Autophagy is the delivery of cytoplasmic cargo to lysosomes for degradation. Defects in autophagy are responsible for various diseases, including neurodegenerative diseases and cancer. While studies in yeast have largely characterized autophagy in response to nutrient starvation, these elegant studies do not account for autophagy in other contexts, including selective autophagy of organelles. A previous screen identified Vps13D as a gene required for the autophagic removal of mitochondria, mitophagy. Vps13D is highly conserved and essential in animals, and Vps13d loss-of-function mutants have enlarged mitochondria and mitophagy deficiencies in both cell and animal models. However, the mechanism by which Vps13D regulates these processes has not been defined. Here, I use mitochondrial clearance in the developing Drosophila intestine and fibroblasts from VPS13D mutant patients as experimental models to investigate the function of Vps13D. I discover that Vps13D is a regulator of ubiquitin and Atg8a/LC3/GABARAP localization around mitochondria. These functions are dependent on Pink1, a ubiquitin kinase, and the core autophagy machinery, respectively. Furthermore, Vps13D regulates mitochondria and endoplasmic reticulum (ER) contact sites downstream of Vmp1, a repressor of mitochondria and ER contact sites. I find that Marf, a mitochondria and ER tether and regulator of mitochondrial fusion, acts downstream of both Vmp1 and Vps13D. These findings explain the phenotypes in Vps13d mutants, as dysregulation of ubiquitin, Atg8a, and mitochondria and ER membrane contact sites impair regulation of both autophagy and mitochondria morphology.

Problème de recherche : La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative avec des symptômes moteurs liés à la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noir compacte (SNc). Bien que les mécanismes déclenchant la perte de neurones dopaminergiques ne soient pas clairs, le dysfonctionnement mitochondrial et l'inflammation sont considérés comme jouant un rôle clé. Nous avons récemment montré que PINK1 et Parkin, deux protéines associées à des formes familiales précoces de la MP, jouent un rôle dans l'immunité adaptative en réprimant la présentation d'antigènes mitochondriaux (MitAP), suggérant que des mécanismes auto-immuns participent à l'étiologie de la MP. De plus, des travaux récents ont démontré que chez des souris Pink1-/-, une infection intestinale par des bactéries Gram négatives induit MitAP et des mécanismes auto-immuns provoquant l'établissement de cellules T CD8+ cytotoxiques spécifiques aux antigènes mitochondriaux dans la périphérie et dans le cerveau. De manière remarquable, l'infection chez ces souris conduit à l'émergence de déficits moteurs, diminués par la L-DOPA, accompagnée d'une forte diminution de la densité des varicosités axonales dopaminergiques dans le striatum. Cependant, un lien direct entre MitAP, les cellules T CD8+ cytotoxiques spécifiques aux antigènes mitochondriaux et l'apparition des symptômes n'a pas été prouvé. Objectifs de recherche: Le but de nos travaux était de tester l’hypothèse d’un rôle direct du MitAP et des cellules T CD8+ cytotoxiques spécifiques aux antigènes mitochondriaux dans l'établissement de symptômes de type MP et dans la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Méthodes et analyse : Pour vérifier cette hypothèse, des souris WT ou déficientes PINK1 ont reçu un transfert adoptif de cellules T CD8+ transgéniques 2C (cellules T spécifiques pour l’antigène mitochondrial OGDH) ou de cellules témoins (cellules T CD8+ transgéniques OTI TCR, spécifiques pour l’antigène OVA). Ceci a été accompagné d’une injection de toxine pertussique afin de perméabiliser la barrière hémato-encéphalique, de sorte que les cellules T aient directement accès au cerveau et aux neurones dopaminergiques. Les souris été surveillées pour l'apparition de symptômes de type MP (test de descente d’un poteau « pole test » et actimétrie) puis après un délai de plus de 30 jours ont été perfusées pour mesurer l’atteinte du système dopaminergique par une approche d’immunohistochimie et de microscopie quantitative. Résultats : Nous avons constaté que ce protocole conduit à une altération motrice réversible par la L-DOPA et à une perte robuste de neurones dopaminergiques et de marqueurs axonaux de ces neurones dans le striatum, ceci tant chez les souris WT que Pink1-/-. Nos résultats appuient l’hypothèse d’un rôle direct de l'infiltration dans le cerveau de cellules T CD8+ spécifiques de peptides mitochondriaux dans le déclenchement de la pathologie similaire à celle retrouvée dans la MP et dans le développement de parkinsonisme. Dans l'ensemble, nos données soutiennent fortement l'hypothèse selon laquelle la MitAP et des mécanismes auto-immuns jouent un rôle clé dans