Submitted by Daniella Sodre (daniella.sodre@ufpe.br) on 2015-04-17T15:32:03Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE MILENA FERRAZ.pdf: 2392331 bytes, checksum: 0f370019507d97e9bd0e3ba3f3322bda (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-17T15:32:03Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE MILENA FERRAZ.pdf: 2392331 bytes, checksum: 0f370019507d97e9bd0e3ba3f3322bda (MD5) Previous issue date: 2013-02 / MCTI; CNPq; CAPES; PROPESQ-UFPE / O presente estudo objetivou sintetizar um polímero sítio-específico de ácido d,l-láctico e glicólico (PLGA) conjugado ao polietileno glicol (PEG) e ao folato (FOL), desenvolver nanocápsulas furtivas e sítio-específicas contendo β-lapachona (β-lap), validar um método analítico simples, rápido e específico para quantificação da β-lapachona em plasma de ratos através da cromatografia líquida de alta eficiência e analisar o perfil farmacocinético da β-lap encapsulada em nanocápsulas em comparação ao fármaco livre. Primeiramente, o PLGA-PEG-FOL foi sintetizado com um percentual de conjugação de 97% e caracterizado por espectroscopia ¹H RMN e FTIR. A -lapachona foi encapsulada em nanocápsulas convencionais (NC/lap), PEGuiladas (NC-PEG/lap) e sítio-específicas (NC-FOL/lap), as quais foram preparadas pelo método de deposição interfacial de polímero pré-formado. As nanocápsulas foram caracterizadas por tamanho de partícula, índice de polidispersão, eficiência de encapsulação, potencial zeta e estudo de cinética de liberação in vitro. Os resultados demonstraram que o método de preparação permitiu a formação de nanocápsulas sítio-específicas nanométricas, monodispersas e com uma alta eficiência de encapsulação do fármaco. Uma redução do potencial zeta em módulo foi observada nas NC-PEG/lap e NC-FOL/lap em relação às NC/lap, provavelmente devido à presença do PEG e folato na superfície destes sistemas. Uma liberação de -lapachona em torno de 80% a partir das nanocápsulas foi alcançada em 24 h. No estudo de citotoxicidade celular frente às linhagens celulares KG-1 e HeLa, as nanocápsulas sítio-específicas exibiram um efeito antiproliferativo relevante quanto comparados ao fármaco livre. Para a validação do método analítico, empregou-se cromatografia em fase reversa com fase móvel constituída por mistura de metanol e água (80:20, v/v), a um fluxo de 0,9 mL/min. Os analitos foram detectados por UV a 256 nm. A β-lapachona foi extraída das amostras de plasma após adição de metanol. O tempo de retenção foi de 4,5 min. Este método apresentou linearidade na faixa de concentração entre 0,5-16 g/mL ( r = 0,9996), com limite de quantificação de 0,2 g/mL e exatidão de aproximadamente 100%. O método analítico desenvolvido neste trabalho demonstrou especificidade, linearidade, precisão e exatidão. O perfil farmacocinético das NC-FOL/-lap foi avaliado e comparado ao da -lap livre, após injeção intraperitoneal (i.p.) em ratos. Os parâmetros farmacocinéticos foram estimados por uma abordagem não-compartimental utilizando equações clássicas. Neste estudo, as nanopartículas mostraram alterações significativas no perfil farmacocinético das NC-FOL/-lap. Diante dos resultados obtidos, sugere-se que as nanocápsulas PEGuiladas e sítio-específicas contendo -lapachona poderão proporcionar um maior benefício terapêutico através de sistemas de longa duração e específico para células cancerosas.

