La mucoviscidose est la maladie autosomique récessive grave la plus fréquente dans la population d'origine caucasienne. Elle est due a des anomalies du gène CFTR, dont les multiples mutations décrites rendent compte en partie de la grande variabilité phénotypique. A l'heure du développement de thérapies ciblées selon les mutations portées par les patients, mieux comprendre les mécanismes sous-jacents des relations génotype-phénotype semble de première importance. La première partie de ce travail est focalisée sur la relation génotype-phénotype. Par une étude rétrospective de 694 demandes de diagnostic prénatal de la mucoviscidose sur signes d'appel échographique, nous définissons les profils d'anomalies digestives les plus discriminants, et proposons en conséquence une révision de la stratégie d'analyse moléculaire du gène CFTR. La deuxième partie concerne la mise en place d’outils nécessaires à l’exploration fonctionnelle du promoteur CFTR. En effet, dans les formes atypiques de la maladie, la fonction résiduelle de CFTR peut expliquer le phénotype. Des anomalies de régulation de la transcription peuvent parfois être à l’origine de telles formes modérées. La mise en place des outils d’analyse des variants du promoteur permettra de mieux interpréter leur pathogénicité et d’ouvrir de nouvelles pistes pour la compréhension de la régulation de ce gène. La troisième partie s'intéresse a l'inflammation pulmonaire anormalement régulée qui est une caractéristique phénotypique et le premier facteur de morbidité et de mortalité de la mucoviscidose. La protéine COMMD1 est une protéine pleiotrope participant a de nombreux processus cellulaires, principalement par un mécanisme de stabilisation d'interactions protéiques. Elle est impliquée dans les trois voies thérapeutiques : modulation de CFTR, restauration du liquide de surface des voies aériennes et inhibition de l'inflammation. Notre étude a permis d'observer l'activité anti-inflammatoire de COMMD1 dans le contexte d'inflammation exacerbée décrite chez les patients atteints de mucoviscidose. La réduction de cette réaction exacerbée fait partie des enjeux thérapeutiques actuels et nous montrons ici que la protéine COMMD1 est un bon candidat comme modérateur de l'inflammation mediee par NF-kB dans cette pathologie. / Cystic fibrosis (CF) is the most common severe autosomal recessive disorder in the Caucasian population. Apart from classical CF, there is a broad range of phenotypes associated with a huge genotypic variability concerning the mutations in the CFTR gene. In order to develop a mutation specific therapeutic approach, a better understanding of the phenotype]genotype correlation and its underlying mechanism is primordial. In the first part of our work, we focused on genotype‐phenotype correlation. With a retrospective study on 694 cases of prenatal diagnosis of CF for fetal bowel anomalies, we report on the most evocative digestive abnormal patterns and propose to revise current strategies for the CFTR gene analysis. The second part concerns the CFTR promoter functional analysis. Mutations which conserve a residual CFTR channel function, such as mutations affecting the gene regulation, can be involved in atypical phenotypes. However, knowledge about the CFTR promoter reminds poor and the clinical significance of new variants identified in this region is difficult to evaluate. Our implementation of functional analysis tools will improve the appreciation of such new variants in the CFTR promoter and open new insights for the gene regulation study. In the third part, we contributed to study the inappropriate pulmonary inflammation which characterizes CF, the respiratory affection being the major factor of morbidity and mortality in the disease. COMMD1 is a pleiotropic protein involved in CFTR trafficking, ionic exchanges in the airways surface liquid and inflammation inhibition. In our study, we show the anti]inflammatory role of COMMD1 in the context of cystic fibrosis. Modulation of the exaggerated inflammation belongs to currently therapeutic challenges, and we show the ability of COMMD1, a protein partner of CFTR, to buffer the NF-kB pathway activation

