Introdução: A infusão parenteral de emulsão lipídica (EL) de óleo de peixe (OP), rica em ácidos graxos ômega-3 (AG n-3), está associada à diminuição do perfil de mediadores pró-inflamatórios em estudos experimentais e clínicos. AG n-3 se incorporam em poucas horas em membranas celulares e geralmente são administrados após a agressão inflamatória. A pancreatite aguda (PA) experimental é modelo de inflamação, local e sistêmico, bem estabelecido. Objetivo: O presente estudo avaliou o efeito da infusão parenteral de EL de OP por curto período, antes da indução de PA, sobre a modulação da resposta inflamatória sistêmica e sobrevida. Métodos: Após cateterização do sistema venoso central, ratos isogênicos Lewis receberam infusão parenteral de EL de óleo de peixe ou solução salina durante 48 horas, quando então foram submetidos à pancreatite aguda, pela injeção retrógrada de 0,5 mL de solução de taurocolato de sódio a 3% no duto pancreático. Após indução de PA, nos períodos de 2, 12 e 24 horas, os animais foram sacrificados para coleta de amostras de sangue e de tecidos para dosagem de marcadores inflamatórios e histopatológicos. Paralelamente, 20 animais de cada grupo foram observados até sete dias após indução de PA, para avaliação de sobrevida. Resultados: O tratamento com EL de óleo de peixe foi associado com diminuição de citocinas pró-inflamatórias IL-1beta (p=0,0006) e IL-6 (p=0,05), diminuição de IL-4 (p= 0,0019) e tendência no aumento de anti-inflamatória IL-10 (p= 0,06), após 24 horas de PA; e com aumento da expressão pulmonar e hepática de proteínas de choque térmico HSP 90, 2 e 12 horas após PA, respectivamente. Após infusão de EL de óleo de peixe, não foram encontrados efeitos sobre os níveis de malonaldeído no fígado e na histopatologia do pâncreas, no período de 2 e 12 horas pós pancreatite aguda; e na taxa de sobrevida, em relação aos demais grupos (p > 0,05). Conclusão: Nossos resultados sugerem que a infusão parenteral de EL de OP 48 horas antes da indução de pancreatite aguda experimental parece influenciar favoravelmente a produção de citocinas inflamatórias e HSP90 hepática e pulmonar, sem impactar sobre a histopatologia da lesão pancreática e a taxa de sobrevida / The parenteral infusion of fish oil (FO) lipid emulsion (LE), rich in omega-3 fatty acids (n-3 FA), is associated with the decrease of pro-inflammatory mediators profile in experimental and clinical studies. N-3 FA are incorporated in a few hours in cell membranes and are generally administered after the inflammatory injury. The experimental acute pancreatitis (AP) is an inflammation, local and systemic well-established model. This study evaluated the effect of parenteral infusion of fish oil LE for a short period before AP induction, on the modulation of systemic inflammatory response and survival. For this, after the central venous catheterization Lewis rats received parenteral infusion of fish oil LE or saline solution for 48 hours, when they were induced to acute pancreatitis by retrograde injection of 0.5 mL of sodium taurocholate at 3% in pancreatic duct. After AP induction, in periods of two, 12 and 24 hours, the animals were sacrificed to collect blood samples and tissues for measurement of inflammatory markers and histopathological. In parallel, 20 animals in each group were observed up to 7 days after induction of AP, for survival analysis. The treatment with fish oil LE was associated with decreased of pro-inflammatory cytokines IL-1beta (p = 0.0006) and IL-6 (p = 0.05), reduction of IL-4 (p = 0.0019) and upward trend of anti-inflammatory IL-10 (p = 0.06) after 24 hours of AP; and increased pulmonary and hepatic expression of heat shock proteins HSP 90 two and 12 hours after AP, respectively. After infusion of fish oil LE, there were no effects on malondialdehyde levels in the liver and the pancreas histopathology in the periods of 2 and 12 hours after acute pancreatitis; and survival rate, compared to the other groups (p > 0.05). Our results suggest that parenteral infusion of FOLE 48 hours before the induction of experimental acute pancreatitis appears to favorably influence the production of inflammatory cytokines; hepatic and pulmonary HSP90, without impacting on the histopathology of pancreatic injury and the survival rate

