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Disposição cinética e transferência placentária dos enantiômeros da bupivacaína em parturientes portadoras do HIV em tratamento com antirretrovirais / Kinetic disposition and placental transfer of bupivacaine enantiomers in HIV-infected pregnant women in antiretroviral therapySouza, Marília Cristina Oliveira 06 March 2015 (has links)
A bupivacaína, um anestésico usado na anestesia e analgesia obstétrica, é disponível comercialmente como mistura racêmica dos enantiômeros (R)-(+)-bupivacaína e (S)-(-)-bupivacaína, os quais apresentam diferença na farmacocinética, eficácia e toxicidade. A bupivacaína é altamente ligada às proteínas plasmáticas, é substrato do transportador de efluxo glicoproteína-P (P-gp) e apresenta eliminação dependente do CYP3A4. Considerando que a infecção pelo HIV aumenta a expressão da P-gp na placenta, enquanto o tratamento com antirretrovirais (ARV) inibe o CYP3A4 e a P-gp, o presente estudo avalia a disposição cinética dos enantiômeros da bupivacaína em parturientes portadoras do HIV em tratamento com antirretrovirais (ARV). No presente estudo, foram investigadas 10 parturientes portadoras do HIV em tratamento com zidovudina, lamivudina, lopinavir e ritonavir. A anestesia ou analgesia foi realizada através da administração de cloridrato de bupivacaína 0,5% com epinefrina 1:200000 em espaço epidural, em doses de 2,5-22,5 mg. As amostras seriadas de sangue foram obtidas nos tempos imediatamente antes, 5, 15, 30, 45 e 60 min e em 2, 4, 6, 8, 10, 12 e 14h após a administração do anestésico bupivacaína. No momento do parto também foram coletadas amostras de sangue materno e sangue do cordão umbilical, para estudos de transferência placentária. Os métodos desenvolvidos e validados para a análise sequencial dos enantiômeros (+)-(R)-bupivacaína e (-)-(S)-bupivacaína como concentração total e como concentração livre em plasma empregando LC-MS/MS são compatíveis com a aplicação em estudo de farmacocinética em parturientes por apresentar as vantagens do baixo volume de plasma (200 ?L), corrida cromatográfica de aproximadamente 8 minutos, simples procedimento de extração líquido-líquido, baixo LIQ (0,25 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração total e 0,125 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração livre), extensa linearidade (0,25-500 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração total e 0,125-10 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração livre) e estabilidade assegurada em estudos de curta duração, ciclos de congelamento e pós-congelamento e pós-processamento. Os parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros da bupivacaína foram calculados com base nas curvas de concentração plasmática total versus tempo empregando o programa WinNonlin. A farmacocinética da bupivacaina é enantiosseletiva com acúmulo plasmático do enantiômero (S)-(-)-bupivacaína, com razão AUC (R)/(S) igual a 0,91 (p <0,05). A fração livre no plasma (Fu) é maior para o enantiômero (R)-(+)-bupivacaína, 9% (6 - 12), quando comparado ao enantiômero (S)-(-)-bupivacaína, 6 % (4 - 9) (p < 0,05). O tratamento com ARV, incluindo o ritonavir, infere interação enantiosseletiva entre os enantiômeros da bupivacaína e a P-gp placentária, com observação de maior inibição para o enantiômero (R)-(+)-bupivacaína. / Bupivacaine, an anesthetic used in obstetric anesthesia and analgesia is commercially available as a racemic mixture of (R)-(+)-bupivacaine and (S)-(-)-bupivacaine, which exhibit differences in pharmacokinetics, efficacy and toxicity. Bupivacaine is highly bound to plasma proteins, is a substrate of the efflux transporter P-glycoprotein (P-gp) and presents elimination dependent on CYP3A4. Whereas HIV infection increases the expression of P-gp in the placenta, while treatment with antiretroviral (ARV) inhibits CYP3A4 and P-gp, this study evaluates the kinetic disposition of the enantiomers of bupivacaine in pregnant women with HIV in antiretroviral therapy (ARV). In the present study, we investigated 10 pregnant women with HIV in treatment with zidovudine, lamivudine, lopinavir and ritonavir. Anesthesia or analgesia was performed using 0.5% bupivacaine with epinephrine administration of 1:200,000 in the epidural space, in doses of 2.5 to 22.5 mg. The serial blood samples were taken immediately before the time, 5, 15, 30, 45 and 60 min and 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14h after administration of the anesthetic bupivacaine. At delivery were also collected samples of maternal blood and cord blood, placental transfer studies. The methods developed and validated for sequence analysis of the enantiomers (+)-(R)-bupivacaine and (-)-(S)-bupivacaine and the total concentration as the free plasma concentration using LC-MS/MS spectra are consistent with the application of pharmacokinetic study in pregnant women to present the advantages of low plasma volume (200 ?L), chromatographic run approximately 8 minutes, simple liquid-liquid extraction procedure, low LLQ (0.25 ng each enantiomer/mL of plasma and total concentrations of each enantiomer 0.125 ng/mL as free plasma concentration), extended linearity (0.25 to 500 ng of each enantiomer/mL of plasma and the total concentration of each enantiomer from 0.125 to 10 ng/mL as concentration of plasma free), and ensured stability in short-term studies, cycles of freezing and post-freeze and post-processing. The pharmacokinetic parameters of bupivacaine enantiomers were calculated based on total plasma concentration curves versus time using WinNonlin program. Pharmacokinetics of bupivacaine is enantioselective with plasma accumulation of enantiomer (S)-(-)-bupivacaine with AUC ratio (R)/(S) equal to 0.91 (p <0.05). The free fraction in plasma (Fu) is higher for the enantiomer (R)-(+)-bupivacaine, 9% (6-12) enantiomer compared to the (S)-(-)-bupivacaine, 6% (4 - 9) (p <0.05). The ARV treatment, including ritonavir, infers enantioselective interaction between the enantiomers of bupivacaine and P-gp placental, highlighting greater inhibition of the enantiomer (R)-(+)-bupivacaine.
