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Le glaucome représente la première cause de cécité irréversible à l’échelle mondiale. C’est une maladie neuro-dégénérative caractérisée traditionnellement par une pression intraoculaire (PIO) élevée, un dommage du nerf optique et un défaut du champ visuel correspondant. En fait, la PIO élevée constitue le facteur de risque central associé au développement du glaucome. Cependant, en dépit d’un contrôle adéquat de la PIO, la maladie continue à progresser chez certains patients. Cela montre qu’il existe d’autres facteurs impliqués dans la pathogenèse du glaucome. Des études récentes indiquent qu’un dérèglement de l’oxygène est associé à son développement. En utilisant une nouvelle technologie multi-spectrale capable de mesurer la saturation en oxygène (SaO2) dans les structures capillaires de la rétine, cette étude tentera de déterminer si un état d’oxygénation anormal pourrait se retrouver à la papille optique des patients souffrant de glaucome. Une meilleure compréhension du rôle de l’oxygène pourrait aider à améliorer le pronostic du glaucome. Les résultats de l’étude indiquent que le facteur de position (supérieure, temporale et inférieure de la papille optique) n’a aucun effet sur la mesure SaO2 ainsi que sa variabilité chez les patients normaux. La comparaison de la SaO2 entre les sujets normaux et glaucomateux ne montre pas de différence statistiquement significative. En conclusion, la SaO2 «normale» mesurée dans les yeux glaucomateux n'exclut pas nécessairement que l'hypoxie ne soit pas impliquée dans la pathogenèse. Au moment de l’étude, la PIO était bien contrôlée par des médicaments topiques, ce qui pourrait influencer l’oxygénation à la papille optique. / Glaucoma is the leading cause of irreversible blindness worldwide. Traditionally, open-angle glaucoma was defined as a neurodegenerative disease characterized by high intraocular pressure (IOP), progressive retinal cell death with subsequent visual field loss. Elevated IOP has been identified as one of the major risk factors for glaucomatous optic nerve damage. However, adequate IOP control cannot prevent progression of the disease in all patients suggesting that there are other factors involved in the pathogenesis of glaucoma. Recent studies suggest that hypoxia may contribute to the development of glaucoma. Using a new multi-spectral detection system of oxygen saturation (O2Sa), this study determined whether an abnormal state of oxygenation at the optic disc could be found in glaucoma patients. Knowledge about the influence of the oxygen in glaucoma may help to improve the pronostic of the disease. The results of the study indicate that the position factor (superior, temporal and inferior of the optic nerve head) has no effect on the measurement of O2Sa and its variability in normal patients. Comparing the O2Sa between normal subjects and glaucoma subjects shows no statistically significant difference. In conclusion, the «normal» O2Sa measured in glaucomatous eyes does not necessarily exclude that hypoxia is not involved in the pathogenesis of glaucoma because glaucoma patients were under treatment with topical drops that lowered IOP. These medicines could affect the oxygenation of the optic disc.

The original work presented in this thesis investigates some of the mechanisms that may be responsible for the aetiology of altitude-related cough. Particular attention is paid to its relationship to the long recognised, but poorly understood, changes in lung volumes that occur on ascent to altitude. The literature relevant to this thesis is reviewed in Chapter 1.<p><p>Widespread reports have long existed of a debilitating cough affecting visitors to high altitude that can incapacitate the sufferer and, on occasions, be severe enough to cause rib fractures (22, 34, 35). The prevalence of cough at altitude has been estimated to be between 22 and 42% at between 4200 and 4900 m in the Everest region of Nepal (10, 29). Traditionally the cough was attributed to the inspiration of the cold, dry air characteristic of the high altitude environment (37) but no attempts were made to confirm this aetiology. In the first formal study of cough at high altitude, nocturnal cough frequency was found to increase with increasing altitude during a trek to Everest Base Camp (5300 m) and massively so in 3 climbers on whom recordings were made up to 7000 m on Everest (8). After 9 days at 5300 m the citric acid cough threshold, a measure of the sensitivity of the cough reflex arc, was significantly reduced compared with both sea level and arrival at 5300 m.