INTRODUÇÃO: As alterações cognitivas na doença de Parkinson (DP) têm sido mais estudadas nos últimos anos, porém alterações de linguagem, embora detectadas clinicamente, permanecem pouco exploradas. Neste estudo, avalia-se a capacidade de pacientes com DP de gerar palavras, durante paradigma de ressonância magnética funcional (RMf), comparandose com voluntários sadios. MÉTODOS: Neste estudo, foram incluídos 17 pacientes com doença de Parkinson, em seguimento no ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e 20 voluntários normais, pareados quanto à idade e escolaridade. Todos foram submetidos à avaliação neurológica e neuropsicológica. Cada indivíduo realizou dois exames de RMf, sendo utilizado o paradigma de geração de palavras, constando de 70 letras cada, durante os quais dados comportamentais foram coletados. As imagens foram analisadas com testes não paramétricos e mapas de correlação entre os resultados de RMf e dados comportamentais (percentagem de acertos) foram construídos. RESULTADOS: Os grupos apresentavam perfis neuropsicológicos semelhantes, com diferenças somente em testes que envolviam velocidade motora. Nos indivíduos com DP, observou-se ativação das regiões frontal dorsolateral esquerda, giro do cíngulo anterior, área motora suplementar esquerda e do cerebelo à direita durante a geração de palavras, à semelhança do grupo controle. Na comparação entre grupos, notou-se maior resposta hemodinâmica nos pacientes com DP, em relação aos controles, em áreas do córtex frontal dorsolateral esquerdo. Observouse, ainda, no grupo com DP, menor atividade na porção anterior do cíngulo e área motora suplementar esquerda. Na análise comportamental, incluindo a classificação dos erros, não houve diferenças entre os grupos. Para explicar esses resultados, especula-se que as diferenças nas áreas subcorticais possam estar relacionadas com o aumento da atividade no córtex frontal dorsolateral, uma vez que a degeneração das vias mesolímbicas é descrita na DP, associada com disfunção no circuito dos núcleos da base, provavelmente envolvendo as alças do cíngulo e dorsolateral. Isso significaria uma manobra compensatória, garantindo um desempenho funcional normal nos pacientes com DP. CONCLUSÃO: Ativação do córtex frontal dorsolateral esquerdo, giro do cíngulo anterior, área motora suplementar esquerda e do cerebelo à direita foram observadas nos pacientes com DP durante paradigma de geração de palavras. Maior ativação do córtex frontal dorsolateral esquerdo ocorre nos pacientes com DP e menor atividade foi observada no cíngulo anterior e área motora suplementar esquerda, quando comparados a voluntários normais, durante paradigma de geração de palavras. / Cognitive disturbances have been studied in patients with Parkinson´s disease (PD) in the last years but language dysfunction, although observed in clinical practice, are just now being explored. In this study, we investigate PD patients ability to generate words using a functional magnetic resonance (fRMI) paradigm and compare these areas with healthy volunteers. We selected 17 PD patients from the Movement Disorders Clinics of Hospital das Clinicas, Universidade de São Paulo and 20 healthy volunteers, matched for age and years of formal education. Both groups were evaluated from neurological and neurophsychological perspective and showed similar profiles, with differences only in tests that involved motor speed. Each subject was scanned twice using an overt-speech block design fRMI paradigm with visual presentation of 70 stimuli during which behavioral data were collected. Images were analyzed using a non-parametric approach, and correlation maps between fRMI results and behavioral data (percentage of correct responses) were produced. PD patients showed activity on the left dorsolateral frontal cortex, anterior cingulate gyrus, motor supplementary areas and right cerebellum during the word generation paradigm, similar to the healthy volunteers group. PD patients had increased hemodynamic response in the left dorsolateral frontal cortex and a reduction was found at anterior cingulated gyrus and motor supplementary area compared to healthy volunteers. Behavioral analyses (including error classification) did not show any differences between groups. We speculate that the difference found in subcortical areas may be related to the increment observed in the frontal dorsolateral cortex, since degeneration of mesolimbic dopaminergic pathways is described in PD associated with dysfunction on basal ganglia circuitry, especially involving the cingulated and dorsolateral loop. A possible mechanism involves a compensatory maneuver, in a way to maintain a normal functional performance in PD patients. In conclusion, we observed the activation on the left dorsolateral frontal cortex, anterior cingulated gyrus, motor supplementary areas and right cerebellum during the word generation paradigm in PD patients. These patients had greater cortical activity on the left dorsolateral frontal cortex and less activity on the anterior portion of the cingulated gyrus and motor supplementary area when compared to normal controls.