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Qualidade de Vida de Mulheres Submetidas ao Acompanhamento de Doulas.Pitaluga, Lívia Kunz Sebba Vasconcelos 11 February 2014 (has links)
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Previous issue date: 2014-02-11 / This work aims to identify, describe and analyze the perception of Doula s monitoring on
Quality of Life of parturients users of a public maternity hospital in Goiânia. The material was
organized into an introduction, two theoretical chapters, method, and finally two products
drafted in the form of a scientific article. It ends by final considerations. The papers feature a
quantitative and qualitative review on the subject. For both analyzes were assessed Quality of
Life of 30 women, being 15 with the accompaniment of a Doula and 15 without such
monitoring, with na age range between 18 and 40 years, and up to 24 hours postpartum. The
quantitative evaluation (Article 1) was taken from the instrument WHOQOL Bref and has as
its results that, the Doula s monitoring reduces the rate of cesarean sections and leads to more
natural births. This study also concluded that Doula s monitoring generates bigger and better
rates in the psychological dimension of the parturient. The qualitative assessment (Article 2)
was taken from semi -structured interview and was analyzed by the method of Laurence
Bardin. It was evaluated the perception of quality of life and labor with all the patients. The
results understands that pregnant women, with and without the accompaniment of a Doula
positively assessed the Quality of Life. However, the group of women without the
accompaniment of a Doula diverged from the group with a Doula, due to understand that the
absence of such assistance contributes negatively on their overall assessment of Quality of
Life, but this result may have been minimized by the presence of distinct protective factors,
possibly happening a process of compensation. This study understands that the presence of
the Doula tends to increase the protection condition of pregnant women, bringing a positive
perception of labor. / Este trabalho visa identificar, descrever e analisar a percepção do acompanhamento da Doula
na Qualidade de Vida de parturientes usuárias de uma maternidade pública de Goiânia. O
material foi organizado em uma introdução, dois capítulos teóricos, método e, por fim, dois
produtos redigidos em forma de artigo científico. Encerra-se pelas considerações finais. Os
artigos científicos apresentam uma avaliação quantitativa e outra qualitativa sobre o tema.
Para ambas as análises foram avaliadas a Qualidade de Vida de 30 parturientes, sendo 15 com
o acompanhamento da Doula e 15 sem o referido acompanhamento, com faixa etária de 18 a
40 anos, e em até 24 horas pós-parto. A avaliação quantitativa (artigo 1) foi feita a partir do
instrumento Whoqol Breve e tem como resultados que, o acompanhamento da Doula diminui
o índice de cesarianas e conduz a mais partos naturais. Este estudo, ainda, concluiu que o
acompanhamento da Doula gera maior e melhores índices na dimensão psicológica da
parturiente. A avaliação qualitativa (artigo 2) foi feita a partir de entrevista semi-estruturada e
foi analisada pelo método de Laurence Bardin. Avaliou-se a percepção da Qualidade de Vida
e do trabalho de parto com todas as parturientes. Os resultados compreendem que as
parturientes, com e sem acompanhamento de Doula, avaliaram positivamente a Qualidade de
Vida. Porém, o grupo de mulheres sem o acompanhamento da Doula diferiu do grupo com
Doula por entender que a ausência dessa assistência contribui de forma negativa na sua
avaliação geral da QV, mas tal resultado pode ter sido minimizado pela presença de distintos
fatores de proteção, possivelmente ocorrendo um processo de compensação. Assim, este
estudo compreende que a presença da Doula tende a aumentar a condição de proteção das
parturientes, trazendo uma percepção positiva do trabalho de parto.
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Avalia??o da efetividade de estrat?gias n?o farmacol?gicas para o al?vio da dor de parturientes na fase ativa do per?odo de dilata??o no trabalho de partoDavim, Rejane Marie Barbosa 16 August 2007 (has links)
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Previous issue date: 2007-08-16 / This study was aim to evaluate the effectiveness of strategies non pharmacological for the relief of the intensity of the parturient pain in the phase activates of the dilation period in the labor. Is a clinic rehearse of the type therapeutic intervention before and after" with a quantitative approach, accomplished in the Humanized Unit of Childbirth of the Maternity Janu?rio Cicco School of the Federal University of Rio Grande do Norte, in Natal/RN, whit 130 parturient, being 30 in the pre-test of the strategies and 100 in the application of the strategies non pharmacological combined (breathing exercises, muscular relaxation and lombossacral massage) and isolated (shower bath in a normal temperature). We used the visual analogical scale to evaluate the intensity of the pain of the study parturient before and after" to the application of the strategies in the phases of acceleration, maximum inclination and desaceleration in the phase activates of dilation period in the labor. The principal results showed that the majority of the study parturient was between 20 to 30 years old (60%); with incomplete fundamental teaching (85%); family income until 2 minimum wages (74%); 78% had a companion and these, 44% were the own husband. The oxytocin was administered in the parturient during the phase activates of the labor in 81% of the cases and only 15% these women didn?t reciev anything medication. We verified significant relief (ρ=0.000) of intensity of the pain of the study parturient after application of the strategies non pharmacological combined and isolated. We concluded that the strategies non pharmacological combined and isolated were effective in the relief of the pain of the study parturient in the phase activates de labor / Este estudo teve como objetivo avaliar a efetividade de estrat?gias n?o farmacol?gicas para o al?vio da intensidade da dor de parturientes na fase ativa do per?odo de dilata??o durante o trabalho de parto. Trata-se de um ensaio cl?nico quantitativo do tipo interven??o terap?utica antes e ap?s , realizado na Unidade de Parto Humanizado da Maternidade Escola Janu?rio Cicco da Universidade Federal do Rio Grande do Norte em Natal/RN, com uma amostra de 130 parturientes, sendo 30 no pr?-teste e 100 na aplica??o de estrat?gias n?o farmacol?gicas combinadas (exerc?cios respirat?rios, relaxamento muscular e massagem lombossacral) e isolada (banho de chuveiro com temperatura ambiente). Para avaliar a intensidade da dor das parturientes do estudo antes e ap?s ? aplica??o das estrat?gias n?o farmacol?gicas nas fases de acelera??o, inclina??o m?xima e desacelera??o da fase ativa do trabalho de parto, utilizou-se para a coleta de dados a escala anal?gica visual. Os principais resultados apontam que a maioria das parturientes do estudo estavam na faixa et?ria entre 20 a 30 anos (60%), com o ensino fundamental incompleto (85%), renda familiar de at? 2 sal?rios m?nimos (74%), 78% tinham um acompanhantes e destes 44% era o pr?prio companheiro. A ocitocina foi administrada nas parturientes durante a fase ativa do trabalho de parto em 81% dos casos e apenas 15% dessas mulheres n?o receberam qualquer medica??o. Verificou-se al?vio significativo (ρ=0,000) da intensidade da dor das parturientes do estudo ap?s a aplica??o das estrat?gias n?o farmacol?gicas combinadas e isolada. Conclui-se que as estrat?gias n?o farmacol?gicas combinadas e isolada foram efetivas no al?vio da dor das parturientes do estudo na fase ativa do trabalho de parto