INTRODUÇÃO: Relatos conflitantes têm dificultado para se estabelecer o potencial benefício da glutamina (GLN) no tratamento de condições inflamatórias agudas. Nós avaliamos o efeito da infusão parenteral de GLN, prévia à pancreatite aguda (PA) experimental, nos mediadores inflamatórios, morbidade e mortalidade. MÉTODOS: Ratos Lewis (n = 131) receberam glutamina parenteral (grupo GG), solução salina (grupo SS ou controle), ou permaneceram sem infusão parenteral (grupo Sham) por 48h. Após este período, foi induzida PA por meio da injecção retrógrada de taurocolato de sódio no ducto pancreático. Sangue, amostras de pulmão, fígado, pâncreas e líquido ascítico foram colhidos a partir de 2, 12 e 24 horas após PA para avaliação das variáveis propostas (citocinas, hsp, histologia, amilase). Sessenta animais permaneceram vivos após PA para a análise da mortalidade em sete dias. RESULTADOS: A análise entre grupos não mostrou diferenças significativas nos níveis de citocinas (p > 0,05). Análise cinética dentro de cada grupo ao longo do tempo mostrou maior INF-y no grupo Sham e SS às 2h do que em 12h e 24h, maior IL-2 e inferior IL-10 no Sham, às 24h do que em 2h e 12h, e menor IL-10 no SS e GG em 24 h do que no tempo de 2h (p <= 0.05). O grupo GG exibiu maior expressão de HSP 90 no pulmão e no fígado do que no grupo Sham nos tempos de 2h e 12h, respectivamente; e maior expressão no fígado de HSP90 e HSP70 no grupo SS no tempo 12 horas (p < 0,01). O grupo Sham apresentou maior expressão de HSP 70 no pulmão e HSP 90 no fígado do que os outros grupos no tempo de 24h. Não ocorreram alterações na taxa de mortalidade. CONCLUSÕES: Em modelo de PA experimental induzida por taurocolato de sódio, o pré-tratamento com GLN parenteral melhorou o perfil dos mediadores inflamatórios, sem afetar a mortalidade / INTRODUCTION: Conflicting reports have hindered establish the potential glutamine (GLN) benefit in treating acute inflammatory conditions. We evaluated the effect of parenteral GLN infusion before experimental acute pancreatitis (AP), as systemic inflammation-reproducing model, on inflammatory mediators and mortality. METHODS: Lewis rats (n=131) received parenteral glutamine (GG group), saline (SS or Control group), or remained without parenteral infusion ( Sham group) for 48h. Thereafter, AP was induced by retrograde injection of sodium taurocholate into pancreatic duct. Blood, lung, liver and pancreas samples were collected from 2, 12 and 24h post-AP to assess serum cytokines levels, tissue HSP expression, histology and amylase. Sixty animals remained alive post-PA for seven-day mortality analysis. RESULTS: Punctual between-groups analysis did not show differences in cytokine levels (p > 0.05). Intragroup analysis over time showed higher INF-y in Sham and SS at 2h than at 12h and 24h, higher IL-2 and lower IL-10 in Sham at 24h than at 2h and 12h, and lower IL-10 in SS and GG at 24h than at 2h timepoint (p <= 0.05). GG group exhibited higher lung and liver HSP90 than Sham at 2h and 12h timepoints, respectively; and higher liver HSP90 and HSP70 than SS at 12h timepoint (p < 0.01). Sham group presented higher lung HSP70 and liver HSP90 than the others at 24h timepoint (p < 0.02). No changes occurred on mortality rate. CONCLUSIONS: In sodium taurocholate-induced PA model, pretreatment with parenteral GLN improved inflammatory mediator\'s profile, without affecting mortality

Pancreatite aguda é uma das principais causas de síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS). Complicações sistêmicas são os principais fatores responsáveis pela ocorrência de falência de múltiplos órgãos e sistemas e morte durante a primeira etapa da doença. Os níveis de mediadores inflamatórios possuem uma relação com a gravidade da pancreatite. O TNF-alfa tem sido descrito como o agente iniciador da resposta inflamatória da pancreatite aguda. Estudos prévios usando a pentoxifilina para bloquear a produção de TNF-alfa têm demonstrado efeitos benéficos quando usada em modelos experimentais de sepse ou choque. A infecção pancreática é a mais grave complicação da pancreatite aguda com índices de mortalidade que podem chegar a 80%. Os mecanismos que determinam a ocorrência da infecção pancreática não são bem esclarecidos. Objetivo: Determinar o efeito da inibição da produção de