otx2. Afin de ré-ouvrir une fenêtre de plasticité chez l'adulte, nous avons développé deux modèles pour perturber le transfert d'Otx2 : un analogue synthétique de CS-E qui se lie à Otx2 et une souris knock-in inductible pour contrôler la sécrétion d'un anticorps simple chaine contre Otx2. Ces résultats confirment et précisent le rôle in vivo de l'interaction entre Otx2 et les GAGs, à la fois pour la mise en place des périodes critiques pendant le développement postnatal et pour le maintien de l'état non plastique du cortex chez l'adulte. / During postnatal development of the visual cerebral cortex, Otx2 homeoprotein is transferred preferentially into parvalbumin inhibitory interneurons (PV-cells), induces their maturation and regulates a critical period of plasticity for binocular vision. During the critical period, PV-cells are gradually enwrapped by perineuronal nets enriched in glycosaminoglycans (GAGs), which are likely involved in the capture of Otx2. To understand how Otx2 interacts with GAGs at the surface of PV-cells for critical period regulation, we have analyzed a transgenic Otx2-AA mouse line in which the interaction between Otx2 and GAGs is disrupted. These mice show a reduced specificity of cortical Otx2 for PV-cells with concomitant delayed onset and closure of critical period for ocular dominance. We have also identified that Otx2 protein binds chondroitin sulfate chains of the perineuronal nets and that it has a high affinity for the chondroitin sulfate CS-E. We have therefore developed a sugar-ase protection assay for identifying specific glycan sequences involved in homeoprotein recognition. Throughout adulthood, the cortex receives Otx2 to maintain a consolidated, non-plastic state. To interfere with Otx2 transfer in the adult and reopen a window of plasticity, we have developed two models: a synthetic hexasaccharide analogue of CS-E that binds to Otx2 and an inducible, knock-in mouse allowing spatio-temporal control of a secreted single chain antibody against Otx2. All these results confirm and clarify the in vivo role for Otx2-GAG interaction, both in the timing of critical periods during postnatal development and in the maintenance of the non-plastic state of the cortex in the adult.

L’influence de la gravité sur le développement des capacités motrices a été étudiée chez la souris C57Bl/6J. Nous avons voulu savoir s’il existait des périodes critiques dans l’adaptation à la gravité. Nous avons utilisé pour cela l’hypergravité par centrifugation chronique, seul moyen de modifier la pesanteur durant l’embryogenèse des mammifères. Des groupes de souris ont été centrifugés (a) pendant le développement pré et périnatale (de la conception jusqu’à l’âge de 10 jours), (b) pendant le développement post-natal (du 10e jour au 30e) ou (c) sur l’ensemble de ces deux périodes. Nous avons étudié, à l’âge de 2 et 6 mois, (i) les mouvements compensateurs des yeux dans la stabilisation du regard par vidéo-oculographie et les réactions vestibulaires ; (ii) la dépense énergétiques par calorimétrie indirecte, et (iii) les paramètres cinématiques de la locomotion par vidéo-radiographie. Seules les souris centrifugées pendant l’ensemble du développement présentent, au moins transitoirement, des réactions otolithiques perturbées. Ce résultat nous conduit à rejeter l’hypothèse d’une période critique vestibulaire, mais l’observation de déficits dans certains tests de réactions vestibulaires des souris centrifugées à partir de P10 pourrait confirmer l’hypothèse d’une période critique dans l’établissement des connexions vestibulo-cérébelleuses et vestibulo-spinales. L’analyse du métabolisme a montré que seules les souris élevées prénatalement en hypergravité présentaient une dépense énergétique accrue à l’âge de 2 et 6 mois. L’analyse de la cinématique articulaire au cours de la locomotion a montré que l’ajustement du contrôle postural a lieu, en partie, avant que les animaux ne commencent à marcher. En revanche, l’ajustement des allures se fait après le 10e jours post-natal quand les animaux font l’expérience de la marche. L’ensemble de ces résultats démontrent l’existence d’une succession de périodes critiques dans l’ontogenèse des capacités motrices. / The influence of gravity on the development of motor skills was analysed on the mice C57Bl/6J. Our goal was to evaluate the hypothesis of critical periods in the adaptation to gravity. We used the chronic centrifugation that is the only available technique to modify the gravity during mammals embryogeny. Several groups of mice were centrifuged (a) during the early perinatal development (from conception to tenth postnatal day), (b) during the postnatal development (from day 10 to 30) or (c) during the whole periods. We analysed, at the age of 2 and 6 months, (i) the compensatory eye movements during the gaze stabilization by video-oculography, and the vestibular reactions; (ii) the energetic expanse by indirect calorimetry, and (iii) the kinematic parameters of locomotion by video-radiography. Only the mice centrifuged during their whole development showed at least transitory impairment of otolithic reactions. This result was inconsistent with a vestibular critical period, but the observation of impairments in some vestibular reactions of postnatally centrifuged mice could support the hypothesis of a critical period in the establishment of vestibulo-cerebellar or vestibulo-spinal connections. The metabolic analysis showed an increased energetic expense in mice exposed to hypergravity when 2 or 6 months old. The kinematic analysis of joints during locomotion showed that postural adjustment occurred, at least partly, before the mice started walking. On the other hand, the gait adjustment occured after tenth postnatal day, when the mice experiment walking. As a whole these results show the existence of several critical periods in the ontogenesis of motor capabilities.