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Disposição cinética e transferência placentária dos enantiômeros da bupivacaína em parturientes portadoras do HIV em tratamento com antirretrovirais / Kinetic disposition and placental transfer of bupivacaine enantiomers in HIV-infected pregnant women in antiretroviral therapyMarília Cristina Oliveira Souza 06 March 2015 (has links)
A bupivacaína, um anestésico usado na anestesia e analgesia obstétrica, é disponível comercialmente como mistura racêmica dos enantiômeros (R)-(+)-bupivacaína e (S)-(-)-bupivacaína, os quais apresentam diferença na farmacocinética, eficácia e toxicidade. A bupivacaína é altamente ligada às proteínas plasmáticas, é substrato do transportador de efluxo glicoproteína-P (P-gp) e apresenta eliminação dependente do CYP3A4. Considerando que a infecção pelo HIV aumenta a expressão da P-gp na placenta, enquanto o tratamento com antirretrovirais (ARV) inibe o CYP3A4 e a P-gp, o presente estudo avalia a disposição cinética dos enantiômeros da bupivacaína em parturientes portadoras do HIV em tratamento com antirretrovirais (ARV). No presente estudo, foram investigadas 10 parturientes portadoras do HIV em tratamento com zidovudina, lamivudina, lopinavir e ritonavir. A anestesia ou analgesia foi realizada através da administração de cloridrato de bupivacaína 0,5% com epinefrina 1:200000 em espaço epidural, em doses de 2,5-22,5 mg. As amostras seriadas de sangue foram obtidas nos tempos imediatamente antes, 5, 15, 30, 45 e 60 min e em 2, 4, 6, 8, 10, 12 e 14h após a administração do anestésico bupivacaína. No momento do parto também foram coletadas amostras de sangue materno e sangue do cordão umbilical, para estudos de transferência placentária. Os métodos desenvolvidos e validados para a análise sequencial dos enantiômeros (+)-(R)-bupivacaína e (-)-(S)-bupivacaína como concentração total e como concentração livre em plasma empregando LC-MS/MS são compatíveis com a aplicação em estudo de farmacocinética em parturientes por apresentar as vantagens do baixo volume de plasma (200 ?L), corrida cromatográfica de aproximadamente 8 minutos, simples procedimento de extração líquido-líquido, baixo LIQ (0,25 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração total e 0,125 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração livre), extensa linearidade (0,25-500 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração total e 0,125-10 ng de cada enantiômero/mL de plasma como concentração livre) e estabilidade assegurada em estudos de curta duração, ciclos de congelamento e pós-congelamento e pós-processamento. Os parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros da bupivacaína foram calculados com base nas curvas de concentração plasmática total versus tempo empregando o programa WinNonlin. A farmacocinética da bupivacaina é enantiosseletiva com acúmulo plasmático do enantiômero (S)-(-)-bupivacaína, com razão AUC (R)/(S) igual a 0,91 (p <0,05). A fração livre no plasma (Fu) é maior para o enantiômero (R)-(+)-bupivacaína, 9% (6 - 12), quando comparado ao enantiômero (S)-(-)-bupivacaína, 6 % (4 - 9) (p < 0,05). O tratamento com ARV, incluindo o ritonavir, infere interação enantiosseletiva entre os enantiômeros da bupivacaína e a P-gp placentária, com observação de maior inibição para o enantiômero (R)-(+)-bupivacaína. / Bupivacaine, an anesthetic used in obstetric anesthesia and analgesia is commercially available as a racemic mixture of (R)-(+)-bupivacaine and (S)-(-)-bupivacaine, which exhibit differences in pharmacokinetics, efficacy and toxicity. Bupivacaine is highly bound to plasma proteins, is a substrate of the efflux transporter P-glycoprotein (P-gp) and presents elimination dependent on CYP3A4. Whereas HIV infection increases the expression of P-gp in the placenta, while treatment with antiretroviral (ARV) inhibits CYP3A4 and P-gp, this study evaluates the kinetic disposition of the enantiomers of bupivacaine in pregnant women with HIV in antiretroviral therapy (ARV). In the present study, we investigated 10 pregnant women with HIV in treatment with zidovudine, lamivudine, lopinavir and ritonavir. Anesthesia or analgesia was performed using 0.5% bupivacaine with epinephrine administration of 1:200,000 in the epidural space, in doses of 2.5 to 22.5 mg. The serial blood samples were taken immediately before the time, 5, 15, 30, 45 and 60 min and 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14h after administration of the anesthetic bupivacaine. At delivery were also collected samples of maternal blood and cord blood, placental transfer studies. The methods developed and validated for sequence analysis of the enantiomers (+)-(R)-bupivacaine and (-)-(S)-bupivacaine and the total concentration as the free plasma concentration using LC-MS/MS spectra are consistent with the application of pharmacokinetic study in pregnant women to present the advantages of low plasma volume (200 ?L), chromatographic run approximately 8 minutes, simple liquid-liquid extraction procedure, low LLQ (0.25 ng each enantiomer/mL of plasma and total concentrations of each enantiomer 0.125 ng/mL as free plasma concentration), extended linearity (0.25 to 500 ng of each enantiomer/mL of plasma and the total concentration of each enantiomer from 0.125 to 10 ng/mL as concentration of plasma free), and ensured stability in short-term studies, cycles of freezing and post-freeze and post-processing. The pharmacokinetic parameters of bupivacaine enantiomers were calculated based on total plasma concentration curves versus time using WinNonlin program. Pharmacokinetics of bupivacaine is enantioselective with plasma accumulation of enantiomer (S)-(-)-bupivacaine with AUC ratio (R)/(S) equal to 0.91 (p <0.05). The free fraction in plasma (Fu) is higher for the enantiomer (R)-(+)-bupivacaine, 9% (6-12) enantiomer compared to the (S)-(-)-bupivacaine, 6% (4 - 9) (p <0.05). The ARV treatment, including ritonavir, infers enantioselective interaction between the enantiomers of bupivacaine and P-gp placental, highlighting greater inhibition of the enantiomer (R)-(+)-bupivacaine.