Actuellement les traitements thérapeutiques pour soigner la schizophrénie, par voie intraveineuse ou orale, ne sont qu’en partie efficaces et associés généralement à des effets extrapyramidaux souvent dangereux et très gênants pour les patients. Afin d’augmenter l’efficacité du traitement toute en neutralisant les effets indésirables, ce travail a eu comme objectif de concevoir des capsules composites (PLGA-PEG / alginate) destinées à être administrées par voie orale et capables de libérer localement, de façon spécifique et contrôlée, le neuroleptique halopéridol dans le cerveau. L’optimisation du protocole de synthèse a permis d’obtenir de façon reproductible des nanocapsules de PLGA poreuses monodisperses et peu agrégées, possédant un diamètre hydrodynamique moyen inférieur à 80 nm et une bonne stabilité en solution aqueuse. Une fois fonctionnalisées avec le Poly (éthylène glycol) diamine, des études in vitro ont montré la faible toxicité de ces nanoparticules furtives ainsi que leur capacité à encapsuler une quantité satisfaisante d’halopéridol et de libérer ce principe actif sur une durée d’un mois avec un faible effet « burst ». L’incorporation des nanoparticules pégylées dans des matrices préparées à haute concentration d’alginate et de 100 % CaCl2 a permis d’obtenir des billes nanocomposites possédants une meilleure stabilité à la sortie du milieu gastrique simulé et persistent environ 30 minutes en milieu intestinal simulé. Enfin des études in vivo préliminaires sur des souris adultes utilisant des nanoparticules injectées et des billes nanocomposites ingérées ont démontré l’efficacité de ces systèmes à délivrer l’halopéridol au cerveau. / Currently therapeutic treatments for schizophrenia, intravenously or orally, are only partially effective and generally associated with extrapyramidal effects often dangerous and very troublesome for patients. In order, to increase the treatment efficiency by neutralizing any side effects the aim of this work was to design composite capsules (PLGA-PEG / alginate) intended to be administered by way oral and able to release locally, in a specific and controlled way, the neuroleptic “haloperidol” in the brain. The optimization of the protocol of synthesis allowed to obtain in a reproducible way of the nanocapsules of monodisperse and not very aggregate porous PLGA, having an average hydrodynamic diameter lower than 80 Nm and a good stability in aqueous solution. Once functionalized with Poly (ethylene glycol) diamine, in vitro studies showed the low toxicity of these furtive nanoparticles as well as their ability to encapsulate a satisfactory amount of haloperidol and release this active principle over a period of one month with a low burst effect. The incorporation of the PEGylated nanoparticles in matrices prepared with a high concentration of alginate and 100% CaCl2 made it possible to obtain nanocomposite beads having a better stability at the exit from the simulated gastric medium and persist approximately 30 minutes in simulated intestinal medium. Finally, preliminary in vivo studies on adult mice using injected nanoparticles and ingested nanocomposite balls showed the effectiveness of these systems to deliver haloperidol in the brain.

This dissertation is focused on the controlled release of drugs from a biodegradable amphiphilic hydrogel based on hydrophobic poly(lactic acid), poly(glycolic acid) and hydrophilic poly(ethylene glycol) (PLGA-PEG-PLGA, ABA) and its modification with itaconic anhydride (ITA). The resulting ,-itaconyl(PLGA-PEG-PLGA) copolymer is referred to as ITA/PLGA-PEG-PLGA/ITA or ITA/ABA/ITA. Itaconic acid provides reactive double bonds and a functional carboxyl group at the ends of the PLGA-PEG-PLGA copolymer chain, thereby rendering the modified ITA/ABA/ITA copolymer less hydrophobic and offering the possibility of forming a carrier for hydrophilic drug substances. These functional copolymers are thermosensitive and change in the external environment (e.g. temperature) causes a sol-gel phase transition due to the formation of micellar structure. The bioactive substances can thus be mixed with a copolymer which is in a low viscous phase (sol phase) and subsequently the mixture can be injected into patient's body at the target site where it forms a gel at 37 °C. This hydrogel becomes a drug depot, which gradually releases the active substance. Prediction of the substance’s release profile from the hydrogel is an effective tool to determine the frequency of administration, potentially enhancing efficacy, and assessment of side effects associated with dosing. The analgesic paracetamol and the sulfonamide antibiotic sulfathiazole were used as model drugs, representing hydrophilic and hydrophobic substances, respectively. The active substances had a significant effect on the resulting hydrogel stiffness. Type of solvent, incubation medium and nanohydroxyapatite also influenced on the gel stiffness and subsequent stability of the hydrogel-drug system. Controlled release of drugs took place in simulated conditions of the human body. Verification of Korsmeyer-Peppas (KP) drug-release model is also discussed in this thesis. The KP model was found suitable for simulating the release of sulfathiazole from ABA and ITA/ABA/ITA hydrogels. On the contrary, the performance of KP model was not suitable for describing the release of paracetamol from the ABA hydrogels. Therefore, a new regression model suitable for both buffered simulated media and water has been proposed. The proposed model fitted better the release of both sulfathiazole and paracetamol from composite material prepared from ABA hydrogel and nanohydroxyapatite.