Les réseaux neuronaux sont hautement sensibles aux stimuli sensoriels pendant une fenêtre temporelle dite période critique (PC). Un des acteurs clé de la consolidation de ces réseaux est le Perineuronal Net (PNN), une matrice extracellulaire qui s’accumule au cours de la PC majoritairement autour des interneurones parvalbumin-positifs (PV). La dégradation des PNNs chez l’adulte restaure une plasticité structurale, typique de la PC. Ce projet de recherche vise à déterminer i) les propriétés neurophysiologiques des neurones PV et glutamatergiques dans la couche 4 du cortex visuel primaire de souris au cours du développement ii) de quelle façon ces propriétés sont altérées par l’accumulation des PNN. Nous avons montré, au cours du développement, une augmentation de l’excitabilité des deux types de neurones. La dégradation in vivo des PNN augmente la transmission glutamatergique et GABAergique spécifiquement sur les PV, récapitulant un état juvénile. Dégrader les PNN chez l’adulte n’affecte pas les connections unitaires inhibitrices en couche 4. Afin de comprendre les mécanismes impliqués au niveau du circuit, nous avons exprimé l’opsine sensible à la lumière ChR2 dans les neurones glutamatergiques du thalamus visuel projetant sur la couche 4 du cortex. Ainsi, une absence de PNN augmente le recrutement spécifique des PV par le thalamus, entrainant une augmentation de l’inhibition feedforward. Ces résultats sont en accord avec des expériences réalisées in vivo, au cours desquelles nous avons mesuré les potentiels évoqués en réponse à des stimuli visuels suite à une dégradation des PNN et qui indiquent une augmentation du recrutement de l’inhibition. / The maturation of sensory processing undergoes a critical period (CP), during which cortical neural circuits are sculpted and changed by experience. The closure of CP is paralleled by the accumulation of extracellular perineuronal nets (PNN) around parvalbumin (PV)-positive interneurons. The degradation of PNNs in adult animals was shown to re-open the structural plasticity typical of the CP. We aimed at defining i) the neurophysiological properties of PV cells and principal neurons in layer 4 of primary visual cortex (V1) during the establishment of the CP ii) how these properties are altered by PNN accumulation. We found a robust age-dependent increase of input-output firing relationships in both cell types. Importantly, in vivo PNN removal in adult V1 increased both excitatory and inhibitory transmission selectively onto PV, leaving their excitability intact, and recapitulating younger states. In addition, triggering plasticity in vivo by monocular deprivation did not boost the increased activity onto PV cells. Interestingly, paired recordings in layer 4 showed no changes of inhibitory unitary connections, with or without PNNs. In order to understand the circuit mechanisms underlined, we expressed the light-sensitive opsin ChR2 in the visual thalamus. We found that PNN removal increases the recruitment of PV cells by thalamocortical fibers leading to an increase of feedforward inhibition. These results are in agreement with V1 recordings in vivo of visually evoked potentials in response of increasing contrast. Indeed, PNN disruption caused a reduction of the slope of the contrast sensitivity curve, indicating a higher recruitment of inhibition.