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Disposição cinética e transferência placentária do lopinavir e ritonavir em gestantes portadoras do HIV / Kinetic disposition and placental transfer of lopinavir and ritonavir in pregnant women with HIVCestari, Roberta Natália 06 October 2014 (has links)
O lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) são os inibidores de proteases mais utilizados em mulheres grávidas portadoras do vírus da imunodeficiência humana (HIV). O LPV, um fármaco substrato do transportador de efluxo glicoproteína P (P-gp), apresenta uma baixa e variável biodisponibilidade oral devido ao extenso metabolismo dependente do CYP3A4 hepático e intestinal. No entanto, o LPV é co-administrado com o RTV, um potente inibidor do metabolismo mediado pelo CYP3A4 e um potente inibidor do transportador P-gp. O estudo investiga a disposição cinética do LPV e do RTV no plasma materno de gestantes portadoras do HIV assim como a transferência placentária de ambos os fármacos. Foram investigadas 7 pacientes no terceiro trimestre de gestação em tratamento com 400 mg de LPV e 100 mg de RTV a cada 12 h. As amostras seriadas de sangue materno foram coletadas até 12 h após a administração do LPV/RTV. No momento do parto, também foram coletadas, simultaneamente, amostras de sangue materno e sangue do cordão umbilical para determinar a taxa de transferência placentária do LPV/RTV. O método de análise simultânea do LPV e RTV em plasma foi desenvolvido e validado empregando LC-MS/MS. As amostras de plasma (100 ?L) foram adicionadas de antipirina como padrão interno e submetidas à extração líquido-líquido com éter metil terc-butílico. A separação do LPV, RTV e padrão interno foi obtida na coluna de fase reversa C18e com fase móvel constituída de acetonitrila, água e ácido fórmico (50:50:0,1, v/v/v) na vazão de 1,3 mL/min. O método não apresenta efeito matriz, é linear no intervalo de 6,40 ng/mL-12,50 ?g/mL para o LPV e 3,20 ng/mL- 12,50 ?g/mL para o RTV e os limites inferiores de quantificação são de 6,40 ng/mL para o LPV e 3,20 ng/mL para o RTV. Os coeficientes de variação e os erros padrão relativos obtidos nos estudos de precisão e exatidão intra e intercorridas foram inferiores a 15% para ambos os compostos. A análise farmacocinética foi realizada empregando o programa WinNonlin e os testes estatísticos foram realizados com o auxílio do programa GraphPad Prisma. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram obtidos para o LPV (dados expressos como medianas) durante o terceiro trimestre da gestação: Cmax 14,63 ?g/mL, tmax 4,0 h, AUC0-12 95,21 ?g.h/mL, t1/2 6,72 h, Cl/F 4,20 L/h e Vd/F 37,91 L. Em relação ao RTV, foram obtidos os seguintes valores: Cmax 0,64 ?g/mL, tmax 4,0 h, AUC0-12 4,47 ?g.h/mL, t1/2 3,20 h, Cl/F 22,39 L/h e Vd/F 110,43 L. No momento do parto foram observadas as razões de concentrações veia umbilical/plasma materno de 0,11 (0,09-0,20) para o LPV e 0,07 (0,05- 0,12) para o RTV (dados apresentados como medianas e percentis 25-75), indicando baixa transferência de ambos os fármacos através da barreira placentária. / Lopinavir (LPV)/ritonavir (RTV) are currently the most commonly used protease inhibitors in pregnant women with HIV. LVP, a substrate of drug efflux transporter P-glycoprotein (P-gp), has a very low oral bioavailability due to the extensive metabolism by CYP3A4. However, it is coadministered with ritonavir, a potent inhibitor of CYP3A4 and P-gp. This study investigates the kinetic disposition of LPV and RTV in maternal plasma of pregnant women with HIV as well as the placental transfer of both drugs. We investigated 7 patients in the third trimester of pregnancy treated with 400 mg of LPV and 100 mg of RTV every 12 h. Serial maternal blood samples were collected up to 12 h after administration of LPV/RTV. At delivery were also collected simultaneously maternal and cord blood samples to determine the placental transfer of both drugs. The method of simultaneous analysis of LPV an RTV in plasma was developed and validated using LC-MS/MS. Plasma samples (100 ?L) were spiked with antipyrine as internal standard and submitted to liquid-liquid extraction with tertbutyl methyl ether. The separation of LPV, RTV and internal standard was obtained on C18e reverse phase column with a mobile phase consisted of acetonitrile, water and formic acid (50:50:0.1, v/v/v) at a flow rate of 1.3 mL/min. The method has no matrix effect, it is linear in the range of 6.40 ng/mL to 12.50 ?g/mL for LPV and 3.20 to 12.50 ?g/mL for RTV and shows lower limits of quantitation of 6.40 ng/mL for LPV and 3.20 ng/mL for RTV. The coefficients of variation and relative standard errors obtained in studies of intraassay and interassay precision and accuracy were below 15% for both compounds. Pharmacokinetic analysis was performed using the WinNonlin program. The following pharmacokinetic parameters were obtained for LPV (data expressed as medians) during the third trimester of pregnancy: Cmax 14.63 ?g/mL, tmax 4.0 h, AUC0-12 95.21 ?g.h/mL, t1/2 6.72 h, Cl/F 4.20 L/h and Vd/F 37.91 L. Regarding RTV, the following values were obtained: Cmax 0.64 ?g/mL, tmax 4.0 h, AUC0-12 4.47 ?g.h/mL, t1/2 3.20 h, Cl/F 22.39 L/h and Vd/F 110.43 L. The umbilical vein/maternal plasma ratios were 0.11 (0.09 to 0.20) for LPV and 0.07 (0.05 to 0.12) for RTV (data presented as medians and percentiles 25-75), indicating low placental transfer of both drugs.