Cette thèse vise à expliquer la relation convexe entre les flux d'investissement dans les fonds et leur performance, à partir de la stratégie des promoteurs d'OPCVM en France. Partant du constat que le profit des promoteurs est dépendant de la quantité d'actifs sous gestion, ces derniers seraient fortement incités à mener desstratégies qui entrent en conflit avec les intérêts de l'investisseur dans le but d'induire la convexité de la relation flux-performance. Mobilisant les théories issues des modèles d'Hotelling avec biens différenciés, et les théories des coûts de changement, nous avons mis en évidence deux stratégies à disposition des promoteurs : la « politique de l'offre », qui est destinée à forger et maintenir une relation clientèle forte avec l'investisseur et la « politique informationnelle », qui vise à nourrir les croyances des investisseurs selon lesquelles leurs promoteurs d'OPCVM offrent les titres les plus performants au regard de la concurrence. Deux étudesempiriques, mobilisant la base de données EUROPERFORMANCE qui recense 8 161 OPCVM commercialisés en France de 1998 à 2002, sont proposées. Les estimations sont menées à l'aide des modèles multiniveaux, qui tiennent explicitement compte de la variance commune partagée par les OPCVM qui sont distribués par un même promoteur. Les principaux résultats obtenus montrent que, une fois prise en compte la non-indépendance des observations, la convexité de la relation flux-performance est plus ou moins marquée selon l'efficacité des promoteurs à mener les politiques de l'offre et les politiques informationnelles. Nous montrons également que les stratégies adoptées par les promoteurs varient selon la conjoncture boursière : la période de croissance est marquée par une « prime à l'incertitude » où la réputation des promoteurs d'OPCVM, qui leur permet de bénéficier d'effet spillover, est la stratégie la plus efficace pour obtenir des parts de marché. En période de crise, c'est la capacité des promoteurs à internaliser les flux de capitaux et organiser leur marché interne d'OPCVM grâce à une politique de l'offre efficace, qui explique le mieux leur capacité à maximiser les parts de marché. Enfin, la réputation des promoteurs a bien un effet positif direct sur les flux et accroît significativement leur sensibilité à la performance des OPCVM. La recherche d'effet spillover, qui entre directement en conflit avec les intérêts des investisseurs, est bien la stratégie dominante adoptée par les promoteurs d'OPCVM. / This thesis aims to explain the convex relationship between mutual funds flows and their performance, related to the strategies of funds promoters. Our theory is the following: because the mutual fund promoter's profit is dependent on the amount of assets under management, they have a strong incitation to induce this convexity. Using Hotelling models and switching cost theory, we have identified two strategies available to promoters: the "supply policy", which consists in building and maintaining a strong customer relationship with investors and "informational policy", which aims to feed investors' beliefs according to which the promoters give more performing funds than competitors. Two empirical studies, using EUROPERFORMANCE database include 8161 French UCITS from 1998 to 2002, are proposed. We conduct multilevel models that explicitly take account of the common variance shared by UCITS that are provided through the same promoter. The main results point out that, after taking into account the non-independence of observations, the convexity of the flow-performance relationship is more or less pronounced depending on the promoters' efficiency to use their strategies. We alsoshow that strategies adopted by promoters vary according to financial market conjuncture: the growth period is marked by a "prime to uncertainty" where the promoters reputation, which enables them to enjoy "spillover effect" is the most effective strategy to improve market share. In period of crisis, it is the ability of promoters to internalize flows and organize their internal market with an efficient "supply policy" that explains their ability to maximize market share. Finally, the reputation of the promoters has a direct positive effect on flows and increases their sensitivity to the performance of UCITS. The search for "spillover effect", which is in conflict of interests with investors, is the dominant strategy adopted by the promoters of French UCITS.