La condition des larves de hareng des Downs durant la période critique a été caractérisée entre 2008 et 2015, en Manche orientale et dans la Baie sud de la Mer du Nord à partir des données collectées, durant la campagne International Bottom Trawl Surveys (IBTS). Tout d'abord, l'étude de la stratégie alimentaire, à partie de l'observation des proies dans les contenus digestifs par deux méthodes complémentaires (microscopie électronique et mesure de la fluorescence) a montré un changement de régime en fonction de la taille. Les larves inférieures à 13 mm avaient un régime omnivore très diversifié et composé de protistes et de petites proies zooplanctoniques, tandis que les larves plus grandes avaient un régime moins diversifié et composé principalement de plus grandes proies zooplanctoniques. En parallèle du changement de régime alimentaire, la combinaison de quatre indices de condition (taux d'ingestion, rapports ARN/ADN et ADN/C et otolithes) à l'échelle individuelle a également révélé un changement de l'état nutritionnel et de la croissance de ces larves. Les larves inférieures à 13 mm avaient une nutrition et une croissance soutenues, tandis que la croissance des larves plus grandes était faible. Ceci peut traduire un changement dans la stratégie d'allocation de l'énergie à partir de 13 mm, qui serait plus orientée vers du stockage que vers de la croissance. Ces changements ontogéniques dans la condition larvaire suggèrent que le changement de régime alimentaire qui s'opère à partir de 13 mm, pourrait constituer le coeur de la période critique pour les larves de hareng des Downs. / The larval condition of Downs herring during the critical period was investigated between 2008 and 2015 in the eastern English Channel and Southern Bight of North Sea from data collected during the International Bottom Trawl Survey (IBTS). First, the study of the feeding strategy from gut contents analysis using two complementary approaches (electronical microscopy and measure of fluorescence) revealed a shift in the feeding diet occuring at a larval size of 13 mm. Smaller larvae had an omnivorous and a more diversified diet composed of numerous protists and small zooplanktonic preys whereas bigger larvae had a less diversified diet composed mainly of bigger zooplanktonic prey. Along with the diet shift, combination of four condition indices (ingestion rate, RNA/DNA and DNA/C ratios and otoliths) also revealed important changes in the nutritional status and growth of these larvae. Larvae smaller than 13 mm had a sustainable nutrition and growth whereas larger larvae depicted low growth rate. This could reflect a change in the energy-allocation strategy from a growth-oriented strategy towards a more storage-oriented strategy. These ontogenetic changes in the larval condition suggest that the diet shift occurring at 13 mm could constitute the core of the critical period for Downs herring larvae.

Résumé L’hypothèse de la période critique, émise par Lenneberg dans les années 60, affirmait qu’un enfant pouvait acquérir une langue seconde, sans difficulté, environ jusqu’à l’âge de la puberté. Après cette période, l’apprentissage d’un autre idiome serait difficile, dû à la latéralisation du cerveau. En même temps, les travaux de Chomsky enrichirent cette théorie avec l’idée de la Grammaire universelle, laquelle établit que nous possédons tous, dès la naissance, les éléments linguistiques universels qui nous permettent d’acquérir une langue maternelle. Tant que la Grammaire universelle est active, notre langue maternelle se développe et c’est pourquoi, si nous apprenons une autre langue pendant cette période, l’acquisition de celle-ci se produit de manière presque naturelle. Pour cette raison, plus une langue est apprise tôt, plus elle sera maîtrisée avec succès. En nous appuyant sur ce cadre théorique ainsi que sur l’Analyse d’erreurs, outil qui permet au professeur de prédire quelques erreurs avec la finalité de créer des stratégies d’apprentissage d’une langue seconde, nous tenterons de vérifier dans le présent travail si l’âge est un facteur qui influence positivement ou négativement l’apprentissage d’une langue seconde, l’espagnol dans ce cas-ci, par le biais de l’analyse comparative des prépositions a/ en dans deux groupes d’étudiants différents. / Abstract According to Leeneberg's critical period hypothesis from the sixties, a child can acquire a second language approximately until puberty, for afterwards the lateralization of the brain takes place and the acquisition of second language becomes more difficult. Further on, Chomsky’s research would contribute to this theory with the Universal Grammar idea or the inborn universal linguistic elements that we use in order to acquire mother tongue. While the Universal Grammar is still on, the already acquired Mother Tongue continues to develop. As a result, the acquisition of another language during this period becomes a natural process, leading to the conclusion that the earlier a child starts learning a second language, the better its acquisition will be. Therefore and for the purpose of this research, a theoretical framework and the error analysis, the tool allowing the teacher to predict some error in order to create the adequate language strategies for effective second language acquisition, are used. I will try to verify the age-factor influence positively or negatively in the acquisition of a second language, in this special case the Spanish language, by means of the comparative analysis of the a/ en prepositional pair with two different groups of apprentices.