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Influência do Diabetes mellitus gestacional na disposição cinética e no metabolismo enantiosseletivos do metoprolol em parturientes hipertensas / Influence of gestational Diabetes mellitus on the enantioselective kinetic disposition and metabolism of metoprolol in hypertensive parturientsAntunes, Natalicia de Jesus 20 October 2010 (has links)
O metoprolol, um fármaco aceito no tratamento da hipertensão durante a gestação, está disponível na clínica como mistura racêmica dos enantiômeros S-(-) e R-(+), embora o S-(-)-metoprolol seja considerado o eutômero em termos do bloqueio do receptor 1 adrenérgico. O presente estudo avalia a influência do Diabetes mellitus gestacional na disposição cinética e no metabolismo enantiosseletivos do metoprolol em parturientes hipertensas. As parturientes hipertensas investigadas (n=35) com idade gestacional de 35-42 semanas e fenotipadas como metabolizadoras extensivas tipo metoprolol, foram distribuídas nos grupos controle (n=24) ou portadoras de Diabetes mellitus gestacional (n=11). As parturientes foram tratadas com dose única oral de 100 mg de tartarato de metoprolol racêmico 1-11 h antes do parto. Foram coletadas amostras seriadas de sangue materno (0-24h) e no momento do parto foram coletados simultaneamente sangue materno, sangue do cordão umbilical e líquido amniótico. Os enantiômeros do metoprolol e seus metabólitos foram quantificados por LC-MS/MS ou por detecção por fluorescência. A disposição cinética do metoprolol é enantiosseletiva em parturientes hipertensas com observação de maiores concentrações plasmáticas (AUC0- 113,42 vs 62,65 ng.h/mL) e menor clearance total aparente (344,21 vs 623,14 L/h) para o eutômero S-(-)-metoprolol. A formação do metabólito -hidroximetoprolol também é estereosseletiva com favorecimento do novo centro quiral 1R (AUC0- 1R/1S=2,84). O favorecimento da formação do R-(+)-ácido O-desmetilmetoprolóico (AUC0- 2,77 vs 2,66 g.h/mL) explica o acúmulo plasmático do S-(-)-metoprolol. O Diabetes mellitus gestacional compensado prolonga o tmax para ambos os enantiômeros do metoprolol (1,5 vs 2,5 h) e ácido O-desmetilmetoprolóico (2,0 vs 3,5 h) e para todos os isômeros do -hidroximetoprolol (2,0 vs 3,0 h). O Diabetes mellitus gestacional compensado não altera as razões isoméricas de concentrações plasmáticas do metoprolol, -hidroximetoprolol e ácido O-desmetilmetoprolóico. As razões de concentrações líquido amniótico/plasma materno obtidas para ambos os enantiômeros do metoprolol (3,0 para o R-(+)-metoprolol e 3,2 para o S-(-)-metoprolol) e para os isômeros do -hidroximetoprolol (5,1 para o 1\'S,2R; 4,0 para o 1\'S,2S; 1,6 para o 1\'R,2R e 2,3 para o 1\'R,2S) evidenciam maiores concentrações dos fármacos no líquido amniótico do que no plasma materno. No entanto, os enantiômeros do ácido O-desmetilmetoprolóico atingem menores concentrações no líquido amniótico do que no plasma materno das parturientes hipertensas (líquido amniótico/plasma materno = 0,29 e 0,37 respectivamente para os enantiômeros R-(+)- e S-(-)). A distribuição transplacentária é próxima a 1 para ambos os enantiômeros do metoprolol e para todos os isômeros do -hidroximetoprolol e próxima a 0,8 para ambos os enantiômeros do ácido O-desmetilmetoprolóico em parturientes hipertensas. O Diabetes mellitus gestacional compensado reduz em aproximadamente 20% a distribuição transplacentária dos isômeros 1S,2S; 1R,2R; e 1R,2S--hidroximetoprolol mas não altera a distribuição dos enantiômeros do metoprolol. / Metoprolol is a drug accepted in the treatment of hypertension during pregnancy and it is clinically available as a racemic mixture of its enantiomers S-(-) and R-(+) metoprolol, although S-(-)-metoprolol is considered the eutomer responsible for 1 adrenergic receptor blockade.This study evaluates the influence of gestational Diabetes mellitus on the kinetic disposition and metabolism of metoprolol enantiomers in hypertensive parturients. The investigated parturients (n=35) presented gestational age within 35 to 42 weeks, were phenotyped as extensive metabolizers of metoprolol and were distributed in the control group (n=24) or in the gestational Diabetes mellitus group (n =11). The parturients were treated with single oral dose of 100 mg racemic metoprolol tartrate 1-11 h before delivery. Maternal blood samples were collected until 24h after drug administration, whereas maternal blood, umbilical cord blood and amniotic fluid were simultaneously collected at delivery. Metoprolol enantiomers and its metabolites were quantified by LC-MS/MS or by fluorescence detection. Kinetic disposition of metoprolol is enantioselective in hypertensive parturients with observation of higher plasma concentrations (AUC0- 113.42 vs 62.65 ng.h/mL) and lower apparent total clearance (344.21 vs 623.14 L/h) for the S-(-)-metoprolol eutomer. The formation of -hydroxymetoprolol metabolite is also stereoselective in favor of the new chiral center 1\'R (AUC0- 1\'R/1\'S = 2.84). The formation in favor of R-(+)-metoprolol acid metabolite (AUC0- 2.77 vs 2.66 g.h/mL) explains the plasma accumulation of S-(-)-metoprolol. Gestational Diabetes mellitus prolongs tmax for both metoprolol enantiomers (1.5 vs 2.5 h), metoprolol acid metabolite (2.0 vs 3.5 h) and for all -hydroxymetoprolol isomers (2.0 vs 3.0 h). Gestational Diabetes mellitus does not alter the isomeric ratios of plasma concentrations of metoprolol, -hydroxymetoprolol and metoprolol acid metabolite. The concentrations of both metoprolol enantiomers (amniotic fluid/maternal plasma = 3.0 for