les processus pathophysiologiques conduisant à la MP. Contributions à l'avancement des connaissances : La démonstration d’une atteinte neuronale et fonctionnelle importante induite par un mécanisme impliquant MitAP et l’entrée de cellules T CD8+ dans le cerveau a des implications thérapeutiques importantes et change notre vision actuelle de la maladie. Des thérapies antiinflammatoires ou immunosuppressives pourraient être envisagées pour le traitement de la MP. Il s'agit d'un problème important puisqu’il n’existe présentement aucun traitement curatif de la MP, qui est la deuxième maladie neurodégénérative la plus importante après la maladie d'Alzheimer, et qui affecte plus de 100 000 personnes au Canada. / Research problem: Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder with motor symptoms linked to the loss of dopaminergic neurons (DNs) in the substantia nigra compacta (SNc). Although the mechanisms triggering the loss of DNs are unclear, mitochondrial dysfunction and inflammation are viewed as playing key roles. PTEN Induced Kinase-1 (PINK1) and Parkin, two genes linked to early-onset forms of PD, were recently shown to play a role in adaptive immunity by repressing mitochondrial antigen presentation (MitAP), suggesting that autoimmune mechanisms participate in the aetiology of PD. It was further shown that intestinal infection with Gram-negative bacteria in Pink1-/- mice engages MitAP and autoimmune mechanisms eliciting the establishment of cytotoxic mitochondria-specific CD8+ T cells in the periphery and in the brain. Remarkably, infection in these mice led to the emergence of motor impairment, reversed by L-DOPA, the standard treatment for PD, accompanied by a sharp decrease in the density of dopaminergic axonal varicosities in the striatum. However, a direct link between this MitAP, mitochondrial specific T-cells and the appearance of motor symptoms has not been demonstrated in this mouse model. Research objectives and hypothesis: Our objective was to test the hypothesis that entry of mitochondrial antigen-specific CD8+ T-cells in the brain is sufficient to induce PD-like pathology in mice. For this purpose, we investigated the impact of the adoptive transfer in WT and Pink1-/- mice, of CD8+ T-cells derived from 2C transgenic mice expressing a T-cell receptor specific for the mitochondrial matrix protein 2-oxoglutarate dehydrogenase (OGDH). We examined whether this protocol led to the establishment of PD-like symptoms and to the degeneration of dopaminergic neurons. Methods and analysis: In these experiments, WT and PINK1 deficient mice received adoptive transfer of 2C TCR transgenic CD8+ T-cells (OGDH peptide specific T-cells) or control cells (OT-I TCR transgenic CD8+ T-cells, recognizing the OVA257-264 peptide). Mice were also injected with pertussis toxin (PTx) to permeabilize the blood brain barrier (BBB), so the T-cells have increased access to the brain. Mice were then monitored for the appearance of PD-like motor symptoms, using the pole test, actimetry, the grip test and the rotarod test. At the end of the experiment, mice were euthanized to validate the infiltration of lymphocytes into the brain after adoptive transfer using flow cytometric (FACS) analysis. In addition, other brains were collected after fixation to quantify the integrity of dopaminergic neurons and other types of neurons in this model, using immunohistochemistry (IHC). Lastly, we quantified the number of dopaminergic neurons in the midbrain using a stereological counting method and light microscopy. Results: We found that this protocol leads to L- DOPA-reversible motor impairment and to robust loss of dopaminergic neurons and dopaminergic axonal markers in the striatum in both WT and Pink1-/- mice. Our findings provide direct evidence of the pivotal role played by mitochondrial antigen-specific CD8+ T-cell infiltration in the brain in driving PD-like pathology and the development of parkinsonism. Altogether, our data strongly support the hypothesis that MitAP and autoimmune mechanisms play a key role in the pathophysiological processes leading to PD. Contributions to the advancement of knowledge: The demonstration of the role of MitAP in PD could have major therapeutic consequences as it could change our current view of the disease. Establishing a murine model that recapitulates the implication of mitochondrial autoimmunity and neuroinflammation in PD will help to identify new therapeutic strategies. The use of anti-inflammatory or immune suppression therapies or the specific targeting of the MitAP pathway could for example be explored. This is an important issue as there are no cures for this disease, which is the second most important neurodegenerative disease after Alzheimer's disease (AD) and affects more than 100 000 people in Canada.