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Les amplificateurs (aussi appelés par le terme anglais enhancers) ont été initialement identifiés comme des séquences d'ADN agissant en cis qui augmentent la transcription d'une manière qui est indépendante de leur orientation et de leur distance par rapport au site d’initiation de la transcription. En outre, les gènes d'identité cellulaire sont souvent associés à des regroupements ou clusters d’enhancers, structures également appelées super-enhancers, censés assurer une régulation correcte de l'expression des gènes tout au long du développement et de la différenciation des cellules. Pour mieux comprendre la régulation des gènes à partir de ces réseaux régulateurs complexes, nous avons étudié la régulation du gène Ikzf1 qui code pour un facteur de transcription essentiel à la différenciation lymphoïde et également impliqué dans la leucémogenèse. En combinant différents types de données épigénomiques, nous avons privilégié l’étude d’un élément enhancer situé à 120 kb en amont du gène Ikzf1. Nous avons trouvé que la délétion de l'enhancer IkE120 entraine une réduction significative de l'ARNm d’Ikzf1. Cependant, nous avons observé que la transcription immature ainsi que l’usage des promoteurs et exons alternatifs d’Ikzf1 sont différemment affectée dans les cellules délitées par IKE120. Ces résultats semblent indiquer que l'élément IkE120 pourrait avoir des fonctions supplémentaires au-delà de la seule régulation de l'initiation de la transcription. / Enhancers were originally identified as cis-acting DNA sequences that increase transcription in a manner that is independent of their orientation and distance relative to the RNA start site. In addition, cell identity genes are often associated with cluster of enhancers, also termed super-enhancers, which are believed to ensure proper regulation of gene expression throughout cell development and differentiation. To better understand gene regulation based on these complex regulatory networks, we studied the regulation of the Ikzf1 gene which encoded for a lymphoid-specific transcription factor essential for lymphoid differentiation and also involved in leukemogenesis. By combining different epigenomics data sets we prioritize an enhancer element located 120 kb upstream the IKZF1 gene. We found that deletion of the E120 enhancer resulted in significant reduction of Ikzf1 mRNA. However, we observed that immature transcription, promoter and exon usage were differentially affected in the IKE120-deleted cells. The results indicated that E120 element might have additional functions over solely regulating transcription initiation. We suggest that expression of some tissue-specific and cell identity genes might, at least partially, be regulated at the level of mRNA maturation and that components of enhancer’s clusters are directly involved in this process.

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Les piRNAs sont une population de petit ARNs très diverse, que l'on retrouve dqns la lignée germinales des animaux pour réprimer les éléments génétiques mobiles : agissant de pair avec les protéines Piwi, ils guident le clivage des transposons actif. Chez la Drosophile, 3 protéines Piwi sont présentes, dont deux d'entre elles, AUB et AGO3, sont cytoplasmique et la dernière, PIWI, est nucléaire cependant son mécanisme d'action reste inconnu. La source principale de piRNAs sont des régions du génome bien particulière, appelé cluster de piRNAs. Cependant, il n'est pas encore connu a ce jour qu'est ce qui différentie ces région du reste du génome. Durant mon doctorant mon travail s'est focalisé sur ces deux questions centrales :Quel est le rôle de PIWI dans le noyau? Nous avons montré que PIWI était responsable de répression transcriptionnelle des transposons par l'intermédiaire de la déposition de marques chromatiniennes répressive, H3K9me3, grâce à la spécificité des piRNAs.Comment sont définit les régions générant des piRNA et comment sont régules leur expression ?Nous avons trouvé que les piRNAs qui sont transmis par la mère aux progénitures sont responsables de l'identification des régions génomiques donnant naissances à de nouveau piRNAs, grâce à la déposition de H3K9me3 dans le noyau et par l'initiation du cycle ping-pong dans le cytoplasme.Nous avons aussi mis en évidence les régions promoteurs des clusters de piRNAs, et trouve qu'elles sont nécessaires pour la production de piRNAs. / PiRNAs are a diverse population of small RNA found in the animal germline to silence mobile genetic elements: loaded into Piwi proteins, they guide homology-dependent cleavage of active transposon mRNAs. In Drosophila, three Piwi proteins are expressed, from which two, AUB and AGO3, are known to destroy transposon transcripts in the cytoplasm. The third one, Piwi itself, is nuclear and the molecular mechanism of its function remains unknown. The main sources of piRNAs are discrete genomic loci called piRNA clusters, however it is not known what differentiate them from non-piRNA producing loci. During my PhD, I focused my work on two central questions:1) What is the role of Piwi in the nucleus? We showed that Piwi is responsible for transcriptional silencing by mediating installment of repressive marks, especially H3K9me3, over active transposons copies in a piRNA dependent manner.2) How are piRNA clusters defined, and what regulates their expression? Analyzing what features differentiate a piRNA producing loci from any non-producing loci in the genome, we were able to single out some specific characteristics: . We showed that maternally inherited piRNAs are responsible to define germline clusters at the next generation through two mechanisms: in the nucleus, by deposition of H3K9me3 onto complementary genomic sequence, and, in the cytoplasm, by initiating the ping-pong cycle using cluster transcripts as substrates, leading to their processing into mature piRNAs.. We found that cluster promoters are essential to mediate full cluster transcription, which is allowed thanks to a very specific chromatin signature necessary to ensure piRNA production.