R-(+)-metoprolol and 3.2 for the S-(-)-metoprolol) and -hydroxymetoprolol isomers (liquid amniotic fluid/maternal plasma = 5.1 for 1\'S,2R; 4.0 for 1\'S,2S; 1.6 for 1\'R,2R and 2.3 for 1\'R,2S) are higher in amniotic fluid than in maternal plasma. However, metoprolol acid metabolite enantiomers reach lower concentrations in amniotic fluid than in maternal plasma of hypertensive parturients (amniotic fluid/maternal plasma = 0.29 and 0.37 respectively for the R-(+)- and S-(-)- enantiomers). The transplacental distribution is approximately 1 for both enantiomers of metoprolol and all isomers of -hydroxymetoprolol and approximately 0.8 for both metoprolol acid metabolite enantiomers in hypertensive parturients. Gestational Diabetes mellitus reduces in approximately 20% the transplacental distribution of the isomers 1\'S,2S; 1\'R,2R and 1\'R,2S--hidroximetoprolol but does not alter the transplacental distribution of both metoprolol enantiomers.
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Influência do Diabetes mellitus gestacional na disposição cinética e no metabolismo enantiosseletivos do metoprolol em parturientes hipertensas / Influence of gestational Diabetes mellitus on the enantioselective kinetic disposition and metabolism of metoprolol in hypertensive parturientsNatalicia de Jesus Antunes 20 October 2010 (has links)
O metoprolol, um fármaco aceito no tratamento da hipertensão durante a gestação, está disponível na clínica como mistura racêmica dos enantiômeros S-(-) e R-(+), embora o S-(-)-metoprolol seja considerado o eutômero em termos do bloqueio do receptor 1 adrenérgico. O presente estudo avalia a influência do Diabetes mellitus gestacional na disposição cinética e no metabolismo enantiosseletivos do metoprolol em parturientes hipertensas. As parturientes hipertensas investigadas (n=35) com idade gestacional de 35-42 semanas e fenotipadas como metabolizadoras extensivas tipo metoprolol, foram distribuídas nos grupos controle (n=24) ou portadoras de Diabetes mellitus gestacional (n=11). As parturientes foram tratadas com dose única oral de 100 mg de tartarato de metoprolol racêmico 1-11 h antes do parto. Foram coletadas amostras seriadas de sangue materno (0-24h) e no momento do parto foram coletados simultaneamente sangue materno, sangue do cordão umbilical e líquido amniótico. Os enantiômeros do metoprolol e seus metabólitos foram quantificados por LC-MS/MS ou por detecção por fluorescência. A disposição cinética do metoprolol é enantiosseletiva em parturientes hipertensas com observação de maiores concentrações plasmáticas (AUC0- 113,42 vs 62,65 ng.h/mL) e menor clearance total aparente (344,21 vs 623,14 L/h) para o eutômero S-(-)-metoprolol. A formação do metabólito -hidroximetoprolol também é estereosseletiva com favorecimento do novo centro quiral 1R (AUC0- 1R/1S=2,84). O favorecimento da formação do R-(+)-ácido O-desmetilmetoprolóico (AUC0- 2,77 vs 2,66 g.h/mL) explica o acúmulo plasmático do S-(-)-metoprolol. O Diabetes mellitus gestacional compensado prolonga o tmax para ambos os enantiômeros do metoprolol (1,5 vs 2,5 h) e ácido O-desmetilmetoprolóico (2,0 vs 3,5 h) e para todos os isômeros do -hidroximetoprolol (2,0 vs 3,0 h). O Diabetes mellitus gestacional compensado não altera as razões isoméricas de concentrações plasmáticas do metoprolol, -hidroximetoprolol e ácido O-desmetilmetoprolóico. As razões de concentrações líquido amniótico/plasma materno obtidas para ambos os enantiômeros do metoprolol (3,0 para o R-(+)-metoprolol e 3,2 para o S-(-)-metoprolol) e para os isômeros do -hidroximetoprolol (5,1 para o 1\'S,2R; 4,0 para o 1\'S,2S; 1,6 para o 1\'R,2R e 2,3 para o 1\'R,2S) evidenciam maiores concentrações dos fármacos no líquido amniótico do que no plasma materno. No entanto, os enantiômeros do ácido O-desmetilmetoprolóico atingem menores concentrações no líquido amniótico do que no plasma materno das parturientes hipertensas (líquido amniótico/plasma materno = 0,29 e 0,37 respectivamente para os enantiômeros R-(+)- e S-(-)). A distribuição transplacentária é próxima a 1 para ambos os enantiômeros do metoprolol e para todos os isômeros do -hidroximetoprolol e próxima a 0,8 para ambos os enantiômeros do ácido O-desmetilmetoprolóico em parturientes hipertensas. O Diabetes mellitus gestacional compensado reduz em aproximadamente 20% a distribuição transplacentária dos isômeros 1S,2S; 1R,2R; e 1R,2S--hidroximetoprolol mas não altera a distribuição dos enantiômeros do metoprolol. / Metoprolol is a drug accepted in the treatment of hypertension during pregnancy and it is clinically available as a racemic mixture of its enantiomers S-(-) and R-(+) metoprolol, although S-(-)-metoprolol is considered the eutomer responsible for 1 adrenergic receptor blockade.This study evaluates the influence of gestational Diabetes mellitus on the kinetic disposition and metabolism of metoprolol enantiomers in hypertensive parturients. The investigated parturients (n=35) presented gestational age within 35 to 42 weeks, were phenotyped as extensive metabolizers of metoprolol and were distributed in the control group (n=24) or in the gestational Diabetes mellitus group (n =11). The parturients were treated with single oral dose of 100 mg racemic metoprolol tartrate 1-11 h before delivery. Maternal blood samples were collected until 24h after drug administration, whereas maternal blood, umbilical cord blood and amniotic fluid were simultaneously collected at delivery. Metoprolol enantiomers and its metabolites were quantified by LC-MS/MS or by fluorescence detection. Kinetic