Résumé L’hypothèse de la période critique, émise par Lenneberg dans les années 60, affirmait qu’un enfant pouvait acquérir une langue seconde, sans difficulté, environ jusqu’à l’âge de la puberté. Après cette période, l’apprentissage d’un autre idiome serait difficile, dû à la latéralisation du cerveau. En même temps, les travaux de Chomsky enrichirent cette théorie avec l’idée de la Grammaire universelle, laquelle établit que nous possédons tous, dès la naissance, les éléments linguistiques universels qui nous permettent d’acquérir une langue maternelle. Tant que la Grammaire universelle est active, notre langue maternelle se développe et c’est pourquoi, si nous apprenons une autre langue pendant cette période, l’acquisition de celle-ci se produit de manière presque naturelle. Pour cette raison, plus une langue est apprise tôt, plus elle sera maîtrisée avec succès. En nous appuyant sur ce cadre théorique ainsi que sur l’Analyse d’erreurs, outil qui permet au professeur de prédire quelques erreurs avec la finalité de créer des stratégies d’apprentissage d’une langue seconde, nous tenterons de vérifier dans le présent travail si l’âge est un facteur qui influence positivement ou négativement l’apprentissage d’une langue seconde, l’espagnol dans ce cas-ci, par le biais de l’analyse comparative des prépositions a/ en dans deux groupes d’étudiants différents. / Abstract According to Leeneberg's critical period hypothesis from the sixties, a child can acquire a second language approximately until puberty, for afterwards the lateralization of the brain takes place and the acquisition of second language becomes more difficult. Further on, Chomsky’s research would contribute to this theory with the Universal Grammar idea or the inborn universal linguistic elements that we use in order to acquire mother tongue. While the Universal Grammar is still on, the already acquired Mother Tongue continues to develop. As a result, the acquisition of another language during this period becomes a natural process, leading to the conclusion that the earlier a child starts learning a second language, the better its acquisition will be. Therefore and for the purpose of this research, a theoretical framework and the error analysis, the tool allowing the teacher to predict some error in order to create the adequate language strategies for effective second language acquisition, are used. I will try to verify the age-factor influence positively or negatively in the acquisition of a second language, in this special case the Spanish language, by means of the comparative analysis of the a/ en prepositional pair with two different groups of apprentices.

Plusieurs études ont démontré l’impact de divers facteurs sur l’espérance de vie, dont les caractéristiques liées à l’environnement dans l’enfance et à l’âge adulte. L’objectif principal de ce mémoire est de déterminer si l’exposition à une épidémie durant la période fœtale ou pendant la première année de vie a un impact sur la survie après 40 ans pour les Québécois nés entre 1885 et 1901. Durant cette période, nous avons relevé des épidémies de variole et de scarlatine, ainsi qu’une pandémie de grippe, la grippe russe. L’influence d’autres facteurs sur l’âge au décès est également étudiée, celle du sexe, de l’année et de la saison de naissance, du lieu de résidence à la naissance (urbain ou rural) et des régions d’habitation dans l’enfance et à l’âge adulte. Les données sur les Canadiens français nés au Québec à la fin du XIXe siècle, soit l’échantillon de 5% des ménages du recensement canadien de 1901 (Sager 2001) recueilli par le Canadian Families Project, jumelées aux dates de décès à partir de l’index des décès de 1926 à 1996 de l’Institut de la statistique du Québec (ISQ) et de la Société de généalogie du Québec (Pilon-Marien et al. 2009; Gagnon et Bohnert 2012) ont été analysées. Plus spécifiquement, nous avons effectué une analyse descriptive de la population étudiée, puis une analyse multivariée à l’aide de modèles de Cox et de modèles de Gompertz. Il en résulte qu’une exposition à une épidémie avant l’âge d’un an augmente significativement le risque de décéder après l’âge de 40 ans. L’exposition pendant la période fœtale a également un effet négatif sur la longévité, toutefois cet effet n’est pas significatif dans les modèles fournissant le meilleur ajustement aux données. Enfin, une naissance pendant une épidémie, donc une exposition in utero et durant la première année de vie n’a pas d’impact négatif significatif sur l’âge au décès pour ceux qui survivent jusqu’à 40 