L’objectif de notre étude est d’améliorer la connaissance des réseaux neuronaux responsables de la régulation du sommeil paradoxal (SP). Dans ce but, nous avons combiné des techniques de polysomnographie, de neuroanatomie fonctionnelle, de pharmacologie et de traçage de voies nerveuses. Nous avons ainsi mis en évidence une population de neurones GABAergiques à la jonction entre la substance grise périaqueductale ventrolatérale et la partie dorsale du noyau profond du mésencéphale (vlPAG/dDpMe), capable de bloquer l’entrée en SP. Nous avons également démontré l’existence de nombreuses populations de neurones GABAergiques pontiques activés au cours du SP. De plus, nos travaux ont révélé la présence de nombreux neurones GABAergiques, dont les neurones à MCH, actifs en SP dans plusieurs régions hypothalamiques. Enfin, nous avons établi une cartographie des neurones à MCH et à Hcrt envoyant des projections sur les neurones histaminergiques du noyau tubéromammillaire ventral (VTM), promoteurs de l’éveil. L’ensemble de notre travail de thèse a permis d’affiner le modèle des réseaux neuronaux impliqués dans la régulation du SP, particulièrement en confirmant le rôle du GABA dans ces mécanismes de régulation / The aim of our study is to improve the knowledge of the neural networks responsible for paradoxical sleep (PS) regulation. To this end, we combined polysomnographic recordings, functional neuroanatomy, pharmacology and tract-tracing of nervous pathways. We thus highlighted a population of GABAergic neurons at the junction between the ventroleral periaqueductal gray and the dorsal part of the deep mesencephalic nucleus (vlPAG/dDpMe), able to gate PS genesis. We also showed the existence in the pons of several GABAergic neurons populations activated during PS. Moreover, our work revealed the presence of a large number of GABAergic neurons including the MCH neurons, activated in PS in several hypothalamic areas. Finally, we mapped the MCH, Hcrt neurons that send projections to the wake-promoting histaminergic neurons of the ventral tuberomammillary nucleus (VTM). Our thesis work made it possible to refine the model of neural networks involved in PS regulation, particularly by confirming the role of GABA in these mechanisms of regulation.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Submitted by Jorge Silva (jorgelmsilva@ufrrj.br) on 2016-10-20T18:52:30Z No. of bitstreams: 1 2016 - Joyce Mattos de Oliveira.pdf: 2259979 bytes, checksum: dca983fbb22cab52bfa67209c105ae2f (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-20T18:52:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016 - Joyce Mattos de Oliveira.pdf: 2259979 bytes, checksum: dca983fbb22cab52bfa67209c105ae2f (MD5) Previous issue date: 2016-03-31 / CAPES / Modern life has diminished the sleep time for the majority of the population, and the consequences of this reduction have been studied both in humans and animal models. In spite of this, only a few studies elucidate the effect sleep deprivation has on the thyroid function, as well as studies on any role exercise might have in the prevention of such alterations. The objective of this study is to assess the protective effect of the strength exercise on the thyroid function in rats that went through paradoxical sleep deprivation for 24 and 96 hours, as well as a rebound sleep for 24 hours. For this study male and female Wistar rats were used (200-250g), submitted to sleep deprivation using the modified multiple platforms, and the isometric exercise was offered by the inverted box proposed by Lac & Cavalie (1999). The animals were distributed in 6 groups: Control (C, males n=8, females = 13); Trained (T, males n=8; females n=13), Trained, with Sleep Deprivation of the paradoxical sleep for 24 and 96 hours (respectively TPSP24 e TPSP96 males n=10; females n=13); Trained with Sleep Deprivation for 24 and 96 hours, plus a rebound sleep for 24 hours (TPSP24R e TPSP96R males n=10; females n=13). All animals