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Orientador: Rosangela da Silva de Laurentiz / Resumo: Os produtos naturais são uma fonte inesgotável de compostos químicos com as mais variadas propriedades biológicas, entretanto, muitos deles têm baixa biodisponibilidade e/ou são degradados pelas condições fisiológicas, o que os torna de pouco interesse para uso como potenciais fármacos. Dentre os vários produtos naturais bioativos as lignanas apresentam um significativo potencial citotóxico contra várias linhagens de células tumorais, como a (-)-hinoquinina (HNK), (-)-cubebina (CB) e (-)-6,6’-dinitrohinoquinina (DN), determinado em outros trabalhos. Entretanto, essa lignanas possuem caráter hidrofóbico e podem ser degradadas em condições fisiológicas dependendo do pH. Desta forma, o presente trabalho teve por objetivo estudar a incorporação dessas lignanas em nanopartículas poliméricas (NNPs), como forma de melhorar a biodisponibilidade, perdas por degradação e os efeitos da incorporação sobre a atividade citotóxica desses compostos. Neste estudo a HNK e CB foram extraídas da Piper cubeba e a DN foi sintetizada a partir da reação de nitração da HNK. Essa lignanas foram submetidas a ensaios de citotoxicidade contra as linhagens tumorais Hep-2 e Si-Ha. As NNPs com e sem a lignana foram sintetizadas utilizando como matriz polimérica inicialmente o PLGA (Poli(ácido lático-co-ácido glicólico). As NNPs sintetizadas foram caracterizadas quanto ao seu tamanho, morfologia e estabilidade utilizando análises de MEV, DSC, MET, UV/Vis, FTIR, DLS e potencial zeta. A eficiência da incorpora... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The natural products are inexhaustible source of chemical compounds with the most varied biological properties; however, many of them have low bioavailability and / or are degraded by physiological conditions, which makes them less interesting for use as potential drugs. Among the several bioactive natural products the lignans present a significant cytotoxic potential against several tumor cell lines, as (-)-hinokinin (HNK), (-)-cubebin (CB) and (-)-6,6’-dinitrohinokinin (DN), determined in previous works. However, these lignans have a hydrophobic character and can be degraded in physiological conditions depending on pH. Thus, the present work aimed to study the incorporation of these lignans into polymeric nanoparticles (PNPs), as a method to improve bioavailability, avoid losses by degradation and evaluate as this incorporation affects the its cytotoxic activity. In this study, the HNK and CB were extracted from Piper cubeba and the DN was synthesized from the nitration reaction of the HNK. These lignans were submitted to cytotoxicity assays against tumoral cells Hep-2 and Si-Ha. The empty and content lignans PLGA (Poly Lactic-co-Glycolic Acid, 65:35) PNPs were synthesized using the emulsion-evaporation methodology on mechanical agitation and dripping. The PNPs were investigated for their size, morphology and stability through SEM, DSC, TEM, UV/Vis, FTIR, DLS and zeta potential. Encapsulation efficiency incorporation of the lignan was determined by analysis of UV/Vis. In th... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Submitted by Regiane Godoy de Lima (regigodoy@gmail.com) on 2018-07-10T18:42:41Z No. of bitstreams: 1 Tese Regiane versão final.pdf: 4431175 bytes, checksum: ae162e9e86a8dc06ab1e81dc83a8f1cd (MD5) / Approved for entry into archive by Cristina Alexandra de Godoy null (cristina@adm.feis.unesp.br) on 2018-07-10T19:18:43Z (GMT) No. of bitstreams: 1 lima_rg_dr_ilha.pdf: 4431175 bytes, checksum: ae162e9e86a8dc06ab1e81dc83a8f1cd (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-10T19:18:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 lima_rg_dr_ilha.pdf: 4431175 bytes, checksum: ae162e9e86a8dc06ab1e81dc83a8f1cd (MD5) Previous issue date: 2018-04-20 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Os produtos naturais são uma fonte inesgotável de compostos químicos com as mais variadas propriedades biológicas, entretanto, muitos deles têm baixa biodisponibilidade e/ou são degradados pelas condições fisiológicas, o que os torna de pouco interesse para uso como potenciais fármacos. Dentre os vários produtos naturais bioativos as lignanas apresentam um significativo potencial citotóxico contra várias linhagens de células tumorais, como a (-)-hinoquinina (HNK), (-)-cubebina (CB) e (-)-6,6’-dinitrohinoquinina (DN), determinado em outros trabalhos. Entretanto, essa lignanas possuem caráter hidrofóbico e podem ser degradadas em condições fisiológicas dependendo do pH. Desta forma, o presente trabalho teve por objetivo estudar a incorporação dessas lignanas em nanopartículas poliméricas (NNPs), como forma de melhorar a biodisponibilidade, perdas por degradação e os efeitos da incorporação sobre a atividade citotóxica desses compostos. Neste estudo a HNK e CB foram extraídas da Piper cubeba e a DN foi sintetizada a partir da reação de nitração da HNK. Essa lignanas foram submetidas a ensaios de citotoxicidade contra as linhagens tumorais Hep-2 e Si-Ha. As NNPs com e sem a lignana foram sintetizadas utilizando como matriz polimérica inicialmente o PLGA (Poli(ácido lático-co-ácido glicólico). As NNPs sintetizadas foram caracterizadas quanto ao seu tamanho, morfologia e estabilidade utilizando análises de MEV, DSC, MET, UV/Vis, FTIR, DLS e potencial zeta. A eficiência da incorporação foi determinada através de analises de UV/Vis. Nos ensaios de citotoxicidade todas as lignanas foram ativas, com destaque para a inibição de 98% da HNK sobre a linhagem Hep-2. As três lignanas foram incorporadas em NNPs de PLGA utilizando o método de nanoemulsão-evaporação com agitação mecânica e gotejamento, entretanto a estabilidade dessas NNPs e as porcentagens de incorporação indicaram que apenas as NNPs-PLGA-HNK apresentaram os parâmetros necessários para a utilização nos ensaios de citotoxicidade. Portanto, outros estudos foram realizados com as três lignanas visando a melhora nos métodos de obtenção e estabilidade com o uso de sonicador e diferente composição do PLGA (50:50) e PLGA-PEG. As análises físicas mostraram que as nanopartículas de PLGA (50:50) obtidas através da metodologia por sonicação foram mais estáveis com menores tamanhos e maior potencial zeta em valores absolutos, entretanto, a DN e a CB não foram encapsuladas de forma eficiente. Desta forma, somente a HNK prosseguiu no estudo. O uso do PLGA-PEG alterou de forma significante os parâmetros físicos e químicos das NNPs-PLGA-PEG-HNK em relação as de PLGA-HKN. Os testes de liberação mostraram melhores resultados com as NNPs-PLGA-HNK, principalmente em pH 7,4. O tempo de liberação total da HNK em todas as NNPs avaliadas foi em torno de 30 minutos o que sugere que as nanopartículas obtidas são nanocápsulas. A comparação dos resultados dos ensaios de citotoxicidade mostraram que o CI50 das NNPs de PLGA-HNK foi de 29,8 µM sobre as células tumorais Si-Ha, enquanto a HNK livre apresentou CI50 = 110 µM. Para as outras células tumorais mais agressivas as NNPs de PLGA(50:50)-HNK foram menos eficazes do que a HNK livre, com cerca de 50% de perda da