ans. / Numerous studies have shown the effects on longevity of early life and adult conditions. The purpose of our study is to analyze the impact of exposure to an epidemic disease during the fetal stage or the first year of life on survival after age 40 for people born in Quebec between 1885 and 1901. During this period, we identified epidemics of smallpox and scarlet fever, and the Russian influenza pandemic. The effects on age at death of other environmental conditions have been studied such as the sex, the season of birth and the year of birth, the urban-rural status at birth, the region of residence in early life and the region of residence at death. The dataset used in this study is based on the 5 percent sample of the 1901 Canadian Census, gathered by the Canadian Family Project (Sager 2001). Individuals were matched to their deaths records through the Quebec Consolidated Deaths Index from the Société de Généalogie du Québec and the Index des décès from the Institut de la statistique du Québec (Pilon-Marien and al. 2009). A descriptive analysis of the population studied has been done and a statistical analysis with Cox models and Gompertz models was made. We observe that individuals who were exposed to an epidemic disease during their first year of life had an increased mortality after age 40. In utero exposure to an epidemic hints at an increase of mortality after age 40 but the effect is not significant. Also, a birth during a pandemic, and therefore exposure both in utero and in the first year, apparently has no significant negatives impacts on longevity.

Au cours du développement du système nerveux, l'activité des cibles post-synaptiques permet le raffinement du nombre et de la force des connexions neuronales. En employant la jonction neuromusculaire de Caenorhabditis elegans comme système modèle, nous avons étudié deux aspects de la mise en place de ces connexions. D'une part, nous montrons que le nombre de récepteurs présents à la jonction neuromusculaire est contrôlé par l'activité musculaire : une augmentation de l'activation synaptique entraîne une régulation différentielle des trois types de récepteurs présents à la jonction neuromusculaire. D'autre part, nous avons étudié les changements de la morphologie de certains motoneurones de la tête du ver, appelés neurones SAB, en fonction de l’activité musculaire. Une diminution de l’activité musculaire durant une période critique du développement entraîne une surcroissance axonale des neurones SAB. À travers différentes approches, nous avons pu identifier la suppression de la surcroissance axonale dans des mutants où la biosynthèse des neuropeptides est perturbée. Enfin, nous avons mis en évidence que la surcroissance axonale apparait également lors de perturbations plus générales de la physiologie cellulaire, telles qu'un choc thermique ou la surexpression d'un transgène, ce qui suggère que le système SAB est plastique et particulièrement sensible au cours du développement / Throughout nervous system development, activity of the post-synaptic targets can regulate the connectivity of neural networks, affecting both the number and strength of synapses. Using the neuromuscular junction of Caenorhabditis elegans as a model system, we studied two processes displaying such plasticity. First, we show that the number of receptors present at the neuromuscular synapse is regulated by muscle activity: an increase in synaptic activity can lead to a differential regulation of the three types of receptors present at the neuromuscular junction. Second, we studied the activity-dependent morphological changes of one type of motor neurons in the worm’s head, called the SAB neurons. A decrease of muscle activity during a critical developmental phase leads to SAB axonal overgrowth. Using several approaches, we were able to observe suppression of SAB axonal overgrowth in mutants with a disruption of neuropeptides biosynthesis. Finally, we give evidence that axonal overgrowth also occurs following more general disruptions of cell physiology, such as a heat-shock or transgene overexpression, which suggest that the SAB system is plastic and sensitive during development