went through and adaptation to the strength exercise for 5 days, enduring 5 series of 30 seconds of strength with rest periods of 25 seconds between each series. After adaptation, an extra weight was added to the animal's tail. All animals were killed on the same day and their blood was collected for analysis of T3 (ng/dL), T4 (ug/dL), e TSH (ng/mL) using the radioimmunoassay technique. Ethics committee approval was granted by number UFRRJ N?003/2015. After the statistical analysis we observed a significant body weight loss, both in females and males, and a relative loss in hypophysis weight in males from group T. On the other hand, the relative weight of the adrenal was reduced in the T group of males, and increased in both the T and TP24 groups of females. In males, seric TSH levels have risen with the exercise, normalizing after the deprivation of 24 and 96 hours, and the rebound in the PS96 group. The PSP was able to induce a raise in the T3 level in the groups TP24 and TP96 in males ? no significant alterations were observed in females. As for the seric T4 in males, there was no alteration, although in females the 24 hours PSP was able to rise those values. This study indicates a protective effect by the isometric exercise, preventing TSH and seric T4 and T3 alterations induced by deprivation of the paradoxical sleep. As such more studies are necessary to clarify the mechanisms involved in such protection / A vida moderna tem diminu?do o tempo de sono da maioria da popula??o e as consequ?ncias dessa redu??o t?m sido estudadas em humanos e modelos animais. J? o papel da tire?ide na priva??o de sono associada com exerc?cios de for?a n?o est? bem estabelecido, pois n?o tem sido estudado. Este estudo, no entanto, tem como objetivo avaliar o efeito protetor do exerc?cio de for?a sobre a fun??o tireoidiana em ratos ap?s a priva??o de sono paradoxal (PSP) por 24 e 96 horas assim como o sono rebote de 24 horas. Para a realiza??o deste trabalho, foram utilizados ratos machos e f?meas Wistar (200-250g) submetidos a priva??o de sono pela metodologia das plataformas m?ltiplas modificadas e o exerc?cio isom?trico foi feito pela metodologia da caixa invertida proposta por Lac & Cavalie (1999). Os animais machos foram distribu?dos em 6 grupos: Controle (C n=8 machos; f?meas, n=13); Treinado (T=8 machos; f?meas, n=13); Treinado com Priva??o de sono paradoxal por 24 horas e 96 horas (TPSP24 e TPSP96 n=10, machos; f?meas, n=13); Treinado com Priva??o de sono paradoxal por 24 horas e 96 horas mais per?odo de sono rebote por 24 horas (TPSP24R e TPSP96R n=10, machos; f?meas, n=13). Os animais foram adaptados ao exerc?cio de for?a por 5 dias, onde era constitu?do por 5 s?ries de 30 segundos de for?a com intervalos de descanso por 25 segundos entre as s?ries. Ap?s a adapta??o, foi adicionado um peso extra na cauda desses animais. Todos os animais foram eutanasiados no mesmo dia, o sangue coletado para an?lise de T3 ng/dL, T4 ?g/dL, e TSH ng/mL pela t?cnica de Radioimunoensaio. Aprova??o pelo comit? de ?tica da UFRRJ N?003/2015. Ap?s an?lise, observamos perda do peso corporal tanto nas f?meas quanto nos machos e uma diminui??o no peso relativo da hip?fise apenas nos machos do grupo T. Por outro lado, o peso relativo da adrenal se manteve reduzido no grupo T dos machos e aumentado no grupo T e TP24 das f?meas. Os n?veis s?ricos de TSH nos machos aumentaram com o exerc?cio nos grupos T, normalizando com a priva??o de 24 horas e retornando ao aumento no grupo TP24R. A PSP foi capaz de provocar um aumento nos n?veis de T3 nos grupos TP24 e TP96 dos machos, e nas f?meas n?o foi observado altera??es significativas. Quanto aos valores de T4 nos machos, n?o foi constatado altera??es significativas e nas f?meas a PSP foi capaz de elevar tais valores. Sugerimos que o exerc?cio de for?a esteja contribuindo para a prote??o dos impactos agressivos causados pela priva??o de sono paradoxal na fisiologia end?crina tanto em machos quanto em f?meas.