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a commonly diagnosed disorder in children. Methylphenidate (MPH) or Ritalin, is a psychostimulant widely prescribed to treat ADHD from childhood to adulthood. Although patients take MPH for years, studies investigating long-term MPH use are lacking. Additionally, abuse of MPH is a growing problem in young adults. MPH blocks dopamine and norepinephrine transporters, which extends these neurotransmitters’ actions by preventing their reuptake from the cleft. Previous research has shown that long-term exposure to MPH causes dopamine-releasing neurons in the nigrostriatal pathway to become more susceptible to the Parkinsonian toxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). Here, the mechanism by which MPH sensitizes neurons to MPTP in a female model was investigated. The hypothesis was that oxidation of excess dopamine to a quinone causes neurons within this pathway to become more susceptible to MPTP. This dopamine quinone may be conjugated by the antioxidant glutathione (GSH); however, with an excess of dopamine and therefore quinones, GSH levels will become depleted. Without protection from GSH, quinones may lead to production of highly reactive free radicals, precipitating cell death. Estrogen is thought to be neuroprotective to MPTP, so it was further hypothesized that anestrus (low estrogen) females will show more dopamine cell loss, more quinone production, and more GSH depletion than proestrus (high estrogen) females. To test this hypothesis, MPTP-resistant adolescent female Swiss-Webster mice were divided into 3 treatment groups: saline (control), 1 mg/kg MPH (therapeutic dose), or 10 mg/kg (abusive dose). Within each group, mice were divided into proestrus and anestrus subgroups. All mice were injected twice daily with MPH or saline. After 12 weeks of injections followed by a 7 day washout period, half of each grouping received MPTP injections (4 x 20 mg/kg every 2 hours), while the other half received 4 injections of sterile saline. Mice were sacrificed either 3 or 7 days post-MPTP or saline injection. The substantia nigra and striatum of the nigrostriatal pathway that are affected by Parkinson’s disease were collected. Proestrus females in the saline group showed a significant (pmore dopamine quinone production (*p

Hintergrund: Das idiopatische Parkinson-Syndrom (IPS) ist die zweithäufigste neurode-generative Erkrankung nach Morbus Alzheimer. Bei über 60-Jährigen liegt die Prävalenz bei bis zu zwei Prozent. Die somatischen Symptome verursachen vielfältige Beeinträchtigungen der Grob- und Feinmotorik und damit der Alltagsaktivitäten, viele Patienten leiden zusätzlich unter neuropsychiatrischen Symptomen. Das prominenteste neuropathologische Korrelat des IPS ist der Untergang dopaminerger Neurone in der Substantia Nigra. Dessen Ursachen sind nicht vollständig bekannt. Mit der Dopaminsubstitution steht eine erfolgreiche, jedoch nur symptomatische Therapie der chronisch progredienten Erkrankung zur Verfügung. Epidemiologisch besteht ein bidirektionaler Zusammenhang zwischen dem IPS und depressiven Störungen. Bis zu 40% der IPS-Patienten leidet unter klinisch relevanten depressiven Symptomen (IPS-D). Einige von ihnen erfüllen nicht die gängigen Diagnosekriterien depressiver Störungen, leiden jedoch unter vergleichbaren Einschränkungen der Lebensqualität und des Funktionsniveaus. IPS-D ist ferner mit schnellerem Krankheitsprogress, höherer Angehörigenbelastung, Heimunterbringung und höheren sozioökonomischen Kosten assoziiert. In der Praxis ist von einer Untererkennung und -versorgung der IPS-D auszugehen. Die Spontanremissionsraten sind gering, auch bei