La voie de signalisation mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) est cruciale pour la croissance de l’organisme. Dans les neurones matures, mTORC1 régule la synthèse des protéines ainsi que la plasticité synaptique à la base de l’apprentissage et de la formation de la mémoire. Des dérégulations de mTOR constituent la cause de plusieurs maladies monogéniques (mTORpathies) et sont impliquées aussi bien dans des troubles neurodéveloppementaux que neuropsychiatriques. L’une des mTORpathies, la sclérose tubéreuse, est causée par des mutations des gènes codant pour les inhibiteurs de mTORC1, les complexes 1 et 2 de la sclérose tubéreuse (Tsc1 et Tsc2). Elle est associée à l’épilepsie, l’autisme et aux déficiences intellectuelles. Le rôle de mTORC1 dans les neurones excitateurs est largement connu, pourtant, son implication dans la modulation des circuits inhibiteurs corticaux a été très peu investiguée. Dans le cerveau, les interneurones inhibiteurs GABAergiques (cellules produisant l’acide gamma-aminobutyrique) sont caractérisés par leur grande diversité de morphologies, connectivités et propriétés électrophysiologiques. Les Basket Cells qui expriment la parvalbumine (PV) ciblent spécifiquement le soma et les dendrites proximales de centaines de neurones excitateurs. Cela étant, les cellules PV sont positionnées de façon stratégique pour contrôler la génération des potentiels d’actions. En particulier, l’arborisation axonale ainsi que la densité synaptique des cellules PV subissent des changements drastiques dans le jeune cerveau en développement. Par ailleurs, des altérations dans le fonctionnement des cellules PV ont été associées aux maladies du spectre de l’autisme. Les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents le développement de la connectivité des cellules PV sont très peu investigués. En particulier, dans quelle mesure et comment une dérégulation de la voie de signalisation mTORC1 affecterait le développement des cellules PV est inconnue. D’un autre côté, il a été rapporté qu’en plus de dysfonctionnements cognitifs, les maladies du spectre de iv l’autisme sont également caractérisées par des déficits dans le traitement sensoriel. Environ 90% des patients de cette pathologie subissent des expériences sensorielles atypiques telles qu’une hyper et hypo-réactivité et des réponses anormales aux stimuli tactiles. À cet égard, les anomalies sensorielles font désormais partie intégrante des critères de diagnostic de l’autisme. Pourtant, les mécanismes neurobiologiques à l’origine des déficits sensoriels demeurent encore mal connus. Vu l’importance de la voie mTORC1-TSC1 dans la physiologie neuronale et du fait que les mutations de TSC1 génèrent des traits autistiques, nous proposons l’hypothèse selon laquelle la dérégulation Tsc1-dépendante de la voie mTOR dans les cellules PV engendre une perturbation de la connectivité de ces dernières, provoquant une altération des comportements relatifs à la sclérose tubéreuse. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent qu’une haploinsuffisance ou une absence totale de TSC1 soit dans des cellules PV isolées, en cultures organotypiques, ou dans toute la population de cellules PV in vivo entraîne une croissance précoce des branchements axonaux et de la densité des boutons synaptiques formés par les cellules mutantes, ce qui est suivie par une perte exagérée de leur innervation chez les souris adultes. Par ailleurs, les souris hétérozygotes PV-Cre;Tsc1flox/+ et knock-out PV-Cre;Tsc1flox/flox comparativement aux souris saines présentaient des déficits dans les comportements sociaux. Aussi, nous avons identifié les dysfonctionnements dans l’autophagie comme mécanismes moléculaires sous-jacents la perte des synapses PV chez les souris mutantes. Enfin, nous avons démontré l’existence d’une période critique se situant entre les 2e et 3e semaines postnatales durant laquelle un traitement à la Rapamycine qui inhibe l’hyperactivation de mTORC1 découlant de l’haploinsuffisance de TSC1 est suffisante pour renverser de façon permanente les déficits synaptiques et comportementaux des animaux mutants. Aussi, l’haploinsuffisance de TSC1 dans les cellules PV entraîne une augmentation de la discrimination tactile chez les animaux mutants. Par ailleurs, nous avons trouvé que les v connectivités glutamatergiques aussi bien intra-corticales que thalamocorticales sur les cellules PV sont réduites chez les adultes mutants comparativement aux contrôles alors que chez les souris pré-adolescentes, elles ne sont pas affectées. Finalement, une restriction sensorielle par l’intermédiaire de la coupe de moustaches pendant la fenêtre critique identifiée est suffisante pour renverser le phénotype d’hypersensibilité de ces animaux. Dans son ensemble, cette thèse apporte les preuves du rôle particulier de la signalisation mTORC1 dans la régulation du développement et du maintien de la connectivité des cellules PV et établit le ciblage de ces dernières