Les simulations Monte-Carlo SMC représentent actuellement en imagerie médicale nucléaire un outil puissant d'aide à la conception et à l'optimisation des détecteurs, et à l'évaluation des algorithmes de reconstruction et des méthodes de correction des effets physiques responsables de la dégradation des images reconstruites (atténuation, diffusion, etc...). L'inconvénient majeur des simulations Monte-Carlo réside dans le temps de calcul important qu'elles nécessitent. Au cours de cette thèse, nous avons tiré parti de la plate-forme de SMC GATE (Geant4 Application for Tomographic Emission) dédiée aux examens SPECT/PET pour une modélisation réaliste des phénomènes physiques, et de la grille de calcul légère CiGri (Ciment Grid) afin de réduire le temps de calcul. Le premier objectif de cette thèse consiste à modéliser la gamma-caméra Biospace dédiée à l'imagerie petit animal à l'aide du logiciel GATE. Le modèle de la gamma-caméra est validé en comparant les résultats issus des simulations GATE avec les données acquises expérimentalement. Les résultats des simulations reproduisent avec précision les performances mesurées de la gamma-caméra. Le modèle validé est ensuite utilisé pour l'évaluation de l'algorithme de Novikov-Natterer de reconstruction analytique de la transformée de Radon atténuée. Les résultats de cette étude montrent que l'algorithme de reconstruction de Novikov-Natterer permet d'améliorer les images d'un point de vue qualitatif et quantitatif par rapport à la méthode analytique standard FBP.

L'objectif de cette thèse est d’étudier temporellement des phénomènes évolutifs à l'aide de la tomographie d'émission monophotonique (TEMP). La première partie de cette thèse traite le problème du mouvement respiratoire dans les images TEMP de souris. Nous présentons ici une méthode permettant de détecter ce mouvement respiratoire dans les images TEMP 4D, d'extraire un signal respiratoire intrinsèque, et de déterminer la phase du cycle respiratoire sans mouvement la plus large possible. Les données enregistrées durant ces phases sans mouvement sont alors utilisées pour reconstruire une seule image TEMP 3D sans artefact de mouvement par acquisition. Les images ainsi reconstruites présentent un bon compromis en terme de statistiques et de précision des mesures par rapport aux images TEMP 3D de base et TEMP 4D. Dans la deuxième partie, nous étudions la cinétique d'incorporation de l'iode dans l'estomac de souris à partir d'images TEMP 4D. Afin de comprendre le rôle biologique de cette accumulation dans l'estomac, nous avons modélisé le phénomène par une approche d'analyse compartimentale avec un modèle simplifiée à deux compartiments (paroi et cavité stomacale) et une entrée (sang). Les courbes temps-activité (TAC) de chaque compartiment sont déduites des observations et une première estimation des paramètres a été obtenue. / The aim of this thesis is to investigate temporally evolving phenomena with the use of single photon emission computed tomography (SPECT).The first part of this thesis addresses the problem of respiratory motion in SPECT images of mice. The presented method permits us to detect the respiratory motion in 4D SPECT images, to extract an intrinsic respiratory signal and to determine the widest possible phase of the respiratory cycle without movement. The data recorded during these motionless phases are then used to reconstruct a single 3D SPECT image without motion artefacts per acquisition. Reconstructed motionless SPECT images present a good compromise in terms of statistics and accuracy of the measurements with respect to basic 3D SPECT and 4D SPECT images. In the second part, we study the iodide uptake kinetics in the stomach 99mTc-pertechnetate biodistribution with the of mice through the study of use of 4D SPECT images. To understand the biological role of the iodide accumulation in the stomach, we modelled the phenomenon with a compartmental analysis approach using a simplified two-compartment (stomach wall and cavity) model with one input (blood). Time activity curves (TAC) of each compartment are deduced from observations and a first estimation of the parameters was obtained.