Les réseaux de santé marquent de plus en plus le paysage sanitaire et social français. Ils se développent de façon croissante depuis une vingtaine d'années et se présentent comme une solution organisationnelle « évidente » pour combler les insuffisances d'un système de santé perçu comme trop segmenté pour prendre en charge certaines pathologies complexes. Cette forme d'organisation des soins aujourd'hui très répandue n'en est pas moins l'objet d'une importante confusion tant sa diversité est grande et sa visibilité est faible. Aussi, pour s'entendre sur cet objet, nous avons construit un idéaltype de réseau de santé à partir d'une étude empirique. Ce dernier a servi de guide dans notre recherche et a mis à jour une importante distorsion entre la représentation idéale des acteurs de la santé et la réalité des réseaux de santé existants. Nous avons alors prolongé la réflexion en cherchant d'une part à expliquer la distorsion et d'autre part à la réduire. Une revue de littérature en stratégie, en organisation et en management public a mis l'accent sur le caractère paradoxal des réseaux de santé et corrélativement sur la nécessité de mettre en œuvre une stratégie paradoxale pour répondre aux tensions managériales qui leurs sont inhérentes. Les modalités de ce type de gestion restaient toutefois à découvrir. Ainsi, nous avons réalisé une étude comparative de cinq cas exemplaires de réseaux de santé. L'analyse transversale des cas nous a permis d'approfondir la connaissance des réseaux de santé et de proposer un modèle de management paradoxal à la lumière des savoirs d'actions énoncés par les acteurs.

Le LPGi est la région bulbaire qui contient le plus grand nombre de neurones exprimant Fos pendant l'hypersomnie de SP. 10% de ces neurones Fos dans le LPGi projettent au locus coereleus, une région SP-Off. Récemment, Sapin et al. ont montré que 70% des neurones exprimant Fos pendant l'hypersomnie de SP sont de nature GABAergique. Notre hypothèse est que le LPGi contient des neurones de nature SP-On dont une partie participerait à l'inhibition des noyaux SP-Off. Nous cherchons à vérifier cette hypothèse, d'autre part à identifier les régions afférentes au LPGi actives au cours du SP et enfin, à identifier les projections du LPGi. Nous avons utilisé l'enregistrement extracellulaire des neurones du LPGi chez le rat vigile en contention stéréotaxique. Nous avons couplé cette technique avec le protocole de privation/ rebond de SP par la technique de la piscine. L'analyse du taux de décharge des neurones enregistrés au sein du LPGi montre que celui-ci contient trois types neuronaux différents (SP-On, SP-Off et indifférents). L'analyse des données neuroanatomiques montre que l'afférence majeure du LPGi, active au cours du SP, réside dans le SLD. Le LPGi est donc bien impliqué dans le réseau du SP car il contient des neurones faisant varier leur taux de décharge avec les différents états de vigilance. Le SLD, considéré comme la structure exécutive du SP, de nature glutamatergique, exciterait le LPGi au cours du SP. Ce dernier, de nature GABAergique, inhiberait le noyau moteur facial. Ce travail met pour la première fois en évidence l'activité de la voie SLD-bulbe rachidien ventrolatéral et suggère que le LPGi participe en partie à l'atonie musculaire caractéristique du SP

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Sono e imunidade parecem apresentar uma relação de reciprocidade. A ativação do sistema imune altera o padrão de sono e distúrbios do sono podem afetar a função imune. Além disso, é bem descrito que a privação de sono paradoxal (PSP) leva à hiperalgesia e o tratamento com fármacos clássicos, como opióides ou antidepressivos tricíclicos, não é capaz de reverter este quadro. Neste trabalho, avaliamos se a PSP afetaria a resposta inflamatória e a sobrevida em ratos e se o tratamento com um análogo sintético de lipoxinas (ATL-1) seria capaz de reverter a hiperalgesia induzida pela PSP. Todos os protocolos experimentais foram previamente aprovados pelo Comitê de Ética para o Uso de Animais, da UERJ (CEUA/032/2010). Ratos Wistar machos foram submetidos a 96 h de PSP, induzidas pelo método de plataforma única (PU) ou de múltiplas plataformas modificado (MPM). Após 96 h de PSP os animais foram submetidos ao modelo da bolha de ar ou pleurisia utilizando-se a carragenina como agente flogístico, ou ainda a PSP foi aplicada antes ou após a indução de um modelo de ligação e perfuração do ceco (CLP). Quatro horas após a injeção de carragenina os