disposition of metoprolol is enantioselective in hypertensive parturients with observation of higher plasma concentrations (AUC0- 113.42 vs 62.65 ng.h/mL) and lower apparent total clearance (344.21 vs 623.14 L/h) for the S-(-)-metoprolol eutomer. The formation of -hydroxymetoprolol metabolite is also stereoselective in favor of the new chiral center 1\'R (AUC0- 1\'R/1\'S = 2.84). The formation in favor of R-(+)-metoprolol acid metabolite (AUC0- 2.77 vs 2.66 g.h/mL) explains the plasma accumulation of S-(-)-metoprolol. Gestational Diabetes mellitus prolongs tmax for both metoprolol enantiomers (1.5 vs 2.5 h), metoprolol acid metabolite (2.0 vs 3.5 h) and for all -hydroxymetoprolol isomers (2.0 vs 3.0 h). Gestational Diabetes mellitus does not alter the isomeric ratios of plasma concentrations of metoprolol, -hydroxymetoprolol and metoprolol acid metabolite. The concentrations of both metoprolol enantiomers (amniotic fluid/maternal plasma = 3.0 for R-(+)-metoprolol and 3.2 for the S-(-)-metoprolol) and -hydroxymetoprolol isomers (liquid amniotic fluid/maternal plasma = 5.1 for 1\'S,2R; 4.0 for 1\'S,2S; 1.6 for 1\'R,2R and 2.3 for 1\'R,2S) are higher in amniotic fluid than in maternal plasma. However, metoprolol acid metabolite enantiomers reach lower concentrations in amniotic fluid than in maternal plasma of hypertensive parturients (amniotic fluid/maternal plasma = 0.29 and 0.37 respectively for the R-(+)- and S-(-)- enantiomers). The transplacental distribution is approximately 1 for both enantiomers of metoprolol and all isomers of -hydroxymetoprolol and approximately 0.8 for both metoprolol acid metabolite enantiomers in hypertensive parturients. Gestational Diabetes mellitus reduces in approximately 20% the transplacental distribution of the isomers 1\'S,2S; 1\'R,2R and 1\'R,2S--hidroximetoprolol but does not alter the transplacental distribution of both metoprolol enantiomers.
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Disposição cinética e transferência placentária do lopinavir e ritonavir em gestantes portadoras do HIV / Kinetic disposition and placental transfer of lopinavir and ritonavir in pregnant women with HIVRoberta Natália Cestari 06 October 2014 (has links)
O lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) são os inibidores de proteases mais utilizados em mulheres grávidas portadoras do vírus da imunodeficiência humana (HIV). O LPV, um fármaco substrato do transportador de efluxo glicoproteína P (P-gp), apresenta uma baixa e variável biodisponibilidade oral devido ao extenso metabolismo dependente do CYP3A4 hepático e intestinal. No entanto, o LPV é co-administrado com o RTV, um potente inibidor do metabolismo mediado pelo CYP3A4 e um potente inibidor do transportador P-gp. O estudo investiga a disposição cinética do LPV e do RTV no plasma materno de gestantes portadoras do HIV assim como a transferência placentária de ambos os fármacos. Foram investigadas 7 pacientes no terceiro trimestre de gestação em tratamento com 400 mg de LPV e 100 mg de RTV a cada 12 h. As amostras seriadas de sangue materno foram coletadas até 12 h após a administração do LPV/RTV. No momento do parto, também foram coletadas, simultaneamente, amostras de sangue materno e sangue do cordão umbilical para determinar a taxa de transferência placentária do LPV/RTV. O método de análise simultânea do LPV e RTV em plasma foi desenvolvido e validado empregando LC-MS/MS. As amostras de plasma (100 ?L) foram adicionadas de antipirina como padrão interno e submetidas à extração líquido-líquido com éter metil terc-butílico. A separação do LPV, RTV e padrão interno foi obtida na coluna de fase reversa C18e com fase móvel constituída de acetonitrila, água e ácido fórmico (50:50:0,1, v/v/v) na vazão de 1,3 mL/min. O método não apresenta efeito matriz, é linear no intervalo de 6,40 ng/mL-12,50 ?g/mL para o LPV e 3,20 ng/mL- 12,50 ?g/mL para o RTV e os limites inferiores de quantificação são de 6,40 ng/mL para o LPV e 3,20 ng/mL para o RTV. Os coeficientes de variação e os erros padrão relativos obtidos nos estudos de precisão e exatidão intra e intercorridas foram inferiores a 15% para ambos os compostos. A análise farmacocinética foi realizada empregando o programa WinNonlin e os testes estatísticos foram realizados com o auxílio do programa GraphPad Prisma. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram obtidos para o LPV (dados expressos como medianas) durante o terceiro trimestre da gestação: Cmax 14,63 ?g/mL, tmax 4,0 h, AUC0-12 95,21 ?g.h/mL, t1/2 6,72 h, Cl/F 4,20 L/h e Vd/F 37,91 L. Em relação ao RTV, foram obtidos os seguintes valores: Cmax 0,64 ?g/mL, tmax 4,0 h, AUC0-12 4,47 ?g.h/mL, t1/2 3,20 h, Cl/F 22,39 L/h e Vd/F 110,43 L. No momento do parto foram observadas as razões de concentrações veia umbilical/plasma materno de 0,11 (0,09-0,20) para o LPV e 0,07 (0,05- 0,12) para o RTV (dados apresentados como medianas e percentis 25-75), indicando baixa transferência de ambos os fármacos através da barreira placentária. / Lopinavir (LPV)/ritonavir (RTV) are currently the most commonly used protease inhibitors in pregnant women with HIV. LVP, a substrate of drug efflux transporter P-glycoprotein (P-gp), has a very low oral bioavailability due to the extensive metabolism by CYP3A4. However, it is coadministered with ritonavir, a potent inhibitor of CYP3A4 and P-gp. This study investigates the kinetic disposition of LPV and RTV in maternal plasma of pregnant women with HIV as well as the placental transfer of both drugs. We investigated 7 patients in the third trimester of pregnancy treated