L’excès de synchronisation dans le réseau cortico-sous-cortical est une caractéristique majeure de la maladie de Parkinson. La stimulation cérébrale profonde (DBS) à haute fréquence (HF) des ganglions de la base modifie ces synchronies et améliore significativement les troubles moteurs. Il n’était pas encore connu si l’excès de synchronisation dans le cortex moteur primaire (M1) est présent avant les signes moteurs et si la modulation antidromique des réseaux corticaux via la stimulation HF de la voie hyperdirecte cortico-subthalamique suffit à le désynchroniser. Nous avons étudié la synchronisation des activités spontanées dans M1 de souris juvéniles PINK1 -/-, modèle génétique de Parkinson (PARK6) par imagerie calcique bi-photonique in vitro et l’avons comparée à celle de souris contrôle (P14-P16). Nous avons testé l’impact de la stimulation HF des fibres cortico-subthalamiques (région subthalamique) sur ces synchronies corticales. A un stade précoce, les réseaux M1 présentent un excès de synchronisation et, dans notre modèle de tranche, la DBS HF normalise le patron de synchronisation, plaidant pour un rôle primordial de la modulation antidromique de l’activité corticale via la voie hyperdirecte. En conclusion, nous proposons, grâce à ce modèle génétique progressif, que (1) des activités de réseau pathologiques sont présentes dans M1 bien avant les premiers signes moteurs et (2) que la modulation par voie antidromique de ces réseaux corticaux est un mécanisme essentiel d’action de la DBS HF. Ces résultats montrent qu’une pathologie dégénérative est détectable très tôt dans le développement (neuroarchéologie) mais ne s’exprimer somatiquement que tardivement. / The excess of synchronization of neuronal activities within the cortico-basal ganglia network is a hallmark of the pathophysiology of Parkinson’s disease. High frequency deep brain stimulation (DBS) applied to various basal ganglia nuclei dampens the synchronized activity in the whole network, and brings about a significant motor improvement. However it is not to date established whether an early presymptomatic abnormal pattern of synchronization is present in the primary motor cortex long before motor signs, nor whether its antidromic modulation via the hyperdirect cortico-subthalamic pathway is sufficient to remove its excess of synchronization. To answer these questions we studied the synchronization of spontaneous activities in the primary motor cortex of PINK-/- mice (genetic rodent model of Parkinson’s (PARK6), a progressive model) and compared it with age-matched control mice (P14-16 (wild-type)) by means of two-photon calcium imaging. Secondly, we analyzed in vitro the impact of the high frequency stimulation of cortico-subthalamic fibers on the pattern of synchronization of cortical networks. We show that, (1) at an early stage of development, there is an excess of synchronized activity in primary motor cortical networks and that, (2) antidromic modulation of cortical activity is a key mechanism to account for the normalization of hyper synchronized activity. These results show that a neurodegenerative adult pathology may begin early during development (neuroarcheology) though clinical signs appear late in adulthood. Moreover, antidromic invasion of a network seems to be a key mechanism of deep brain stimulation.

Parkinson disease (PD) is the most common movement disorder and the second most common neurodegenerative disease. PINK1, PTEN-induced kinase 1, functions as a serine/threonine kinase as well as a protector of mitochondrial function. Mutations in PINK1 gene result in either mitochondria dysfunction or disruption of kinase signaling pathways involved in the pathogenesis of PD. In this thesis, oxidative stress levels were examined in the brain of PINK1 knockout mice, and also how heme oxygenase-1 and biliverdin reductase are affected in brain of PINK1 knockout mice. In addition, posttranslational modifications are a way to control the behavior of proteins, so posttranslational modifications of the brain of PINK1 knockout mice, including both oxidative modification and phosphorylative modification, were examined.