TNF-alfa na pancreatite aguda com a administração de pentoxifilina. Métodos: Foi utilizado um modelo experimental de pancreatite aguda grave através da injeção intraductal de taurocolato de sódio a 2,5%. Cento e vinte e quatro ratos Wistar machos foram divididos em três grupos: Controle (animais submetidos ao procedimento cirúrgico sem a administração de taurocolato de sódio), Pancreatite (animais submetidos à indução da pancreatite aguda) e Pentoxifilina (animais submetidos à indução da pancreatite aguda seguida da administração intraperitoneal de 25 mg/Kg de pentoxifilina). Foi realizada a dosagem sérica das interleucinas 6 e 10 e TNF-alfa duas horas após a indução da pancreatite. Foram analisadas a ocorrência de translocação bacteriana e a incidência de infecção pancreática, através de culturas realizadas 24 horas após a indução da pancreatite aguda e a mortalidade global. A ocorrência de infecção pancreática foi considerada como positiva quando a concentração de bactérias expressa em UFC/g foi maior que 105. Resultados: Quando comparado ao grupo Pancreatite, o grupo Pentoxifilina apresentou redução significativa da lesão histológica pancreática, dos níveis de IL-6, IL-10 e TNF-alfa e da ocorrência de infecção pancreática (p < 0,05), tais alterações se associam a redução significativa da mortalidade no grupo Pentoxifilina. Conclusão: A inibição da produção de TNF-alfa através da administração de pentoxifilina foi capaz de reduzir o processo inflamatório local e sistêmico, reduzir a translocação bacteriana e infecção pancreática e melhorar a sobrevida com redução dos índices de mortalidade desta grave doença / Acute pancreatitis (AP) is considered one of the typical conditions causing systemic inflammatory response (SIRS). Systemic complications are the most important contributors to multiple organ failure and death during the first stages of severe acute pancreatitis. Levels of pro-inflammatory cytokines increase during the course of AP, and these levels appear to be correlated with the severity of pancreatic inflammation. TNF-alfa may be an initiator of inflammatory process in AP. Previous studies using pentoxifylline to block TNF-alfa production have showed beneficial effects in experimental models of sepsis and shock. The gut is a target organ of the SIRS causing gut barrier dysfunction allowing bacteria and toxin translocation. Bacterial translocation has been implicated in the development of multiple organ failure and is one of the major causes of pancreatic infection in patients with pancreatic necrosis. Aim: To determinate the effects of inhibition of TNF-? on the pancreatic and systemic inflammatory response, pancreatic infection, and mortality rate in necrotizing acute pancreatitis in rats. Methods: An experimental model of severe AP by injection of 0.5ml of 2.5% sodium taurocholate into the pancreatic duct was utilized. A hundred and twenty four male Wistar rats were divided in 3 groups: Sham (surgical procedure without AP induction), Pancreatitis (AP Induction), and Pentoxifylline (AP induction plus administration of 25 mg/kg pentoxifylline). Pancreatic inflammatory response was measured by histological studies and systemic inflammatory response was analyzed measuring the production of inflammatory cytokines (IL-6, IL-10, and TNF-alfa). Pancreatic infection was evaluated with bacterial cultures performed 24 h after the AP induction. The numbers of organisms were expressed as colony forming units (CFU) per gram. The occurrence of pancreatic infection was also analyzed and considered positive when the CFU/g was > 105. A parallel survival study was also performed. Results: Inhibition of TNF-alfa by pentoxifylline shows beneficial effects in this experimental model. The Pentoxifylline group had a statistically significant reduction of histological damage in the pancreas, inflammatory cytokines levels (IL-6, IL-10, and TNF-?), and occurrence of pancreatic infection (p < 0.05). These changes were associated with a significant reduction of mortality rate. Conclusions: Inhibition of TNF-alfa reduced local and systemic inflammatory response, reduced systemic complication as pancreatic infection, and decrease mortality rate in this model. Pentoxifylline may provide a useful therapy in the treatment of acute pancreatitis