L'approche développée par l'équipe imXgam du CPPM a consisté à adapter la technologie des pixels hybrides XPAD à l'imagerie biomédicale. C'est dans cette optique qu'un micro-tomodensitomètre PIXSCAN II basé sur la nouvelle génération de détecteurs à pixels hybrides appelés XPAD3 a été développé. Ce travail de thèse décrit la démarche engagée pour évaluer l'apport de la technologie à pixels hybrides en tomodensitométrie par rayons X en termes de contraste et de dose et pour explorer de nouvelles possibilités d'imagerie biomédicale à faible dose. L'évaluation des performances ainsi que la validation des résultats obtenus avec les données acquises avec le détecteur XPAD3 ont été comparées aux résultats obtenus avec la caméra CCD DALSA XR-4 similaire aux détecteurs utilisés dans la plupart des micro-TDM usuels. Le détecteur XPAD3 permet d'obtenir des images reconstruites d'une qualité satisfaisante et proche de celle des images de la caméra DALSA XR-4, mais avec une meilleure résolution spatiale. A faible dose, les images du détecteur XPAD3 sont de meilleure qualité que celles de la caméra CCD. Du point de vue de l'instrumentation, ce projet a prouvé le bon fonctionnement du dispositif PIXSCAN II pour la souris. Nous avons pu reproduire une qualité d'image semblable à celle obtenue avec un détecteur à intégration de charges de type caméra CCD. Pour améliorer les performances du détecteur XPAD3, il va falloir optimiser la stabilité des seuils et avoir des courbes de réponses des pixels en fonction de l'énergie assez homogènes en utilisant un capteur plus dense comme le CdTe par exemple. / The pathway that has been followed by the imXgam team at CPPM was to adapt the hybrid pixel technology XPAD to biomedical imaging. It is in this context that the micro-CT PIXSCAN II based on the new generation of hybrid pixel detectors called XPAD3 has been developed. This thesis describes the process undertaken to assess the contribution of the hybrid pixel technology in X-ray computed tomography in terms of contrast and dose and to explore new opportunities for biomedical imaging at low doses. Performance evaluation as well as the validation of the results obtained with data acquired with the detector XPAD3 were compared to results obtained with the CCD camera DALSA XR-4 similar to detectors used in most conventional micro-CT systems. The detector XPAD3 allows to obtain reconstruced images of satisfactory quality close to that of images from the DALSA XR-4 camera, but with a better spatial resolution. At low doses, the images from the detector XPAD3 have a better quality that is those from CCD camera. From an instrumentation point of view, this project demonstrated the proper erations of the device PIXSCAN II for mouse imaging. We were able to reproduce an image quality similar to that obtained with a charge integration detector such as a CCD camera. To improve the performance of the detector XPAD3, we will have to optimize the stability of the thresholds and in order to obtain more homogeneous response curves of the pixels as a function as energy by using a denser sensor such as CdTe.

L’imagerie préclinique se pratique majoritairement sur des modèles animaux murins principalement des souris (61%), elle représente une étape indispensable en recherche préclinique car elle suit les deux premières recommandations de la règle des 3R (réduction, raffinement et remplacement). Pour donner une signification biologique aux mesures extraites des images acquises in vivo chez la souris, il est nécessaire d’évaluer les performances des instruments utilisés mais également des procédures expérimentales en jeu. La qualification des appareils nécessite l’usage de fantômes spécifiques, et l’évaluation des méthodes impose de tester les procédures sur des individus non pathologiques, avant le passage aux expérimentations proprement dites. L’objectif de ce travail a été de développer des outils et des méthodes permettant de qualifier les instruments d’imagerie et certaines procédures in vivo. La nécessité de quantification, à partir d’images réalisées chez le petit animal, nous amène à considérer les instruments d’imagerie préclinique comme des outils métrologiques ; ce qui amène à intégrer le principe d’incertitude de mesure dans l’expression des résultats. / Preclinical imaging is mostly performed on mouse animal models (61%). It is a necessary step in preclinical research, in compliance the first two recommendations of the 3Rs rules (reduction, refinement and replacement). In order to give a biological significance to measurements extracted from in vivo-acquired mouse images, it is necessary to evaluate instruments performances but also experimental procedures involved. The qualification of apparatuses requires the use of specific phantoms while the evaluation of methods requires procedures tests on non-pathological animals before experimentations. The scope of this work was to develop tools and methods to qualify imaging instruments and in vivo procedures. The need for quantification in small animal imaging, leads us to consider preclinical imaging instruments as metrological tools; which means integrating measurement uncertainty into.

Dans notre société, la lombalgie est une pathologie fréquente représentant un vrai problème de santé publique au coût important et en constante augmentation.<br />Il est maintenant largement admis que la dégénérescence du disque intervertébral (DIV) est la principale cause de lombalgie. Cette dégénérescence est un processus complexe caractérisé par des changements biochimiques et structuraux intervenant dans les différents tissus du DIV. Aujourd'hui, seuls des traitements médicaux symptomatiques de la lombalgie sont disponibles et il n'existe pas de traitement spécifique de la dégénérescence discale.<br />L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique reconnue comme un outil non invasif et totalement atraumatique de diagnostic chez l'homme. L'IRM permet de caractériser la morphologie et la physiologie d'un être vivant à partir des modifications de l'état de l'eau dans ses tissus. De part la composition du DIV (principalement de l'eau) l'IRM s'avère être particulièrement adaptée à l'étude du DIV sain ou dégénératif, ainsi qu'à sa régénération dans le cadre de l'évaluation de l'efficacité d'un traitement. <br />Les objectifs de ce projet ont d'abord été de développer un protocole d'IRM in vivo du DIV chez le lapin, capable de différencier des DIV sains et pathologiques et de mettre en évidence différents stades de dégénérescence discale. Ce protocole a ensuite permis d'évaluer l'efficacité de nouvelles techniques de réparation discale développées par la société Abbott Spine SA.<br />En parallèle de ce travail chez le lapin, l'IRM in vivo du DIV de souris a été développée, dans le but d'utiliser des modèles transgéniques de pathologies articulaires et d'étudier leur impact sur le DIV.