Patienten unter antidepressiver medikamentöser Therapie bleibt häufig eine Restsymptomatik bestehen. Die pathogenetischen Mechanismen der IPS-D sind nur teilweise verstanden, es ist von einem komplexen Vulnerabilitäts-Stress-Modell mit neurobiologischen und psychosozialen Komponenten auszugehen. Ferner bestehen vermutlich Subtypen der IPS-D mit unterschiedlichen Ursachenkonstellationen und therapeutischen Bedürfnissen. Medikamentöse Interventionen sind weniger wirksam als bei primären depressiven Störungen. Psychosoziale Interventionen, speziell kognitive Verhaltenstherapie, sind ersten Studien zufolge eine vielversprechende Therapieoption. Die Zugangsbarrieren zu Psychotherapie sind jedoch relativ hoch. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung einer niederschwelligen, speziell auf die IPS-D zugeschnittenen psychoedukativen Gruppenintervention. Hierfür wurde didaktisch und inhaltlich auf edukative Patientenprogramme zum IPS sowie Techniken der Psychoedukation und kognitiven Verhaltenstherapie als am besten beforschten Psychotherapieverfahren primärer depressiver Störungen zurückgegriffen. Es wurde eine multi-modale, ressourcenaktivierende, neunwöchige Intervention konzipiert, in deren Rahmen Informationen vermittelt und praktische Übungen zur Krankheitsbewältigung durchgeführt werden. In einem zweiten Schritt sollte Durchführbarkeit, Akzeptanz und subjektive Nützlichkeit sowie die Wirksamkeit der entwickelten Intervention auf die IPS-D an einer Patien-tenstichprobe evaluiert werden. Es wurde postuliert, dass sich die Intervention als gut durchführ bar erweist, von den Patienten gut angenommen wird und dass die fremd- und selbstgeratete Depressivität, das Belastungserleben und subjektive psychische Wohlbefinden durch die Intervention gebessert werden. Forschungsmethoden: Zur Überprüfung der Hypothesen wurde eine unizentrische, raterverblindete Studie mit kontrollierter Randomisierung und Wartekontrollgruppe an einer Patientenstichprobe mit IPS-D durchgeführt. Es erfolgte eine randomisierte Zuweisung der Teilnehmer zu Kontroll- (KG) oder Interventionsgruppe (IG) nach entsprechend des Ergebnis der Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) stratifizierten Paaren. Aufgrund von Rekrutierungsproblemen wurden Teilnehmer der KG später in die IG eingeschlossen. Insgesamt wurden 26 Patienten in die Studie eingeschlossen, fünf von ihnen brachen die Teilnahme ab oder wurden aufgrund von Verletzungen des Studienprotokolls ausgeschlossen, fünf nahmen sowohl an KG als auch IG teil. Somit konnten 26 Fälle unter Berücksichtigung der zweifach allokierten Patienten und 19 Patienten gemäß Studienprotokoll ausgewertet werden. Zur Evaluation des Programms kamen entsprechende Fragebögen zum Einsatz. Primäres Outcomemaß der Wirksamkeitsprüfung war die fremdgeratete Depressivität gemäß MADRS. Weiterhin wurden bei Studienbeginn, unmittelbar postinterventionell sowie nach weiteren sechs Monaten selbstgeratete Depressivität, Lebensqualität, Belastungserleben, subjektives Wohlbefinden, Funktionsniveau und somatische Parameter der Erkrankung erhoben. Zur Auswertung des mehrfaktoriellen Versuchsplans mit zwei Faktorstufen (Gruppen) und drei Messzeitpunkten mit abhängigen Stichproben und Stichprobenziehung mit Zurücklegen wurden unter anderem Varianzanalysen mit Messwiederholung und lineare kovarianzanalytische Modelle mit drei Prüffaktoren und Ausgangswertadjustierung erstellt. Ergebnisse: Die Intervention erwies sich als gut durchführbar und wurde durch die Pati-enten gut akzeptiert. Die Rücklaufquote der Evaluationsfragebögen war mit 90% gut. Die meisten Patienten bewerteten das Programm als anschaulich und verständlich, die