Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:20Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-04-28. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:36Z : No. of bitstreams: 1 Publico-035.pdf: 841601 bytes, checksum: 09b2f23ec93052490c588d4826e2d818 (MD5) / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Os genes PER3 e CLOCK são importantes componentes do sistema molecular circadiano dos mamíferos. Vários estudos têm demonstrado existir uma associação entre polimorfismos nestes genes relógio e fenótipos circadianos nas diferentes populações. No entanto, as diferenças no padrão da freqüência alélica e a distribuição genotípica, são sistematicamente observadas nos estudos com diferentes grupos étnicos. Para investigar e comparar o padrão de distribuição em uma amostra de populações asiáticas e caucasianas que vivem no Brasil, utilizando a técnica de PCR, avaliou-se dois polimorfismos bem estudados nos genes relógio: o (VNTR) no gene PER3, um polimorfismo de número variável de repetições em tandem; e um polimorfismo com troca de um único nucleotídeo (SNP ) no gene CLOCK. O objetivo deste estudo foi, nos humanos, procurar pistas sobre os processos evolutivos relacionados aos ritmos circadianos, tendo sido selecionados 109 descendentes de asiáticos e 135 de caucasianos. As freqüências do alelo curto (4 repetições) no gene PER3 e do alelo T no gene CLOCK (respectivamente 0,86 e 0,84) entre os asiáticos foram significativamente maiores do que entre os caucasianos (respectivamente 0,69 e 0,71). Os resultados confirmaram diretamente a distribuição diferente destes polimorfismos entre os grupos étnicos caucasianos e asiáticos. Dadas as diferenças genéticas observadas entre os grupos, tornou-se evidente que, primeiro, as variações étnicas poderiam ter implicações para a interpretação dos resultados em estudos de associação do ritmo circadiano e, segundo, questiona quais foram as condições evolutivas que moldaram essas variações genéticas observadas nos genes relógio. / The Period 3 and Clock genes are important components of the mammalian molecular circadian system. Studies have shown association between polymorphisms in these clock genes and circadian phenotypes in different populations. Nevertheless, differences in the pattern of allele frequency and genotyping distribution are systematically observed in studies with different ethnic groups. To investigate and compare the pattern of distribution in a sample of Asian and Caucasian populations living in Brazil, we evaluated two well-studied polymorphisms in the clock genes: a variable number of tandem repeats (VNTR) in PER3 and a single nucleotide polymorphism (SNP) in CLOCK. The aim of this investigation was to search for clues about human evolutionary processes related to circadian rhythms. We selected 109 Asian and 135 Caucasian descendants. The frequencies of the shorter allele (4 repeats) in the PER3 gene and the T allele in the CLOCK gene among Asians (0.86 and 0.84, respectively) were significantly higher than among Caucasians (0.69 and 0.71, respectively). Our results directly confirmed the different distribution of these polymorphisms between the Asian and Caucasian ethnic groups. Given the genetic differences found between groups, two points became evident: first, ethnic variations may have implications for the interpretation of results in circadian rhythm association studies, and second, the question may be raised about which evolutionary conditions shaped these genetic clock variations. / FAPESP/CEPID: 98/14303-3 / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:07Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-09-28. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:14Z : No. of bitstreams: 1 Publico-12928a.pdf: 1350312 bytes, checksum: a1b87661651bcb379be01ed1780b6311 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:14Z : No. of bitstreams: 2 Publico-12928a.pdf: 1350312 bytes, checksum: a1b87661651bcb379be01ed1780b6311 (MD5) Publico-12928b.pdf: 1880217 bytes, checksum: 6648abaf82f0acd825d3dcf9d25f4b07 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:14Z : No. of bitstreams: 3 Publico-12928a.pdf: 1350312 bytes, checksum: a1b87661651bcb379be01ed1780b6311 (MD5) Publico-12928b.pdf: 1880217 bytes, checksum: 6648abaf82f0acd825d3dcf9d25f4b07 (MD5) Publico-12928c.pdf: 1411727 bytes, checksum: 904935188925dceb52a7097df537522d (MD5). 