Les travaux effectués au cours de cette thèse s'inscrivent dans le cadre des projets de plateformes d'imagerie métabolique et fonctionnelle consacrées au petit animal. Ils ont mené à la réalisation d'un simulateur Monte Carlo (GePEToS), développé sous GEANT 4 et dédié aux systèmes TEP. GePEToS a été validé sur données réelles et publiées d'une ECAT EXACT HR+ suivant le protocole NEMA. Les fonctions d'un tel simulateur sont de pouvoir produire des données TEP pour le test d'algorithmes de reconstruction d'image et permettre également l'exploration de nouvelles configurations de détecteurs.<br> D'autre part, cette thèse a porté sur la conception d'un TEP au xénon liquide pour l'imagerie du petit animal (µTEP). La partie instrumentale a démarré par une approche conceptuelle d'un détecteur au xénon liquide. Une simulation Monte Carlo complète a permis de définir et caractériser les performances d'un futur µTEP composé de 16 modules de détection disposés en couronne autour de l'animal. L'originalité de ce détecteur réside dans sa capacité à pouvoir fournir la profondeur d'interaction pour chaque particule détectée, ce qui reste encore inaccessible pour l'ensemble des détecteurs TEP actuels. Une partie importante de R&D a consisté à développer et mettre en œuvre la cryogénie du xénon liquide ainsi qu'à définir le système de détection de lumière UV de scintillation du xénon (Lambda = 178 nm). Un module prototype a été réalisé et mis en situation de détection de photons gamma d'annihilation.

L'approche développée par l'équipe imXgam du CPPM a consisté à adapter la technologie des pixels hybrides XPAD à l'imagerie biomédicale. C'est dans cette optique qu'un micro tomodensitomètre PIXSCAN II basé sur la nouvelle génération de détecteurs à pixels hybrides appelés XPAD3 a été développé. Ce travail de thèse décrit la démarche engagée pour évaluer l'apport de la technologie à pixels hybrides en tomodensitométrie par rayons X en termes de contraste et de dose et pour explorer de nouvelles possibilités d'imagerie biomédicale à faible dose. L'évaluation des performances ainsi que la validation des résultats obtenus avec les données acquises avec le détecteur XPAD3 ont été comparées aux résultats obtenus avec la caméra CCD DALSA XR-4 similaire aux détecteurs utilisés dans la plupart des micro-TDM usuels. Le détecteur XPAD3 permet d'obtenir des images reconstruites d'une qualité satisfaisante et proche de celle des images de la caméra DALSA XR-4, mais avec une meilleure résolution spatiale. A faible dose, les images du détecteur XPAD3 sont de meilleure qualité que celles de la caméra CCD. Du point de vue de l'instrumentation, ce projet a prouvé le bon fonctionnement du dispositif PIXSCAN II pour la souris. Nous avons pu reproduire une qualité d'image semblable à celle obtenue avec un détecteur à intégration de charges de type caméra CCD. Pour améliorer les performances du détecteur XPAD3, il va falloir optimiser la stabilité des seuils et avoir des courbes de réponses des pixels en fonction de l'énergie assez homogènes en utilisant un capteur plus dense comme le CdTe par exemple.

L'imagerie préclinique dans le domaine de la cancérologie est en plein essor. Elle permet grâce à des modèles animaux représentatifs de cancers humains de comprendre les mécanismes de développement des pathologies et d'évaluer l'efficacité thérapeutique d'un nouveau traitement. Le principal objectif de ce travail a été de développer deux modèles orthotopiques de cancer (pancréas et colon) et d'évaluer des traitements de références ainsi qu'une nouvelle stratégie thérapeutique par plasma froid fibré appelée Plasma Gun. Les 2 modèles de cancers développés ont montré une bonne représentativité vis-à-vis des cancers humains, avec l'apparition de métastases à distance et la présence de zones hypoxiques. Le 5-fluorouracile pour le modèle orthotopique de carcinome colorectal HCT116-luc et la gemcitabine pour le modèle d'adénocarcinome pancréatique MIA PaCa2-luc ont induit à faible dose des effets discrets pouvant être mis en évidence grâce aux modalités d'imageries mises en oeuvre. Après validation de nos démarches expérimentales une nouvelle stratégie thérapeutique, le Plasma Gun, a été évaluée et a montré des effets significatifs sur l'inhibition de la croissance tumorale. Le second objectif de ma thèse a été de mettre en oeuvre des outils pour l'induction et la caractérisation des métastases osseuses ainsi que pour l'imagerie haute résolution de la vascularisation. D'une part, les métastases osseuses obtenues par injection de cellules PC3M-luc en intracardiaque ont été évaluées et quantifiées grâce à différentes modalités d'imagerie (bioluminescence, scintigraphie et scanner X). D'autre part, la réalisation d'une imagerie haute résolution de la vascularisation a été possible grâce à la technique de casting qui permet de recréer la structure 3D de l'architecture vasculaire suite à l'injection d'une résine dans la circulation. Les développements réalisés lors de cette thèse ont ainsi permis d'apporter des outils pour l'évaluation préclinique de nouvelles thérapies anticancéreuses.