orga-nisatorischen Rahmenbedingungen als gut und die Inhalte als „hilfreich“. Insbesondere der Austausch mit Gleichbetroffenen wurde positiv bewertet. Es zeigte sich eine ausreichende Konzentrationsfähigkeit und bis auf wenige Ausnahmen ein gutes Verständnis der vermittelten Inhalte. In der per Protokoll analysierten Stichprobe konnten keine signifikanten Interventionseffekte nachgewiesen werden. Für die laut Studienprotokoll ausgewerteten ersten zwei Interventionsdurchgänge zeigte sich im Verglich mit der KG eine mit d=1,1 starke Reduktion der gesamten sowie der rein psychischen depressiven Symptomatik (Gesamtstichprobe: d=0,2 bzw. d=0,6), welche jedoch nur für die erstgenannte Teilstichprobe und nur unter Auslassung der somatischen Symptome statistische Signifikanz erreichte. Mit 38,5% erreichte ein nahezu signifikant größerer Teil der IG der Gesamtstichprobe Remission (p=0,063), bei 69,2% war die psychische Symptomatik mindestens um zwei Punkte gebessert, was als Minimum klinischer Relevanz gesehen wird. Die Effekte konnten über den Katamnesezeitraum nicht aufrechterhalten werden. In KG und IG kam es zu unterschiedlich starken Veränderungen der einzelnen depressiven Symptome mit einer stärkeren Reduktion von Traurigkeit, Untätigkeit und Suizidgedanken in der IG. Als Moderatorvariable der Treatmentresponse wurde lediglich die Teilnahme an einem der drei Interventions-Durchgänge identifiziert. Es konnten keine Interventionseffekte auf die wei-teren erhobenen psychischen Parameter erreicht werden. Schlussfolgerungen: In Anbetracht der spärlichen Studienlage und des hohen Bedarfs hat diese Untersuchung einer niederschwelligen psychosozialen Intervention zur Besserung der IPS-D einen Beitrag zum Erkenntnisgewinn geleistet. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns war noch keine, aktuell sind nur drei kontrollierte Studien dieser Art publiziert. Das untersuchte Gruppenprogramm hat sich als gut durchführbar und für die Patienten annehmbar und subjektiv hilfreich erwiesen. Leider konnten mit den gewählten Untersuchungsmethoden zusammenfassend keine signifikanten Interventionseffekte auf die IPS-D nachgewiesen werden. Dennoch wurde, je nach Analyseverfahren, eine mäßige bis starke Reduktion der depressiven Kernsymptomatik in der IG erreicht, welche im Vergleich zu anderen unkontrollierten und kontrollierten Studien im Gruppensetting als etwas gleichwertig einzuschätzen ist, im Vergleich zu Einzel-KVT jedoch als geringer. Es zeigte sich, dass die Gruppenzusammensetzung Auswirkungen auf den Erfolg der Intervention haben kann. Die Divergenz von fremdgerateter Depressivität, subjektiver Nützlichkeit und anderen Maßen psychischen Wohlbefindens weist darauf hin, dass durch die Intervention möglicherweise positive Veränderungsprozesse angestoßen, nicht aber abgeschlossen wurden. Die untersuchte Intervention kann nach leichter Modifizierung, insbesondere dem Einbezug von Angehörigen, eine hilfreiche Ergänzung im Behandlungsplan der IPS-D darstellen. Bei Persistenz der depressiven Symptomatik sollte jedoch individualisierte KVT und Pharmakotherapie zum Einsatz kommen. Es erscheint wichtig, ins Bewusstsein zu rücken, dass die IPS-D keine unabwendbare Begleiterscheinung des IPS sein muss. Neben weiterer Forschung zu psychosozialen Interventionen in verschiedenen Settings sollte die Abgrenzung verschiedener IPS-D-Subtypen mit Blick auf die Wahl verschiedener therapeutischer Strategien vorangetrieben werden. Dies gilt auch für die Wahl des optimalen Zeitpunktes, der Intensität und inhaltlichen Schwerpunktsetzung psychosozialer Interventionen wie der untersuchten.

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