comme bases mécanistiques d’un renversement des déficits dans les comportements sociaux et la discrimination sensorielle relatifs à l’autisme dans la sclérose tubéreuse. / Mechanistic target of rapamcyin (mTORC1) is a central player in cell growth throughout the organism. However, mTORC1 takes on additional, more specialized roles in the brain, for example, regulating neuron differentiation and glutamatergic synapse formation. In addition, in mature neuron, mTORC1 regulates protein synthesis-dependent and synaptic plastic changes underlying learning and memory. mTOR dysfunctions are the root cause of several monogenetic disorders (mTORpathies) and are implicated in both neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. One of the most studied mTORpathy is Tuberous Sclerosis, which is caused by mutations in the mTORC1-negative regulators Tuberous Sclerosis Complex 1 or 2 (TSC1 or TSC2). Tuberous Sclerosis is associated with neurological problems, including epilepsy, autism and intellectual disabilities. The role of mTORC1 in excitatory neurons has been extensively investigated, on the other hand whether and how it modulates cortical inhibitory circuit formation is not known. Within the forebrain, inhibitory GABAergic (γ-aminobutyric acid producing) interneurons possess the largest diversity in morphology, connectivity, and physiological properties. Cortical parvalbumin (PV)-positive basket cells (BC) specifically target the soma and proximal dendrites of excitatory neurons. PV cells are strategically positioned to control the generation of action potentials and are also strongly interconnected, which promotes their synchronous activity. The correct development of inhibitory interneurons is crucial for functional circuits. In particular, the axonal arborisation and synapse density of PV interneurons change in the postnatal brain. Interestingly, altered PV cells function has been associated to neurodevelopmental disorders, such as autism spectrum disorders (ASDs), both in human and animal models. How and whether mTORC1 signaling affects PV cell development is unknown. In addition to cognitive impairments, ASDs often result in sensory processing deficits. About 90% of ASD individuals have atypical sensory experiences, described as both hyper- and hypo-reactivity, with abnormal responses to tactile stimulation representing a very frequent finding. In fact, sensory abnormalities are now commonly recognized as diagnostic criteria in ASDs. However, the neurobiological mechanisms that underlie impaired sensory processing associated with ASDs are poorly understood. Mindful of the importance of TSC1-mTOR pathway for neuronal physiology and since mutations in Tsc1 give rise to autistic traits, we questioned whether and how Tsc1 deletion selectively in PV cells affects their connectivity, and whether and to what extent these alterations in cortical PV cell circuits might be contributing to changes in behaviours downstream of altered mTOR signaling. The results presented in this thesis show that Tsc1 haploinsufficiency causes a premature increase in terminal axonal branching and bouton density formed by mutant PV cells, followed by a loss of perisomatic innervation in adult mice. Further PV cell-restricted Tsc1 haploinsufficient and knockout mice, respectively PV-Cre;Tsc1flox/+ and PV-Cre;Tsc1flox/flox mice show deficits in social behaviour. Moreover, we identify autophagy dysfunctions as molecular mechanisms underlying PV synapses loss in PV-Cre;Tsc1flox/+ and PV-Cre;Tsc1flox/flox mice. Finally, we identify a sensitive period during the third postnatal week during which treatment with the mTOR inhibitor Rapamycin rescues deficits in both PV cell innervation and behavioral deficits in adult conditional haploinsufficient mice. We further find that PV-Cre;Tsc1flox/+ mice show increased texture discrimination. Our data also demonstrate that mutant PV cells show reduced cortical and thalamocortical glutamatergic inputs in adult mice, whereas they do not exhibit any alterations of these inputs in pre-adolescent mice. Finally sensory modulation by whisker trimming during the third postnatal week rescues texture discrimination hypersensitivity in adult conditional haploinsufficient mice. Altogether, this thesis demonstrates the crucial role of mTORC1 signaling in the regulation of the developmental time course and maintenance of cortical PV cell connectivity and support a mechanistic basis for the targeted rescue of social behaviors and sensory processing in disorders associated with deregulated mTORC1 signaling.