L'imagerie du petit animal est incontournable pour le développement des recherches dans les secteurs de labiologie, de la médecine et de l'industrie pharmaceutique. Parmi les différentes modalités d'imagerie développéeschez l'humain et adaptées à l'animal, l'imagerie tomographique à rayons X est devenue une référencepour l'analyse des caractères anatomiques et phénotypiques chez la souris. Elle permet de réaliser des étudeslongitudinales in vivo et des analyses haute résolution ex vivo de façon non invasives et en 3D. L'analyse deces images 3D nécessite des outils spécifiques à chaque problématique.Dans ce contexte, notre travail de thèse a permis d'apporter des contributions sur les thématiques suivantes :1. le développement d'outils d'analyse, à la fois quantitatifs et qualitatifs, pour l'imagerie des tissusminéralisés et adipeux2. l'application des méthodologies développées à des problématiques de recherche biomédicale3. l'étude comparative et "multi-échelle" de différentes technologies de tomographie X pour l'imagerie dupetit animal4. la mise au point d'une méthode originale par résonnance paramagnétique électronique pour la dosimétried'un acte d'imagerie X chez le petit animalEn conclusion, les outils d'imagerie 3D que nous avons développés représentent un nouvel apport pour la dissectionvirtuelle de l'animal de laboratoire, permettant l'exploration de nombreux tissus et organes et rivalisantavec les méthodes d'histologie et de microscopie électronique.L'application de ces méthodes d'imagerie pour la recherche fondamentale et pré-clinique ouvre la perspectived'une alternative nouvelle dans l'expérimentation animale.

L’imagerie du petit animal est incontournable pour le développement des recherches dans les secteurs de labiologie, de la médecine et de l’industrie pharmaceutique. Parmi les différentes modalités d’imagerie développéeschez l’humain et adaptées à l’animal, l’imagerie tomographique à rayons X est devenue une référencepour l’analyse des caractères anatomiques et phénotypiques chez la souris. Elle permet de réaliser des étudeslongitudinales in vivo et des analyses haute résolution ex vivo de façon non invasives et en 3D. L’analyse deces images 3D nécessite des outils spécifiques à chaque problématique.Dans ce contexte, notre travail de thèse a permis d’apporter des contributions sur les thématiques suivantes :1. le développement d’outils d’analyse, à la fois quantitatifs et qualitatifs, pour l’imagerie des tissusminéralisés et adipeux2. l’application des méthodologies développées à des problématiques de recherche biomédicale3. l’étude comparative et "multi-échelle" de différentes technologies de tomographie X pour l’imagerie dupetit animal4. la mise au point d’une méthode originale par résonnance paramagnétique électronique pour la dosimétried’un acte d’imagerie X chez le petit animalEn conclusion, les outils d’imagerie 3D que nous avons développés représentent un nouvel apport pour la dissectionvirtuelle de l’animal de laboratoire, permettant l’exploration de nombreux tissus et organes et rivalisantavec les méthodes d’histologie et de microscopie électronique.L’application de ces méthodes d’imagerie pour la recherche fondamentale et pré-clinique ouvre la perspectived’une alternative nouvelle dans l’expérimentation animale. / Small animal imaging is highly necessary for the development of biomedical research and pharmaceuticalapplications. Amongst various available imaging methods, X-Ray tomography is now considered as a goldstandard for anatomical and phenotypical analysis in mice. CT imaging allows non invasive longitudinal studiesin vivo and high resolution analysis ex vivo. The 3D image analysis requires the development of specific toolsdepending on the biomedical problematics.In this context, we have investigated the following research areas :1. Development of 3D image tools for qualitative and quantitative image analysis of mineralized andadipose tissues in murin models2. Application of our tools to biomedical investigations3. Comparative and multi-scale analysis of various tomography technologies for small animal imaging4. Development of an original method using Electronic Paramagnetic Resonance (EPR) for X-ray dosimetryin miceIn conclusion, our 3D imaging methods are potentially of high interest for the virtual dissection of laboratoryanimals, allowing extended analysis of various tissues and organs complementary to standard histological andmicroscopic approaches.