atividade. Esses resultados indicam a efetividade das NPPs de PLGA(65:35)-HNK sobre as células da linhagem Si-Ha, e que o encapsulamento da HNK em NNPs de PLGA pode ser uma alternativa para diminuir a decomposição e aumentar a biodisponibilidade para a condução de em ensaios in vivo. / The natural products are inexhaustible source of chemical compounds with the most varied biological properties; however, many of them have low bioavailability and / or are degraded by physiological conditions, which makes them less interesting for use as potential drugs. Among the several bioactive natural products the lignans present a significant cytotoxic potential against several tumor cell lines, as (-)-hinokinin (HNK), (-)-cubebin (CB) and (-)-6,6’-dinitrohinokinin (DN), determined in previous works. However, these lignans have a hydrophobic character and can be degraded in physiological conditions depending on pH. Thus, the present work aimed to study the incorporation of these lignans into polymeric nanoparticles (PNPs), as a method to improve bioavailability, avoid losses by degradation and evaluate as this incorporation affects the its cytotoxic activity. In this study, the HNK and CB were extracted from Piper cubeba and the DN was synthesized from the nitration reaction of the HNK. These lignans were submitted to cytotoxicity assays against tumoral cells Hep-2 and Si-Ha. The empty and content lignans PLGA (Poly Lactic-co-Glycolic Acid, 65:35) PNPs were synthesized using the emulsion-evaporation methodology on mechanical agitation and dripping. The PNPs were investigated for their size, morphology and stability through SEM, DSC, TEM, UV/Vis, FTIR, DLS and zeta potential. Encapsulation efficiency incorporation of the lignan was determined by analysis of UV/Vis. In the cytotoxicity assays all lignans were active, with emphasis on inhibition of 98% da (-)-hinokinin about the Hep-2 tumoral line. The three lignans were incorporated into PLGA (65:35) NNPs, however the stability of these PNPs and the percentages of incorporation indicated that only the PLGA-HNK PNPs had the parameters required for use in the cytotoxicity assays. Therefore, other studies were performed with the three lignans aiming to improve the methods of obtaining and stability from sonicator and different composition in PLGA: (50:50) and PLGA-PEG. The physical analyzes showed that PLGA (50:50) nanoparticles obtained by sonication were more stable with smaller sizes and higher zeta potential in absolute values. However, even in this method, DN e CB were not efficiently encapsulated. In this way, only HNK continued the study. The use of PLGA-PEG altered the physical and chemical parameters of PLGA-PEG-HNK NNPs obtained when compared to PLGA-HNK NNPs. Release tests showed better results with NNPs-PLGA-HNK, especially at pH 7.4. The total release time of HNK in all NNPs evaluated was around 30 minutes, which suggests that the nanoparticles obtained are nanocapsules. Comparison of cytotoxicity assay results showed that PLGA-HNK PNPs IC50 was 29.8 μM on the Si-Ha tumor cells, while the free HNK showed IC50 = 110 μM. For the other more aggressive tumor cells PLGA (50:50)-HNK PNPs were less effective than free HNK with about 50% loss of activity. These results indicate the effectiveness of PLGA(65:35)-HNK NPPs on cells of the Si-Ha line, and that the encapsulation of HNK in PLGA NNPs may be an alternative to decrease decomposition and increase bioavailability for conducting biological assays in vivo. / PSDE/88881.134923/2016-01

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