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Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:15Z : No. of bitstreams: 9 Publico-12928a.pdf: 1350312 bytes, checksum: a1b87661651bcb379be01ed1780b6311 (MD5) Publico-12928b.pdf: 1880217 bytes, checksum: 6648abaf82f0acd825d3dcf9d25f4b07 (MD5) Publico-12928c.pdf: 1411727 bytes, checksum: 904935188925dceb52a7097df537522d (MD5) Publico-12928d.pdf: 1530766 bytes, checksum: fd42298f053da9b0b24eef36db4b9c2d (MD5) Publico-12928e.pdf: 1829757 bytes, checksum: 3ebbd3100e4ba4e752ade51bb28b8af5 (MD5) Publico-12928f.pdf: 2021777 bytes, checksum: 63f4cd02d7bbbcbba66e14684b70d86a (MD5) Publico-12928g.pdf: 1989001 bytes, checksum: ab8b7e8b8b3a00cf39a9dd8112fe7885 (MD5) Publico-12928h.pdf: 1973579 bytes, checksum: dae2b81265b61957bc28aac9f5a10857 (MD5) Publico-12928i.pdf: 1974866 bytes, checksum: 8527e8ec136a64da7ca5923c045bb127 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:15Z : No. of bitstreams: 10 Publico-12928a.pdf: 1350312 bytes, checksum: a1b87661651bcb379be01ed1780b6311 (MD5) Publico-12928b.pdf: 1880217 bytes, checksum: 6648abaf82f0acd825d3dcf9d25f4b07 (MD5) Publico-12928c.pdf: 1411727 bytes, checksum: 904935188925dceb52a7097df537522d (MD5) Publico-12928d.pdf: 1530766 bytes, checksum: fd42298f053da9b0b24eef36db4b9c2d (MD5) Publico-12928e.pdf: 1829757 bytes, checksum: 3ebbd3100e4ba4e752ade51bb28b8af5 (MD5) Publico-12928f.pdf: 2021777 bytes, checksum: 63f4cd02d7bbbcbba66e14684b70d86a (MD5) Publico-12928g.pdf: 1989001 bytes, checksum: ab8b7e8b8b3a00cf39a9dd8112fe7885 (MD5) Publico-12928h.pdf: 1973579 bytes, checksum: dae2b81265b61957bc28aac9f5a10857 (MD5) Publico-12928i.pdf: 1974866 bytes, checksum: 8527e8ec136a64da7ca5923c045bb127 (MD5) Publico-12928j.pdf: 1928961 bytes, checksum: bfccdba529b27f5fabe99133543b72bf (MD5) / O gene Per3 está envolvido na regulação de mecanismos de temporização circadiana. Sua real função ainda não está totalmente elucidada. Algumas hipóteses atuais nos levam a crer que este gene tenha algum papel no mecanismo de sincronização ao estímulo luminoso em ciclos claro/escuro. O principal objetivo deste trabalho foi investigar as possíveis associações entre o gene Per3 e a regulação da ritmicidade circadiana dependente da duração da fotofase. A parte experimental foi dividida em duas etapas: 1. Trabalhamos com camundongos knockout para o gene (Per3-/-) e avaliamos os possíveis mecanismos pelos quais o gene poderia estar envolvido na adaptação e duração da fotofase, expondo esses animais a regimes de claro/escuro diferenciados de forma que houvesse fotofases muito curtas ou longas. 2. Foi feito um experimento em humanos, em duas localidades (Natal e São Paulo) situadas em diferentes latitudes (05°47’S e 23°32’S, respectivamente). O protocolo experimental foi realizado em estações do ano diferentes de forma que pudéssemos mimetizar a variação de fotofase usada em condições laboratoriais. O experimento em humanos foi feito com o intuito de verificar se as inferências feitas a partir do modelo animal eram de alguma forma aplicáveis. Sugerimos a partir dos resultados obtidos na primeira fase do estudo que os animais Per3-/- sejam menos sensíveis ao mascaramento à luz e os resultados da segunda etapa mostram, um atraso nas fases das variáveis circadianas analisadas (início e final da atividade, meia fase de M10 da atividade e meia fase de M6 da temperatura) em Natal, principalmente no grupo de indivíduos do genótipo PER35/5 durante o mês de novembro. De maneira geral, os dados nos camundongos apontam um caminho relacionado com estudos de mascaramento à luz para elucidação da função do gene e os dados em humanos mostram que é possível associá-lo aos ajustes de fase derivados de características específicas do ciclo claro/escuro dados por diferentes latitudes. / Per3 gene is a component of the circadian molecular mechanism. Its function is not completely understood. One of the hypotheses is that Per3 gene may be involved in light synchronization mechanism. The aim of this project was investigate the association between Per3 gene and circadian rhythmicity dependent of the photophase duration in different light/dark cycle regimens. The experimental protocol was divided in two parts: 1. We investigated the possible mechanisms of association between Per3 gene and adaptation/duration of the photophase in Per3-/- mice by exposing the animals to different light/dark cycles with long or short photophases 2. Based on the results of experiment 1, we developed an experiment in humans in order to investigate if the results in mice were someway applicable to our population. Subjects from two locations with different latitudes were selected (Natal and São Paulo) and the experiment was carried out in two different seasons of the year to mimic photophase variation. The first part of our results suggested that Per3 gene is associated with sensitivity of masking by light. In the second part of the study, we found a phase delay in the circadian parameters analyzed (beginning and end of activity, markers of activity (M10) and temperature (M6)) in the PER35/5 group from Natal on November, when compared to the São Paulo group. Our data in mice point out a new hypothesis related to masking effect that may contribute to the understanding of Per3 gene function in the regulation of circadian rhythms and the human data show that it is possible to associate Per3 gene with the phase adjustments derived from specific characteristics of light/dark cycle in different latitudes. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações