L’imagerie cardiovasculaire du rongeur par RMN est un véritable défi en ce qui concerne la résolution spatiale et temporelle, le contraste et le temps d’expérience. S’il est aujourd’hui admis que l’acquisition 3D doit être privilégiée chez le petit animal, les temps d’acquisition en 3D sont parfois très longs. Ils doivent pourtant rester compatibles avec les temps d’expérience in vivo. L’objectif de cette thèse était donc de développer de nouvelles méthodes d’imagerie cardiovasculaire 3D rapides pour le petit animal à 4.7 et 9.4 T. Tout d’abord, nous avons développé deux méthodes d’IRM cardiaque 4D (3D résolue dans le temps) à contraste «sang noir». La première méthode est basée sur une séquence TrueFISP (Fast Imaging with Steady-state Precession). Elle a permis d’obtenir le contraste sang noir en une heure d’acquisition. La deuxième méthode est basée sur une séquence FLASH (Fast Low Angle Shot). Elle utilise un gradient bipolaire pour supprimer le signal sanguin et le contraste a été rehaussé en Manganèse. Trente minutes d’acquisition ont alors été suffisantes. Ensuite, une méthode d’angiographie temps-de-vol 3D du corps entier de la souris a été développée. Le contraste vasculaire a été amélioré grâce à l’adjonction de motifs de suppression du signal tissulaire. L’imagerie de l’arbre vasculaire entier a pu être réalisé en moins de 10 minutes. Enfin, une nouvelle méthode d’angiographie fonctionnelle ciné temps-de-vol 4D utilisant une acquisition écho-planar a été développée. Les résultats préliminaires montrent qu’il est possible de diviser par quatre les temps d’acquisition de l’angiographie fonctionnelle classique. Tous ces résultats montrent que l’imagerie cardiovasculaire 3D haute résolution est possible dans des temps d’acquisition raisonnables voire rapides / Cardiovascular MRI in rodents is a real challenge in terms of spatial and temporal resolution, contrast and experiment times. Though it is accepted that 3D acquisition should be preferred in small animals, 3D acquisition times can be very long. However, they must remain compatible with in vivo experiment times. The aim of this thesis was therefore to develop new fast 3D methods of cardiovascular imaging in small animals at 4.7 and 9.4 T. First, two 4D cardiac MRI methods (3D time resolved) were developed in «black-blood» contrast. The first method is based on a TrueFISP sequence (Fast Imaging with Steady-state Precession). It allowed to make black blood contrast in one hour acquisition time. The second method is based on a FLASH sequence (Fast Low Angle Shot). It uses a bipolar gradient to suppress the blood signal and the contrast was enhanced by using Manganese. Thirty minutes were then enough. Next, a time-of-flight angiography method for the whole body of mice was developed. The vascular contrast was improved by adding preparation modules to suppress the signal from tissues. The imaging of the whole arterial tree was realized within less than ten minutes. Finally, a new 4D time-of-flight method of functional cine angiography with echo-planar acquisition was developed. Preliminary results showed that acquisition times could be divided by four compared with those in classical functional angiography. All these results show that high resolution 3D cardiovascular imaging is possible in reasonable or even fast acquisition times.

La tomographie optique diffuse (TOD) et la tomographie optique diffuse par fluorescence (TODF) sont de nouvelles techniques d'imagerie médicale fort prometteuses. L'utilisation de lumière dans le proche infrarouge(PIR) permet une acquisition in vivo fréquente et même en continue sans danger pour l'opérateur ou pour le sujet. Ces méthodes sont présentement le sujet de plusieurs recherches notamment par le groupe TomOptUS. Un appareil d'imagerie optique sur petit animal, le Quidd Optical imaging System (QOS) est disponible au Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (CHUS). Muni d'une caméra refroidie à haute sensibilité et d'actionneurs contrôlés par ordinateur, il donne une grande flexibilité dans la géométrie d'acquisition en permettant notamment une rotation de la caméra sur une plage de ±60 degrés. L'appareil ne permet toutefois que l'acquisition de données en rétro-diffusion (ou épi-illumination), c'est à dire que la détection sur l'animal se fait du même côté que l'illumination. En TODF, un enjeu majeur est de pouvoir imager en profondeur dans les tissus. Pour ce faire, il devient important d'avoir accès à des mesures en transillumination. Le présent mémoire traite de l'ajout de degrés de libertés au QOS affin de permettre l'imagerie en transillumination tout en conservant la capacité d'épi-illumination. La configuration développée permet de déplacer l'excitation lumineuse indépendamment de l'acquisition et ce linéairement ainsi qu'angulairement autour du sujet. L'implantation nécessitant trois degrés de libertés (DDL) supplémentaires, l'utilisation de composantes standard a été préférée. Étant donné les contraintes identifiées, un actionneur rotatif ainsi que son contrôleur à base de micro-contrôleur ont été développés. Le présent document détaille les choix de conception ainsi que l'architecture du contrôleur. Avec la réalisation de ce projet, les utilisateurs du QOS disposent dorénavant d'un appareil flexible permettant l'acquisition de données tomographiques qui aideront à imager en profondeur dans le sujet. Quoique ceci ne fasse pas partie du cadre de cette maîtrise, le but ultime de l'acquisition de ces données est la reconstruction en trois dimensions de l'intérieur de l'animal imagé.

La tomographie par émission de positrons est une technique d'imagerie nucléaire utilisant des noyaux radioactifs. Elle est utilisée dans le domaine clinique et préclinique. Cette dernière nécessite l'utilisation de petits animaux, comme la souris. Comme en imagerie clinique, l'objectif est d'obtenir le meilleur signal avec la meilleure précision spatiale possible. Cependant, un rapport d'échelle homme-souris suggère une résolution inférieure à 1 mm3. Un imageur conventionnel est constitué de modules de détection entourant le patient, orientés radialement. Cette approche lie efficacité et résolution spatiale. Ce travail concerne l'étude de la géométrie axiale. Les éléments de détection sont ici orientés parallèlement à l'objet. Ceci limite la corrélation entre efficacité de détection et résolution spatiale, et ainsi permet d'obtenir une haute résolution et haute sensibilité. La simulation de prototypes a permis d'envisager une résolution spatiale moyenne inférieure au millimètre et une efficacité de 15 ou 40% selon l'extension axiale. Ces résultats permettent de présager de bonnes perspectives en imageries préclinique et clinique.

Résumé : La tomographie d’émission par positrons (TEP) permet une imagerie fonctionnelle et moléculaire qui peut bénéficier de l’utilisation conjointe de la tomodensitométrie (TDM), d’abord pour fournir un support anatomique aux images TEP, mais aussi pour permettre une correction plus précise des images TEP. Les appareils existants sont composés de deux scanners juxtaposés nécessitant un déplacement du sujet entre les deux acquisitions, ce qui peut causer des artéfacts de mouvement dans l’image fusionnée TEP/TDM. De plus, le mode de fonctionnement des scanners TDM, basé sur l’intégration du flux de rayons X, délivre une dose de radiations relativement élevée qui peut interférer avec la réalisation d’études/protocoles d’imagerie longitudinales. La réalisation d’un appareil TEP/TDM partageant le même système de détection basé sur le détecteur LabPET II pourrait remédier à ces problèmes. Dans un premier temps, le module de détection LabPET II a été caractérisé pour la TEP et la TDM. Les premières études d’imagerie TDM avec ce détecteur ont aussi été conduites avec un simulateur. Ce travail a permis de déceler un phénomène de diaphonie optique au sein du module de détection. La recherche d’une solution à ce problème a motivé l’évaluation de nouveaux types de réflecteurs métallisés, donc plus opaques, pour en limiter les effets. Le signal relativement faible détecté en TDM a par la suite mené à explorer des scintillateurs alternatifs présentant un rendement lumineux supérieur. L’un de ces scintillateurs permettra d’améliorer sensiblement les performances du scanner LabPET I et pourrait être retenu pour la génération future de scanners LabPET II. || Abstract : Positron emission tomography (PET) provides functional and molecular imaging capabilities that can benefit from joint use with computed tomography (CT), first to provide anatomical support to PET images, but also to allow a more precise correction of PET images. Existing devices are composed of two back-to-back scanners which require displacing the subject between the two acquisitions, possibly causing motion artifacts in the fused PET/CT images. Moreover, the operation mode of CT scanners based on the X-ray signal integration delivers a relatively high radiation dose that can interfere with longitudinal imaging studies/protocols. The realization of a PET/CT scanner sharing the same detection system for both 511 keV and X-ray photons and based on the LabPET II could remedy these problems. As a first step, a characterization of the detection module LabPET II was performed in PET and CT mode. The first CT imaging studies with this detector were also conducted with a simulator. This work allowed identifying an optical crosstalk phenomenon in the detection module. The search for a solution to this problem has motivated the evaluation of new types of metallized, more opaque, reflectors to limit crosstalk effects. The relatively low signal detected in CT led us to explore alternative scintillators having a higher light output. One of these scintillators will significantly improve the performance of the LabPET I scanner and could be used for the next generation of LabPET II scanners.

Pour répondre à des questions biologiques émergentes, l’IRM 3D in vivo est une approche de choix, mais elle souffre principalement d’une faible résolution temporelle en raison d’une faible sensibilité. Par ailleurs, l’IRM gagnerait à une meilleure sensibilité aux agents de contrastes exogènes. Il est proposé ici des développements en IRM du petit animal permettant de réduire considérablement la durée d’acquisition des images à trois dimensions chez la souris, ou la détection de très faibles quantités d’agents de contraste. Ces développements reposent sur la manipulation de l’espace-k (espace des données acquises). La première partie de ce travail a reposé sur la mise en place d’une méthode d’acquisition rapide de l’imagerie 3D permettant de conserver la qualité de l’image. Le «keyhole» 3D a été la technique choisie pour accéder à une résolution temporelle très élevée. Ainsi, le temps d’acquisition en imagerie ciné 3D cardiaque, chez la souris, a été réduit par un facteur 4 tout en conservant la qualité de l’image (SSB) et les informations extraites. Le «keyhole» 3D est aussi une méthode favorable à la mesure de prise de contraste. La biodistribution d’agent de contraste, peut être suivie en imagerie 3D à contrastes T1 et T2* dans le corps entier de la souris en quasi temps réel. La manipulation de l’espace-k permet aussi d’améliorer la qualité de l’image en réalisant une imagerie très sensible au contraste T2*. Pour cela, la correction de mouvements intrinsèques, comme ceux issus de la respiration au niveau de l’abdomen, générant un effet de perte de résolution spatiale, est indispensable. L’utilisation d’un écho navigateur permettant de détecter et de supprimer tous les signaux indésirables apporte une amélioration nette de la qualité d’image. Le seuil de détection de l’agent de contraste testé est d’ailleurs inférieur à 100 picomole de fer par kilogramme dans l’abdomen de souris. L’utilisation des propriétés de l’espace-k montre à quel point la qualité de l’image peut être améliorée et adaptée à l’information souhaitée. C’est un moyen peu couteux et efficace pour rendre l’imagerie par résonance magnétique encore plus performante en terme de résolution spatiale et de résolution temporelle. / In vivo 3D MRI is a powerful method which can be used to answer emerging biological issues. However, low temporal resolution due to intrinsic low sensitivity is one of its main drawbacks. Similarly, breakthroughs are needed to detect by MRI low-concentrated contrast agents used for molecular imaging. In this work, several methodology developments in small animals are proposed to greatly reduce acquisition times of 3D MRI and to increase contrast sensitivity to T2* agents. Both achievements were performed through the manipulation of the k-space, i.e the acquired data space in a retrospective approach. To achieve very high temporal resolution a 3D keyhole technique was chosen. This allowed the acquisition time in cardiac 3D-cine imaging in mice to be reduced by a factor 4. Image quality (signal-to-noise ratio) and the extracted functional data were preserved. Interestingly, 3D keyhole imaging also allowed the evaluation of T1 and T2* contrast enhancement and biodistribution in real time in the whole mouse body. In the last part of the work, the goal was to generate highly T2*-sensitive 3D images in mouse abdomen to detect diluted iron-oxide-based contrast agents. The use of a navigator echo enabled efficient motion correction and detection threshold of less than 100 picomol iron per kilogram. The results are discussed in a general frame of future applications and development of fast and highly-resolved 3D imaging.

L’imagerie préclinique dans le domaine de la cancérologie est en plein essor. Elle permet grâce à des modèles animaux représentatifs de cancers humains de comprendre les mécanismes de développement des pathologies et d’évaluer l’efficacité thérapeutique d’un nouveau traitement. Le principal objectif de ce travail a été de développer deux modèles orthotopiques de cancer (pancréas et colon) et d’évaluer des traitements de références ainsi qu’une nouvelle stratégie thérapeutique par plasma froid fibré appelée Plasma Gun. Les 2 modèles de cancers développés ont montré une bonne représentativité vis-à-vis des cancers humains, avec l’apparition de métastases à distance et la présence de zones hypoxiques. Le 5-fluorouracile pour le modèle orthotopique de carcinome colorectal HCT116-luc et la gemcitabine pour le modèle d’adénocarcinome pancréatique MIA PaCa2-luc ont induit à faible dose des effets discrets pouvant être mis en évidence grâce aux modalités d’imageries mises en oeuvre. Après validation de nos démarches expérimentales une nouvelle stratégie thérapeutique, le Plasma Gun, a été évaluée et a montré des effets significatifs sur l’inhibition de la croissance tumorale. Le second objectif de ma thèse a été de mettre en oeuvre des outils pour l’induction et la caractérisation des métastases osseuses ainsi que pour l’imagerie haute résolution de la vascularisation. D’une part, les métastases osseuses obtenues par injection de cellules PC3M-luc en intracardiaque ont été évaluées et quantifiées grâce à différentes modalités d’imagerie (bioluminescence, scintigraphie et scanner X). D’autre part, la réalisation d’une imagerie haute résolution de la vascularisation a été possible grâce à la technique de casting qui permet de recréer la structure 3D de l’architecture vasculaire suite à l’injection d’une résine dans la circulation. Les développements réalisés lors de cette thèse ont ainsi permis d’apporter des outils pour l’évaluation préclinique de nouvelles thérapies anticancéreuses. / Preclinical imaging in oncology is booming. It allows, using representative animal models of human cancers, to understand the mechanisms of development of pathologies and to assess the therapeutic efficiency of a new treatment. The main objective of this work was to develop two orthotopic models of cancer (pancreas and colon) and to assess on them the reference treatments as well as a new therapeutic strategy by non thermal plasma so called Plasma Gun. The two cancer models developed showed good representation in relation to human cancers, with the appearance of distant metastases and hypoxia. 5-fluorouracil for the HCT116-luc orthotopic model of colorectal carcinoma and gemcitabine for the MIA PaCa2-luc pancreatic adenocarcinoma model, have induced discrete effects at low dose wich can be detected thanks imaging modalities. After validation of our experimental steps, a new therapeutic strategy, Plasma Gun was evaluated and showed significant effects on tumor growth inhibition. The second objective was to carry out tools for the induction and the characterization of bone metastases and for high resolution imaging of the vasculature. On the one hand, bone metastases obtained by injection of PC3M-luc cells intracardially, was evaluated and quantified with different imaging modalities (bioluminescence, scintigraphy and Computed Tomography). And the other hand, the achievement of a high resolution imaging of vascularization, was possible by the casting method that restores the 3D structure of the vascular architecture following injection of a resin in the circulation.

Ce travail présente une étude expérimentale sur l'effet de la diffusion restreinte de l'hélium-3 hyperpolarisé dans l'acinus pulmonaire effectuée à bas champ magnétique 0,1 T. Plusieurs fantômes avec différentes tailles et connections modélisant l'acinus humain sain et à un stade précoce de l'emphysème ont été réalisés selon le modèle de Kitaoka. L'atténuation du signal dévie par rapport au comportement prévu de décroissance exponentielle en G2, G étant l'intensité de gradient. Cette observation indique une certaine ambiguïté sur la possibilité de quantifier de façon absolue le coefficient de diffusion apparent (ADC), sauf dans la limite G faible. Des simulations Monte-Carlo sont en bon accord avec les mesures. Des séquences originales rapides basées sur le principe des échos de spin multiples ont été développées, pour accéder à une valeur globale d'ADC à des temps longs permettant l'exploration du gaz dans toute la structure de branchement de l'acinus. Des mesures sur un modèle animal d'emphysème (rat) ont été comparées à des cartes obtenues à partir d'acquisitions standard avec petits angles de basculement, elles indiquent une augmentation systématique et toujours significative des ADC par rapport au contrôle sain, pour plusieurs protocoles de mesure. La méthode globale a une meilleure sensibilité que la cartographie standard, en outre elle donne un plus fort contraste d'ADC entre animaux sains et avec emphysème du fait de la possibilité d'employer des valeurs de G plus faibles. Ces outils de mesure de diffusion par IRM et RMN des gaz hyperpolarisés ouvrent des voies prometteuses aussi bien pour la physique de la diffusion que pour les applications médicales.

L'ECHOGRAPHIE DE CONTRASTE EST UNE MODALITE EN DEVELOPPEMENT POUR L'ESTIMATION DE LA PERFUSION. SA QUANTIFICATION RESTE DIFFICILE DU FAIT DE DIFFERENTS PROBLEMES. EN EFFET, LES ACQUISITIONS PEUVENT ÊTRE SOUMISES A DES MOUVEMENTS RESPIRATOIRES ET LA RELATION ENTRE LE SIGNAL AFFICHE DANS L'IMAGE ET LA CONCENTRATION DU PRODUIT DE CONTRASTE ULTRASONORE (PCUS) EST ENCORE ASSEZ MAL CONNUE. CE TRAVAIL PROPOSE D'AIDER A IDENTIFIER LES DIFFERENTES CINETIQUES DE PRISE DE CONTRASTE DANS LES SEQUENCES D'ECHOGRAPHIE DE CONTRASTE NOTAMMENT PAR L'EMPLOI DE L'ANALYSE FACTORIELLE DES SEQUENCES D'IMAGES MEDICALES (AFSIM). CETTE METHODE PERMET D'IDENTIFIER LES DEFICITS DE PERFUSION AINSI QUE DES PHENOMENES DE MASQUAGE DES ZONES PROFONDE PAR LE PCUS EN ECHOGRAPHIE DE CONTRASTE CEREBRALE. L'AFSIM MONTRE AUSSI L'INFLUENCE DU MOUVEMENT RESPIRATOIRE DANS LES SEQUENCES DE PERFUSION HEPATIQUE ET CHEZ LA SOURIS. UNE COMPENSATION DE CE MOUVEMENT EST PROPOSEE EN SYNCHRONISANT LES IMAGES SUR LE CYCLE RESPIRATOIRE, ESTIME A POSTERIORI PAR UN CRITERE D'INDEPENDANCE STATISTIQUE OU UN CRITERE FREQUENTIEL. CETTE SYNCHRONISATION GENERE DES SEQUENCES D'IMAGES CONTENANT PEU DE MOUVEMENTS RESIDUELS ET REDUIT LES EFFETS DE VOLUME PARTIEL. POUR COMPENSER LES PHENOMENES DE MASQUAGE, LES COEFFICIENTS DE RETRO-DIFFUSION HARMONIQUE ET D'ATTENUATION ONT ETE EXPLORES IN VITRO, EN FONCTION DE L'INDEX MECANIQUE EMPLOYE ET DE LA CONCENTRATION DE PCUS. UNE SOLUTION SIMPLE DE COMPENSATION DE CE PHENOMENE EST PROPOSEE DANS LE CAS PARTICULIER DES ECHOGRAPHIES CEREBRALES. CE TRAVAIL CONSTITUE UNE PREMIERE ETAPE AFIN DE MIEUX COMPRENDRE ET COMPENSER LES OBSTACLES A LA QUANTIFICATION EN ECHOGRAPHIE DE CONTRASTE.

La qualité des images en TEP est directement liée à l'algorithme de reconstruction utilisé. Les méthodes de reconstruction statistiques peuvent modéliser, via la matrice système, les différents phénomènes physiques qui détériorent la qualité des images. Notre approche consiste d'une part, à modéliser les différents phénomènes géométriques et physiques, au moyen de l'outil de simulation Monte-Carlo, et d'autre part, à exploiter les données dans un format "mode-liste" présentant de nombreux avantages, afin de les reconstruire à l'aide d'un algorithme de reconstruction 3D. Cette méthode, appelée SIMALIR, a été appliquée et étudiée sur la caméra MOSAIC(TM) de Philips, système TEP dédié au petit animal qui a fait l'objet d'une modélisation à l'aide de la plateforme GATE. Les principales performances du modèle simulé et particulièrement la distribution spatiale ont été testées et validées, afin de pouvoir les exploiter dans la modélisation de la matrice système. Les résultats précliniques et sur des objets tests ont montré que la méthode SIMALIR permet d'améliorer considérablement la qualité des images reconstruites par rapport aux programmes de reconstruction classiques.

La tomographie optique diffuse (TOD) est une technique d’imagerie médicale relativement récente qui utilise la lumière dans le proche infrarouge pour acquérir des images in vivo de façon non invasive. Cette technique est en utilisation croissante par de nombreux chercheurs et biologistes et plusieurs équipes dans le monde travaillent sur le développement de scanners par TOD y compris notre groupe de recherche (groupe TomOptUS). Le Centre d’imagerie moléculaire de Sherbrooke dispose d’un appareil pour imagerie optique sur petit animal développé par la compagnie Quidd, soit le QOS (Quidd Optical imaging System). Cet appareil est utilisé par des biologistes et chercheurs pour diverses études précliniques sur modèles animaux (souris) de maladies humaines comme le cancer. Le QOS est entièrement contrôlé par ordinateur à l’aide d’un logiciel sophistiqué (le QOSoft) qui permet d’obtenir des images en fluorescence et en bioluminescence. Il est toutefois limité en ne permettant d’acquérir que des images planaires de la lumière sortant d’un animal ; il ne permet pas la tomographie, à savoir obtenir des images tridimensionnelles (3D) des sources fluorescentes ou bioluminescentes situées en profondeur à l’intérieur de l’animal. Bien que le QOS offre une grande flexibilité en terme d’angle d’acquisition d’images autour de l’animal avec sa caméra montée sur un bras rotatif, il a une sensibilité limitée pour de l’imagerie en profondeur, notamment parce qu’il fonctionne en mode épiillumination (détection de la lumière du même côté que l’injection de la lumière excitatrice dans l’animal) et aussi à cause de la sensibilité limitée de sa caméra. Afin d’augmenter les capacités tomographiques et la sensibilité du QOS, ainsi que le contraste des images qu’il fournit, le présent projet propose des développements logiciels intégrés au QOSoft. Ces ajouts logiciels au niveau du contrôle d’instrumentation et de l’interface graphique permettent d’intégrer une caméra EMCCD à ultra-haute sensibilité et ultra-faible bruit pour remplacer la caméra CCD refroidie existante ainsi qu’un module d’illumination laser rotatif. Ce module d’illumination, développé par le groupe TomOptUS, permet l’imagerie en mode transillumination ainsi que toutes les configurations intermédiaires jusqu’à l’épi-illumination. Ce module permet en outre d’injecter une densité de puissance lumineuse supérieure à celle possible avec la configuration actuelle du QOS. Le QOS et son logiciel mis à jour avec les ajouts faisant l’objet du présent projet sont validés par des expériences de fluorescence et de bioluminescence sur fantômes et animaux vivants.