INTRODUÇÃO: Relatos conflitantes têm dificultado para se estabelecer o potencial benefício da glutamina (GLN) no tratamento de condições inflamatórias agudas. Nós avaliamos o efeito da infusão parenteral de GLN, prévia à pancreatite aguda (PA) experimental, nos mediadores inflamatórios, morbidade e mortalidade. MÉTODOS: Ratos Lewis (n = 131) receberam glutamina parenteral (grupo GG), solução salina (grupo SS ou controle), ou permaneceram sem infusão parenteral (grupo Sham) por 48h. Após este período, foi induzida PA por meio da injecção retrógrada de taurocolato de sódio no ducto pancreático. Sangue, amostras de pulmão, fígado, pâncreas e líquido ascítico foram colhidos a partir de 2, 12 e 24 horas após PA para avaliação das variáveis propostas (citocinas, hsp, histologia, amilase). Sessenta animais permaneceram vivos após PA para a análise da mortalidade em sete dias. RESULTADOS: A análise entre grupos não mostrou diferenças significativas nos níveis de citocinas (p > 0,05). Análise cinética dentro de cada grupo ao longo do tempo mostrou maior INF-y no grupo Sham e SS às 2h do que em 12h e 24h, maior IL-2 e inferior IL-10 no Sham, às 24h do que em 2h e 12h, e menor IL-10 no SS e GG em 24 h do que no tempo de 2h (p <= 0.05). O grupo GG exibiu maior expressão de HSP 90 no pulmão e no fígado do que no grupo Sham nos tempos de 2h e 12h, respectivamente; e maior expressão no fígado de HSP90 e HSP70 no grupo SS no tempo 12 horas (p < 0,01). O grupo Sham apresentou maior expressão de HSP 70 no pulmão e HSP 90 no fígado do que os outros grupos no tempo de 24h. Não ocorreram alterações na taxa de mortalidade. CONCLUSÕES: Em modelo de PA experimental induzida por taurocolato de sódio, o pré-tratamento com GLN parenteral melhorou o perfil dos mediadores inflamatórios, sem afetar a mortalidade / INTRODUCTION: Conflicting reports have hindered establish the potential glutamine (GLN) benefit in treating acute inflammatory conditions. We evaluated the effect of parenteral GLN infusion before experimental acute pancreatitis (AP), as systemic inflammation-reproducing model, on inflammatory mediators and mortality. METHODS: Lewis rats (n=131) received parenteral glutamine (GG group), saline (SS or Control group), or remained without parenteral infusion ( Sham group) for 48h. Thereafter, AP was induced by retrograde injection of sodium taurocholate into pancreatic duct. Blood, lung, liver and pancreas samples were collected from 2, 12 and 24h post-AP to assess serum cytokines levels, tissue HSP expression, histology and amylase. Sixty animals remained alive post-PA for seven-day mortality analysis. RESULTS: Punctual between-groups analysis did not show differences in cytokine levels (p > 0.05). Intragroup analysis over time showed higher INF-y in Sham and SS at 2h than at 12h and 24h, higher IL-2 and lower IL-10 in Sham at 24h than at 2h and 12h, and lower IL-10 in SS and GG at 24h than at 2h timepoint (p <= 0.05). GG group exhibited higher lung and liver HSP90 than Sham at 2h and 12h timepoints, respectively; and higher liver HSP90 and HSP70 than SS at 12h timepoint (p < 0.01). Sham group presented higher lung HSP70 and liver HSP90 than the others at 24h timepoint (p < 0.02). No changes occurred on mortality rate. CONCLUSIONS: In sodium taurocholate-induced PA model, pretreatment with parenteral GLN improved inflammatory mediator\'s profile, without affecting mortality

Pancreatite aguda é uma das principais causas de síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS). Complicações sistêmicas são os principais fatores responsáveis pela ocorrência de falência de múltiplos órgãos e sistemas e morte durante a primeira etapa da doença. Os níveis de mediadores inflamatórios possuem uma relação com a gravidade da pancreatite. O TNF-alfa tem sido descrito como o agente iniciador da resposta inflamatória da pancreatite aguda. Estudos prévios usando a pentoxifilina para bloquear a produção de TNF-alfa têm demonstrado efeitos benéficos quando usada em modelos experimentais de sepse ou choque. A infecção pancreática é a mais grave complicação da pancreatite aguda com índices de mortalidade que podem chegar a 80%. Os mecanismos que determinam a ocorrência da infecção pancreática não são bem esclarecidos. Objetivo: Determinar o efeito da inibição da produção