with 400 mg of LPV and 100 mg of RTV every 12 h. Serial maternal blood samples were collected up to 12 h after administration of LPV/RTV. At delivery were also collected simultaneously maternal and cord blood samples to determine the placental transfer of both drugs. The method of simultaneous analysis of LPV an RTV in plasma was developed and validated using LC-MS/MS. Plasma samples (100 ?L) were spiked with antipyrine as internal standard and submitted to liquid-liquid extraction with tertbutyl methyl ether. The separation of LPV, RTV and internal standard was obtained on C18e reverse phase column with a mobile phase consisted of acetonitrile, water and formic acid (50:50:0.1, v/v/v) at a flow rate of 1.3 mL/min. The method has no matrix effect, it is linear in the range of 6.40 ng/mL to 12.50 ?g/mL for LPV and 3.20 to 12.50 ?g/mL for RTV and shows lower limits of quantitation of 6.40 ng/mL for LPV and 3.20 ng/mL for RTV. The coefficients of variation and relative standard errors obtained in studies of intraassay and interassay precision and accuracy were below 15% for both compounds. Pharmacokinetic analysis was performed using the WinNonlin program. The following pharmacokinetic parameters were obtained for LPV (data expressed as medians) during the third trimester of pregnancy: Cmax 14.63 ?g/mL, tmax 4.0 h, AUC0-12 95.21 ?g.h/mL, t1/2 6.72 h, Cl/F 4.20 L/h and Vd/F 37.91 L. Regarding RTV, the following values were obtained: Cmax 0.64 ?g/mL, tmax 4.0 h, AUC0-12 4.47 ?g.h/mL, t1/2 3.20 h, Cl/F 22.39 L/h and Vd/F 110.43 L. The umbilical vein/maternal plasma ratios were 0.11 (0.09 to 0.20) for LPV and 0.07 (0.05 to 0.12) for RTV (data presented as medians and percentiles 25-75), indicating low placental transfer of both drugs.
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Soroprevalência da infecção pelo vírus linfotrópico de células T humanas em parturientes de maternidade pública de Belém, Pará, BrasilFERREIRA, Louise de Souza Canto 29 May 2014 (has links)
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Previous issue date: 2014-05-29 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Introdução: O vírus-T linfotrópico humano do tipo 1 (HTLV 1) foi o primeiro retrovírus humano a ser identificado e associado epidemiologicamente à Leucemia/Linfoma de células T do adulto (LLcTA), Paraparesia Espástica Tropical/Mielopatia Associada ao HTLV-1 (PET/MAH), polimiosite, artrite, uveíte, lesões dermatológicas e estrongiloidíase, entre outras doenças. A transmissão vertical tem papel fundamental na dispersão silenciosa HTLV e a implantação de políticas públicas necessita dos indicadores epidemiológicos para desenvolver ações de prevenção da transmissão da infecção. Objetivo: Investigar a infecção pelo Vírus Linfotrópico de Células T Humanas (HTLV-1 e HTLV-2) em parturientes atendidas em maternidade pública de Belém, Pará, Brasil. Material e Métodos: Uma amostra representativa de parturientes foi examinada, no período de março a agosto de 2013, para pesquisa de anticorpos anti-HTLV por método imunoenzimático (ELISA) e do genoma proviral, por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR). Resultados: Foi identificada soroprevalência de 0,2% (1/452) em parturiente que relatou ser usuária de droga intravenosa e possuir múltiplos parceiros sexuais, sem identificação do genótipo. A parturiente optou por não amamentar seu filho recém-nascido, o qual não apresentou anticorpos anti-HTLV um ano após o nascimento, assim como sua mãe e suas filhas mais velhas, excluindo a transmissão familiar vertical. Conclusão: Este estudo identificou uma baixa, mas, presente prevalência de HTLV em parturientes atendidas em maternidade pública, assim como já identificado em outras unidades de atendimento primário e secundário de saúde de todo o Brasil, demonstrando a necessidade de medidas de controle desta infecção em todos os níveis de atenção à saúde pública. / Introduction: The Human T Lymphotropic virus type-1 was first retrovirus identified and associated epidemiologically to leukemia/lymphoma T-cell adult (LLTA), tropical spastic parapesis (TSP), polymyositis, arthritis, uveitis, skin lesions and strongyloidiasis and other diseases. The vertical transmission has fundamental role on HTLV silent dispersion and the implementation of policies needs epidemiological indicators to develop prevention campaigns of infection transmission. Objective: To investigate the infection by the human T lymphotropic virus (HTLV-1 and HTLV-2) with parturients attended on public maternity of Belém, Pará, Brazil. Materials and Methods: A representative sample of parturients was investigated on period of March to August 2013, to detection of antibodies anti-HTLV by imunoenzimatic method (ELISA) and for research proviral genome by polymerase chain reaction. Results: The seroprevalence of 0.2% (1/452) identified one infected parturient who reported to be intravenous drug user and to have multiple sexual partners, without genotype identification. The postpartum carrier of HTLV did not breastfeed her newborn son, who showed no anti-HTLV antibodies one year after birth, like her mother and her older daughters, excluding the vertical familial transmission. Conclusion: This study identified a low but present prevalence of HTLV in pregnant women attended at a public maternity, as has been identified in other units of primary and secondary health care throughout Brazil, demonstrating the need for control measures of this infection in all levels of public health attention.
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