Orientador: Maria Heloisa Souza Lima Blotta / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-07T06:57:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_RomuloTadeuDiasde_M.pdf: 1621844 bytes, checksum: c9496b3e1e9014a3994697dee025f98d (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Pesquisas recentes têm demonstrado que a aterosclerose é uma doença inflamatória crônica. Diversos componentes que participam da resposta imunológica inata e adaptativa foram descritos nas lesões e estão relacionados com o início e progressão das mesmas. Monócitos/macrófagos, linfócitos e células endoteliais possuem papel central na patogênese da aterosclerose por meio da produção de citocinas inflamatórias e anti-inflamatórias, como a IL-1ß, IL-6, TNF-a, IFN-?, IL-10, TGF-ß e quimiocinas. Quimiocinas são citocinas de baixo peso molecular (8-10 kDa) que promovem quimiotaxia e ativação celular no local da lesão. A resposta ao estímulo promovido pelas quimiocinas é resultado de sua ligação a receptores que sinalizam via proteína G trimérica. Este trabalho teve como objetivo analisar a resposta imunológica sistêmica de pacientes com doença arterial coronariana (DAC) comparada a controles saudáveis. Para tal, avaliamos a expressão do RNA mensageiro (RNAm) e a produção in vitro das quimiocinas CCL2 (MCP-1), CXCL8 (IL-8), CXCL9 (Mig), CXCL10 (IP-10), dos receptores CCR2 e CXCR3 e das citocinas IFN-?, IL-10 e TGF-ß em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com angina estável (AE), instável (AI) e controles saudáveis estimuladas ou não com LDL oxidada (LDLox) ou lipopolissacarídeo (LPS). Os resultados mostraram que pacientes com DAC apresentam maior expressão constitutiva do RNAm para CCL2, CXCL8, CXCL9, CXCL10, IFN-? e, após estimulação com LDLox ou LPS, de CCL2 e CXCL8, em comparação ao grupo controle. A análise da expressão protéica (ou de proteínas) revelou maiores concentrações de CCL2 e CXCL8 nos pacientes, em relação aos controles. A expressão dos receptores mostrou que pacientes com DAC apresentam maior porcentagem de células CCR2+ de forma constitutiva e de células CXCR3+ após estimulação com LDLox ou LPS. As diferenças mais marcantes entre pacientes com AI e AE foram a maior produção da proteína CXCL8 e maior expressão de RNAm para CXCL9 no primeiro grupo, em contrapartida a maior expressão do RNAm para IL-10 e da citocina TGF-ß no grupo com AE. Em conjunto, estes dados sugerem que os pacientes com DAC dispõem de mecanismos que possibilitam a contínua migração de células do sangue periférico para o local da placa. Após a migração e ativação, estas células estariam aptas a responder rapidamente ao antígeno (LDLox) produzindo grandes quantidades de mediadores imunológicos, criando um ambiente inflamatório propenso ao desenvolvimento da lesão, com possível influência na ruptura e conseqüente surgimento de eventos isquêmicos / Abstract: Atherosclerosis is now recognized to involve chronic inflammatory and immune response. Several components of innate and adaptive immune responses were described in the lesions and are involved in the initiation and progression of the atheroma. Monocytes/macrophages and lymphocytes have a key role in the pathogenesis of atherosclerosis through the production of inflammatory and antiinflammatory cytokines such as IL-1ß, IL-6, TNF-a, IFN-?, IL-10, TGF-ß and chemokines. Chemokines are low molecular mass cytokines (8 ¿ 10 kDa), which promote chemotaxis and cellular activation in the local of the lesion. The response to the stimulus promoted by the chemokines results from its link to receptors that signals through the G protein. This study aimed to analyze the systemic immune response of patients with coronary artery disease (CAD) by comparing them to healthy controls. To this purpose, we evaluated mRNA expression and the in vitro production CCL2 (MCP-1), CXCL8 (IL-8), CXCL9 (Mig), CXCL10 (IP-10), IFN-?, IL-10 and TGF-ß, in addition to the expression CCR2 and the CXCR3 in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of patients with stable (SA), unstable angina (UA) and healthy controls stimulated or not with oxidized LDL (LDLox) or with LPS. Our results showed that patients with coronary arterial disease (CAD) present higher constitutive expression of mRNA for CCL2, CXCL8, CXCL9, CXCL10, IFN-?? and, after stimulation with oxidized LDL or LPS, of CCL2 and CXCL8, as compared to the control group. We also detected higher ammounts of CCL2 and CXCL8 in the patients, when compared to the controls. The chemokine receptors expression showed that patients with CAD present higher percentage of cells CCR2+ in a constitutive manner and CXCR3+ cells after stimulation with LDLox or LPS. The main differences between SA and UA were higher expression of CXCL8 (protein) and CXCL9 mRNA in UA patients and higher IL-10 mRNA and TGF-ß (protein) in SA. All together our data suggest that PBMC of CAD patients are able to produce chemokines and cytokines involved in the regulation of monocytes and lymphocyte migration and retention into atherosclerotic lesions. After migration and activation, these cells would be ready to quickly respond to the antigen (LDLox) producing high amounts of inflammatory mediators, which may contribute to plaque instability, and the development of acute coronary syndromes / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Doutor em Ciências Médicas

Orientador: Sandra Cecilia Botelho Costa / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-09T01:45:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marcon_GlauciaEliseteBarbosa_D.pdf: 1525115 bytes, checksum: 32cd34f59e0339dac228f175c23fb443 (MD5) Previous issue date: 2007 / Doutorado / Ciencias Basicas / Doutor em Clínica Médica