de TNF-alfa na pancreatite aguda com a administração de pentoxifilina. Métodos: Foi utilizado um modelo experimental de pancreatite aguda grave através da injeção intraductal de taurocolato de sódio a 2,5%. Cento e vinte e quatro ratos Wistar machos foram divididos em três grupos: Controle (animais submetidos ao procedimento cirúrgico sem a administração de taurocolato de sódio), Pancreatite (animais submetidos à indução da pancreatite aguda) e Pentoxifilina (animais submetidos à indução da pancreatite aguda seguida da administração intraperitoneal de 25 mg/Kg de pentoxifilina). Foi realizada a dosagem sérica das interleucinas 6 e 10 e TNF-alfa duas horas após a indução da pancreatite. Foram analisadas a ocorrência de translocação bacteriana e a incidência de infecção pancreática, através de culturas realizadas 24 horas após a indução da pancreatite aguda e a mortalidade global. A ocorrência de infecção pancreática foi considerada como positiva quando a concentração de bactérias expressa em UFC/g foi maior que 105. Resultados: Quando comparado ao grupo Pancreatite, o grupo Pentoxifilina apresentou redução significativa da lesão histológica pancreática, dos níveis de IL-6, IL-10 e TNF-alfa e da ocorrência de infecção pancreática (p < 0,05), tais alterações se associam a redução significativa da mortalidade no grupo Pentoxifilina. Conclusão: A inibição da produção de TNF-alfa através da administração de pentoxifilina foi capaz de reduzir o processo inflamatório local e sistêmico, reduzir a translocação bacteriana e infecção pancreática e melhorar a sobrevida com redução dos índices de mortalidade desta grave doença / Acute pancreatitis (AP) is considered one of the typical conditions causing systemic inflammatory response (SIRS). Systemic complications are the most important contributors to multiple organ failure and death during the first stages of severe acute pancreatitis. Levels of pro-inflammatory cytokines increase during the course of AP, and these levels appear to be correlated with the severity of pancreatic inflammation. TNF-alfa may be an initiator of inflammatory process in AP. Previous studies using pentoxifylline to block TNF-alfa production have showed beneficial effects in experimental models of sepsis and shock. The gut is a target organ of the SIRS causing gut barrier dysfunction allowing bacteria and toxin translocation. Bacterial translocation has been implicated in the development of multiple organ failure and is one of the major causes of pancreatic infection in patients with pancreatic necrosis. Aim: To determinate the effects of inhibition of TNF-? on the pancreatic and systemic inflammatory response, pancreatic infection, and mortality rate in necrotizing acute pancreatitis in rats. Methods: An experimental model of severe AP by injection of 0.5ml of 2.5% sodium taurocholate into the pancreatic duct was utilized. A hundred and twenty four male Wistar rats were divided in 3 groups: Sham (surgical procedure without AP induction), Pancreatitis (AP Induction), and Pentoxifylline (AP induction plus administration of 25 mg/kg pentoxifylline). Pancreatic inflammatory response was measured by histological studies and systemic inflammatory response was analyzed measuring the production of inflammatory cytokines (IL-6, IL-10, and TNF-alfa). Pancreatic infection was evaluated with bacterial cultures performed 24 h after the AP induction. The numbers of organisms were expressed as colony forming units (CFU) per gram. The occurrence of pancreatic infection was also analyzed and considered positive when the CFU/g was > 105. A parallel survival study was also performed. Results: Inhibition of TNF-alfa by pentoxifylline shows beneficial effects in this experimental model. The Pentoxifylline group had a statistically significant reduction of histological damage in the pancreas, inflammatory cytokines levels (IL-6, IL-10, and TNF-?), and occurrence of pancreatic infection (p < 0.05). These changes were associated with a significant reduction of mortality rate. Conclusions: Inhibition of TNF-alfa reduced local and systemic inflammatory response, reduced systemic complication as pancreatic infection, and decrease mortality rate in this model. Pentoxifylline may provide a useful therapy in the treatment of acute pancreatitis