animais apresentaram um aumento no recrutamento de leucócitos para a cavidade da bolha, porém não houve diferença entre animais PSP e controles. O número total de leucócitos no plasma não se alterou após a injeção de carragenina. Na pleurisia, os animais PSP apresentaram um aumento nos níveis de IL-6, IL-1β e TNF-α no plasma, enquanto apenas IL-1β e IL-6 estavam aumentados no exsudato pleural dos animais que receberam carragenina. O padrão de recrutamento de leucócitos para o local da injúria foi bastante semelhante entre os animais controle e PSP 2 h, 4 h e 24 h após a injeção de carragenina. Houve um aumento progressivo com o tempo, apresentando um pico em 24 h, no entanto, não foi observada diferença significativa na resposta dos grupos PSP. A PSP aplicada antes ou após a indução do CLP reduziu a sobrevida dos animais, mas não alterou o acúmulo de neutrófilos, nos dois protocolos. Quando a PSP foi aplicada antes do CLP, os níveis séricos de IL-6 estavam aumentados nos grupos PSP e PSPCLP, porém quando a PSP foi aplicada após o CLP, ambas IL-6 e IL-1β estavam aumentadas nos grupo PSPCLP. O efeito do tratamento com ATL-1 (10 g/kg, i.v.) na hiperalgesia induzida pela PSP foi determinado através do teste da formalina. O análogo reduziu o número de comportamentos relacionados à dor em animais PSP e controles na fase inflamatória do teste. Nossos resultados demonstraram que a PSP por 96 h aumentou os níveis plasmáticos de citocinas, reduziu a sobrevida dos animais, contudo não foi capaz de alterar o recrutamento de leucócitos frente a um estímulo inflamatório ou infeccioso. O aumento de mediadores inflamatórios observado nesses animais pode estar relacionado à hiperalgesia em animais PSP, uma vez que o tratamento com o ATL-1 reverteu esse efeito, possivelmente através de mecanismos envolvendo sua ação anti-inflamatória. / Sleep and immunity show a reciprocal relationship. Immune system activation alters sleep pattern and sleep disturbances can affect immune function. Moreover, it is well known that paradoxical sleep deprivation (PSD) leads to hyperalgesia and the treatment with classical drugs like opioids or tricyclic antidepressants is not able to reverse this hyperalgesia. In this work we investigated whether PSD could affect inflammatory response and survival in rats and if ATL-1 treatment would be able to reverse the hyperalgesia induced by PSD. All experimental protocols were previously approved by The Animal Care Ethical Committee of UERJ (CEUA/032/2010). Male Wistar rats were submitted to 96 h of PSD by single platform or modified multiple platforms methods. After 96 h of PSD animals were submitted to carrageenan-induced air pouch or pleurisy, or PSD was induced prior or after cecal ligation and puncture model (CLP). Animals presented an increase in leukocyte recruitment to the pouch cavity 4 h after carrageenan injection, however there was no difference between PSD and controls. The number of plasma leukocyte did not change after carrageenan injection. PSD animals submitted to pleurisy showed an increase in IL-6, IL-1β e TNF-α plasma levels, while IL-1β and IL-6 were increased in pleural exsudate of animals that received carrageenan. Leukocyte recruitment pattern to the site of injury was similar between controls and PSD 2 h, 4 h and 24 h after carrageenan injection. There was a progressive increase with time, reaching the maximum point at 24 h, but no differences were observed in PSD groups. PSD induced prior or after CLP decreased animals survival, however no difference was observed on neutrophil accumulation in both protocols. When PSD was induced prior CLP, IL-6 plasma levels were increased in PSD e PSDCLP groups, when PSD was induced after CLP, IL-6 and IL-1β plasma levels were increased in PSDCLP group. The effect of ATL-1 treatment (10 g/kg, i.v.) on hyperalgesia induced by PSD was determined through formalin test. The treatment reduced the number of pain related behaviors in PSD animals and controls on inflammatory phase. Our results show that ATL-1 was able to revert the hyperalgesia induced by PSD possibly through its anti-inflammatory action. Furthermore, PSD for 96 h increased cytokine plasma levels and reduced survival, however it was not able to modify leukocyte recruitment when challenged by an inflammatory or infectious stimulus. However the inflammatory mediators increase observed in PSD animals could be related to hyperalgesia since treatment with ATL-1 reverted this effect, possibly through anti-inflammatory mechanisms.

Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / A privação de sono paradoxal (PSP) provoca diversas alterações neuroquímicas e comportamentais relacionadas a mudanças nas funções de sistemas de neurotransmissores. São descritas na literatura respostas aumentadas a estímulos álgicos em animais privados desta fase de sono. Os métodos de PSP frequentemente utilizados têm sido associados à geração de ansiedade nos animais, e a hiperalgesia observada poderia, portanto, ser conseqüência aos estímulos ansiogênicos gerados pelo método. Neste trabalho tivemos como objetivos avaliar se o método utilizado para a PSP é ansiogênico e investigar o efeito dos fármacos ansiolítico, diazepam e analgésico, ácido acetilsalicílico sobre a ansiedade e resposta a estímulos térmicos álgicos em animais PSP. Ratos machos Wistar com 90 dias de vida foram privados de sono paradoxal por 96 horas, sendo a resposta álgica avaliada pelo tempo de retirada da pata traseira em ratos expostos à placa quente (46C). A avaliação do nível de ansiedade dos animais foi feita através do teste do campo aberto, através da relação entre a permanência nos quadrantes centrais e nos quadrantes periféricos, e também pelo teste do labirinto em cruz elevado, sendo quantificado o número de vezes que o animal entrava nos braços abertos do labirinto e o tempo gasto pelo animal nos mesmos braços. Os animais PSP apresentaram aumento no índice de locomoção em relação aos animais controles (+314,8%, p<0,05), aumento no número de entradas (+257,1%) e no tempo gasto nos braços abertos do labirinto em cruz elevado (+319,2%, p<0,05), e redução na latência de retirada da pata traseira da placa quente (-64,2%, p<0,05). O fármaco diazepam, não influenciou nas respostas apresentadas pelos animais PSP no teste de campo aberto e no teste da placa quente, mas influenciou nas repostas apresentadas por estes animais no teste do labirinto em cruz elevado tanto no tempo (+308, p<0,05), quanto no número de entradas (+316,6%, p<0,05). O fármaco ácido acetilsalicílico promoveu uma diminuição do índice de locomoção nos animais PSP submetidos ao teste de campo aberto que também foram administrados com o diazepam (-99,5%, p<0,05). No teste da placa quente o ácido acetilsalicílico não apresentou nenhuma influência na percepção de dor nos animais. Os resultados obtidos neste trabalho indicam que o método de privação de sono paradoxal por período de 96 horas não induz ansiedade, e a redução farmacológica dos níveis de ansiedade não influencia na resposta álgica induzida pela privação de sono paradoxal. / Paradoxical sleep deprivation (PSD) causes several neurochemical and behavioral changes related to alterations in neurotransmitters systems. Increased responses to nociceptive stimuli have been reported in animals deprived of this phase of sleep. The commonly used methods of PSD have been linked to the generation of anxiety in animals, and hyperalgesia could, therefore, be due to anxiety stimuli generated by the method. The purpose of this study was to investigate anxiety induced by the PSD method and the effect of the anxiolytic drug diazepam and analgesic drug acetylsalicylic acid on anxiety and response to thermal nociceptive stimuli. Male Wistar rats of 90 days of life were deprived from sleep for 96 hours and submitted to the nociceptive test on the hot plate (46C). The assessment of anxiety level of animals was performed using the open field test, where they made the link between residence in central and peripheral squares, and also by test of the elevated plus maze, whose endpoint was to quantify the number of times that the animal entered in the open arms of the maze and measure the time spent by the animal in the same arms. PSD animals showed increased rate of locomotion compared to control animals (+314.8%, p <0.05), longer time spent in open arms of elevated plus maze (+319.2%, p <0.05), largest number of entries in the same arms of the maze (+257.1%) and reductions in latency to withdraw the hind paw of the hot plate (-64.2%, p <0.05). The drug diazepam, did not influence the responses made by PSD animals in the open field and hot plate test, but influenced the answers given by these animals in test of the elevated plus maze in both time (+308, p <0.05), or the number of entries (+316.6%, p <0.05). The drug acetylsalicylic acid caused a decline in the rate of locomotion in PSD animals subjected to the open field test that also was administered with diazepam (-99.5%, p <0.05). The results of this study indicated that the method of paradoxical sleep deprivation does not appear to be anxiogenic. The results obtained in this work showed that the PSD method does not induce anxiety and the pharmacological reduction in anxiety does not interfere in the increased algic response induced by paradoxical sleep deprivation.

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