The rate of cancer patients is increasing as the development of science and technology. Twenty million cancer survivors are estimated living in the United States by 2025. However, many cancer survivors show cognitive dysfunction, negatively affecting the quality of life. These cognitive impairments are recognized as chemotherapy-induced cognitive impairment (CICI), also called "chemo brain" by cancer survivors, including the diminished ability of memory and learning, hard to concentrate and focus, as well as diminution of executive function and processing speed. The etiologies and pathologies of CICI are complicated, especially in most cases the anti-cancer drug cannot cross the blood-brain barrier (BBB). One of the significant candidate mechanisms underlying CICI is chemotherapy-induced, oxidative damage-mediated tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) elevation. One of the prototypes of reactive oxygen species (ROS)-generating chemotherapeutic agents is Doxorubicin, normally used as part of multi-drug chemotherapeutic regimens to treat solid tumors and lymphomas. In this dissertation, TNF-a null (TNFKO) mice were used to investigate the role of TNF-a in Dox-induced, oxidative damage-mediated alterations in brain. Dox-induced oxidative damage in brain is ameliorated and brain mitochondrial function is preserved in brains of TNFKO mice. Both Dox-decreased levels of hippocampal choline-containing compounds and activities of brain phospholipases are partially protected in the TNFKO group. It is shown in this dissertation that Dox-targeted mitochondrial damage and levels of brain choline-containing metabolites, as well as changes in the activity of phospholipases, including both phosphatidylcholine-specific phospholipase C (PC-PLC) and phospholipase D (PLD), are decreased in the CNS and associated with oxidative damage mediated by TNF-a. The results are discussed with respect to identifying a potential therapeutic target to protect against cognitive problems after chemotherapy and thereby improve the quality of life of cancer survivors. We also tested the effect of a chemotherapy drug adjuvant, 2-mercaptoethane sulfonate sodium (MESNA), on CICI in this dissertation research. MESNA ameliorated Dox-induced oxidative protein damage in plasma and led to decreased oxidative damage in brain. MESNA was demonstrated to rescue the memory deficits caused by Dox in the novel object recognition test. The activity of PC-PLC was preserved when MESNA was co-administered with Dox. This study is the first evidence for demonstrating the protective effects of MESNA on Dox-related protein oxidation, cognitive decline, phosphocholine levels, and PC-PLC activity in brain and suggests novel potential therapeutic targets and strategies to mitigate CICI. Parkinson Disease (PD) is considered as the second most neurodegenerative disease, associated with aging and gender. Although the detailed mechanisms remain unknown, inflammation and oxidative damage are two main etiological factors of PD. Certain genetic factors have been discovered related to this disease. Thus, using rodent models with relative gene mutations are the main strategies to investigate PD. However, few rodent models showed same clinical and biochemical features of PD. PTEN-induced putative kinase -1 (PINK1) knockout (KO) rat is the rodent model used in this dissertation research. The oxidative damage in the brain of PINK1 KO rats, the ventricle sizes, and neurochemical metabolite profiles in these rats as a function of age and gender were measured. Distinct gender- and age-related alterations were found, many consistent with those in PD. The proteome of brain of PINK1 KO rat as a function of age and gender also was studied. Based on the collected data, the suitability of this unique rat as a faithful model of known characteristics of PD with our results is discussed.

Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease, caused by the loss of dopaminergic neurons (DN) in the substantia nigra. It is characterized by significant inflammation occurring in both the central nervous system and peripheral areas. Specifically, PINK1 variants have been detected to cause an autosomal-recessive form of the disease. PINK1 plays a crucial role in developing PD and the inflammation process. Therefore, we developed a PINK1 knock-out (KO) model in Thp1 cells using the CRISPR/CAS9 technique to assess the modulation of macrophage activities in the peripheral immune system. Our PINK1 KO models exhibited a decreased Mitochondrial Complex I activity, confirming the disruption of the PINK1 function. Moreover, PINK1 KO clones displayed changes in the expression levels of Tau protein. Furthermore, PINK1-KO macrophages showed increased expression levels of the cytokines IL-6, IL-1β, and IL-23, confirming their pro-inflammatory predisposition. Finally, immunostaining results revealed a reduction in the average of lipids droplets per cell, similar to the reduced expression levels observed in SCD5 in our PINK1-KO. Altogether, these data support the role of PINK1 in mitochondrial dysfunction, activation of the peripheral immune system, and lipid dysfunction. Our study suggests that SCD5 could be a potential target for novel therapies. These findings could aid in the diagnosis and open the path to unveiling key pathogenic mechanisms in PBMCs/macrophages that could potentially be used as a disease biomarker in the future. / La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante et est causée par la perte de neurones dopaminergiques (ND) dans la substance noire. Elle se caractérise par une inflammation importante, survenant à la fois dans le système nerveux central et dans les zones périphériques. Plusieurs éléments soutiennent l'implication de mécanismes immunitaires dans l'étiologie de la maladie. Plus précisément, des variants de PINK1 ont été détectés comme provoquant une forme autosomique récessive de la maladie. PINK1 joue un rôle crucial dans le développement de la maladie de Parkinson et dans le processus d'inflammation. Par conséquent, nous avons développé un modèle PINK1 knock-out (KO) dans les cellules Thp1 en utilisant la technique CRISPR/CAS9 pour évaluer fonctionnellement la modulation des activités des macrophages dans le système immunitaire périphérique. Nos modèles PINK1 KO présentent une diminution de l'activité du complexe mitochondrial I, confirmant la perturbation de la fonction PINK1. De plus, les clones PINK1 KO présentent des changements dans les niveaux d’expression de la protéine Tau. Les macrophages PINK1 KO ont montré une augmentation des niveaux d’expression des cytokines IL-6, IL-1β et IL-23 confirmant leur prédisposition pro-inflammatoire. Enfin, nos résultats d'immunomarquage ont révélé une réduction de la moyenne des gouttelettes lipidiques par cellule, similaire aux niveaux d’expression réduits observés dans SCD5 dans notre PINK1 KO. Ensemble, ces données soutiennent le rôle de PINK1 dans le dysfonctionnement mitochondrial, l'activation du système immunitaire périphérique et le dysfonctionnement lipidique. Notre étude a montré que SCD5 pourrait être une cible potentielle pour de nouvelles thérapies. Les résultats de nos recherches pourraient faciliter le diagnostic et ouvrir la voie à la révélation de mécanismes pathogéniques clés dans les PBMC/macrophages pouvant être potentiellement utilisés comme biomarqueurs de la maladie à l’avenir.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative causée par la destruction des neurones dopaminergiques. La cause sous-jacente de cette perte neuronale est inconnue. La maladie de Parkinson peut se développer tôt dans la vie (forme juvénile autour de 40 ans) ou sporadiquement (après l’âge de 60 ans).PINK1 (PTEN-induced putative kinase 1) et Parkin sont des gènes liés à la forme juvénile de la maladie de Parkinson. Ils influencent la réponse inflammatoire et la dysfonction mitochondriale. PINK1 et Parkin ont été impliqués dans la régulation négative de la présentation de protéines mitochondriales (MitAP). Ces protéines répriment la présentation de protéines mitochondriales sur les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH I) à la suite d’un stress. MitAP est dépendant de la formation de vésicules mitochondriales (MDVs). La formation des MDVs est dépendante des protéines de trafic telles que de Snx9, Rab9, et Rab7. La diminution des niveaux d’expression de ces protéines induit une inhibition de MitAP. L'instabilité mitochondriale augmente également la fuite d'ADN mitochondrial dans le cytosol (à travers un mécanisme inconnu), ce qui entraîne l'activation du capteur d'ADN cytosolique tel que cGAS / STING. L’implication de MitAP dans l’auto-immunité a été démontrée. En effet, les souris PINK1 KO infectées par une bactérie intestinale Gram négatif, développe des lymphocytes T autoréactifs spécifiques aux antigènes mitochondriaux et des symptômes de type Parkinson. Des données récentes ont par ailleurs appuyé cette hypothèse en démontrant la présence de lymphocytes T autoréactifs spécifiques de l’alpha-synucléine, une protéine dont le dysfonctionnement est fortement associé à la maladie. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que les patients qui souffrent de la maladie de Parkinson ont un niveau plus élevé de MitAP. L’augmentation de MitAP, notamment au niveau des cellules présentatrices d’antigènes (CPA), entraînerait une autoréactivité mitochondriale et aussi une dérégulation inflammatoire causée par une augmentation de la production de MDVs. Cette production accrue de MDV entraînerait une augmentation des fuites d'ADN mitochondrial détecté par la voie cGAS/STING et induirait l’augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires impliquées dans la polarisation des lymphocytes T vers un phénotype auto-immun. Ici, nous montrons que les patients possèdent dans le sang, des lymphocytes T autoréactifs spécifiques aux antigènes mitochondriaux et que ces cellules expriment spécifiquement l’IL-17 (un marqueur des lymphocytes Th17 et Tc17, des types de lymphocytes qui est sont fortement liés aux maladies auto-immunes). Par ailleurs, nous montrons qu’en absence de PINK1, le traitement par endotoxine bactérienne (LPS) ou par la bactérie EPEC (Enteropathogenic Escherichia coli) des CPA a comme conséquence une surproduction d’un ensemble de cytokines pro-inflammatoires. Ces cytokines (IL-6, IL-23 et IL-1β) sont impliquées dans la polarisation des cellules Th17. Nous démontrons également que les CPA PINK1 KO traitées par le LPS induisent une polarisation biaisée des lymphocytes T vers un phénotype Th17. Nous démontrons également, dans une lignée de CPA déficientes pour des gènes associés à la biogenèse des MDVs, des niveaux d’expression réduits de cytokines pro-inflammatoires après infection par l’EPEC ou traitement avec le LPS. Ces données soulignent l’importance de la voie MitAP dans la pathophysiologie de la maladie Parkinson à travers la régulation de l’auto-immunité et de l’inflammation. / Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease caused by the destruction of dopamine neurons, yet, the underlying cause of this neuronal loss is still unknown. Parkinson's disease can be juvenile or early onset (before age 40) and sporadically (after the age of 60). PINK1 (PTEN-induced putative kinase 1) and Parkin are genes implicated in the juvenile form of PD that have also been shown to influence inflammatory responses and mitochondrial dysfunction. PINK1 and Parkin negatively regulate mitochondrial antigen presentation (MitAP). These proteins suppress the presentation of mitochondrial proteins on Major Histocompatibility Complex (MHC) Class I following stress. MitAP is dependent on the formation of mitochondrial vesicles (MDVs). These MDVs utilize traffic proteins such as Snx9, Rab9, and Rab7. Decreased levels of expression of any of these proteins inhibit MitAP. Mitochondrial instability also increases mitochondrial DNA leakage into the cytosol (through and unknown mechanism) resulting in activation of cytosolic DNA sensors like cGAS/STING. MitAP's implication in autoimmunity has been demonstrated in PINK1 KO mice infected with gram-negative intestinal bacteria resulting in auto-reactive T-cells specific to mitochondrial antigens and Parkinson's-like symptoms. In PD patients, auto-reactive T cells specific for alpha-synuclein, a protein whose dysfunction is associated with PD, have been found, suggesting that auto-reactive T-cells are present in PD. Thus, we hypothesized that PD patients would have increased levels of MitAP in antigen presenting cells (APCs) resulting in mitochondrial self-responsiveness as well as an inflammatory deregulation. This increased production of MDVs would result in an increase mtDNA leakage and ultimately be detected by the cGAS/STING pathway inducing the production of proinflammatory cytokines. Ultimately, these proinflammatory cytokines would induce the polarization of T-cells towards an autoimmune phenotype (Th17). Here, we show that APCs deficient in genes associated with MDVs biogenesis have reduced expression levels of pro-inflammatory cytokines after infection with Enteropathogenic Escherichia coli (EPEC) or the bacterial endotoxin LPS. We determine that in the absence of STING there is a strong inhibition of MitAP and cytokine expression in raw 264.7 macrophages after LPS treatment. Furthermore, we validate that in the absence of PINK1, LPS or EPEC treated BMDCs overproduce a set of pro-inflammatory cytokines (IL-6, IL-23 and IL-1β) that induce a biased polarization of T-cells to a Th17 phenotype. Finally, we observed mitochondrial antigen specific T-cells expressing IL-17 (a marker of Th17 and Tc17 lymphocytes, the types of lymphocytes that are strongly related to autoimmune diseases) in PD patients. This data highlights the importance of the MitAP pathway in the pathophysiology of Parkinson's disease through the regulation of autoimmunity and inflammation.