<p><p>During Operation Everest II, a simulated climb of Mount Everest in a hypobaric chamber, the majority of the subjects were troubled above 7000 m by pain and dryness in the throat and an irritating cough despite the chamber being maintained at a relative humidity of between 72 and 82% and a temperature of 23ºC (18). This argued against the widely held view that altitude-related cough was due to the inspiration of cold, dry air. <p><p>In the next major hypobaric chamber study, Operation Everest III, nocturnal cough frequency and citric acid cough threshold were measured on the 8 subjects in the study. The chamber temperature was maintained between 18 and 24ºC and relative humidity between 30 and 60% (24). This work is presented in Chapter 2 and, demonstrated an increase in nocturnal cough frequency with increasing altitude which immediately returned to control values on descent to sea level. Citric acid cough threshold was reduced at 8000 m compared to both sea level and 5000 m values. Changes in citric acid cough threshold at lower altitudes may not have been detected because of the constraints on subject numbers in the chamber. The study still however demonstrated an increase in clinical cough and a reduction in the citric acid cough threshold at extreme altitude, despite controlled environmental conditions, and thus refuted the long held belief that altitude-related cough is solely due to the inspiration of cold, dry air. <p><p>If altitude-related cough is not simply due to the inspiration of cold, dry air, other possible aetiologies are:<p>•\ / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Les cauchemars sont des rêves très dysphoriques, bien remémorés au réveil, dont le contenu est souvent caractérisé par la présence de menace à la survie, la sécurité ou l’intégrité physique. Les cauchemars surviendraient surtout durant le sommeil paradoxal. Bien qu’il s’agisse pour la plupart des gens d’une expérience rare et bénigne, il est de plus en plus apparent que les cauchemars entretiennent des liens avec la psychopathologie. Plusieurs populations psychiatriques ont une fréquence des cauchemars supérieure à la population générale. Au-delà d’être simplement associés à la psychopathologie, les cauchemars peuvent par exemple prédire le développement du trouble de stress post-traumatique, constituer un facteur de risque pour le suicide, ou amplifier des difficultés de régulation émotionnelle. Ainsi, les cauchemars peuvent être pertinents pour la clinique. Malgré cela, leur pathophysiologie demeure un sujet peu exploré. Plus spécifiquement, il existe peu de recherche portant sur leurs corrélats neuronaux. Selon le modèle neurocognitif des cauchemars, les cauchemars constitueraient un échec de la fonction normale des rêves, qui serait d’aider à la régulation émotionnelle en mêlant le contenu de mémoires émotionnellement négatives à celui d’autres mémoires plus neutres, permettant ainsi l’extinction de ces mémoires négatives. La fonction du rêve, et donc la présence de cauchemars, reposerait sur un réseau limbique-préfrontal composé du cortex préfrontal médian et cingulaire antérieur, de l’hippocampe et de l’amygdale. L’objectif de cette thèse est d’étudier les mécanismes cérébraux potentiellement impliqués dans les cauchemars de manière à tester le modèle neurocognitif des cauchemars. Dans une première étude, nous avons utilisé l’analyse spectrale pour comparer l’activité EEG à l’éveil et durant le sommeil entre 18 participants rapportant des cauchemars fréquents et 15 participants contrôles. Les résultats démontrent davantage d’activité 2-5Hz à l’éveil, en sommeil lent et en sommeil paradoxal, principalement aux électrodes centrales et frontales, chez les participants avec cauchemars comparativement aux participants contrôles. Ces résultats étaient plus apparents en sommeil paradoxal. Ces résultats répliquent partiellement une étude antérieure démontrant une activité 3-4Hz plus importante pour des participants avec cauchemars que des contrôles. L’apport original de l’étude réside surtout dans sa démonstration d’altérations de l’activité EEG visibles autant durant l’éveil que durant le sommeil, ce qui constitue un appui à la continuité éveil-sommeil avancée par le modèle neurocognitif des cauchemars. Dans une deuxième étude, nous avons utilisé la tomographie par émission monophotonique pour enregistrer le flux sanguin cérébral régional (une mesure indirecte de l’activité neuronale) de 18 participants avec cauchemars fréquents durant le visionnement d’images émotionnellement négatives ou neutres. Les résultats démontrent que la sévérité des cauchemars est associée négativement au FSCr de régions inclues dans le modèle neurocognitif (cortex cingulaire antérieur et préfrontal médian), mais aussi d’autres régions corticales (frontales, temporales, insula). En résumé, cette thèse apporte un appui partiel au modèle neurocognitif des cauchemars, mais souligne également certaines limites du modèle et propose de nouvelles avenues de recherche pour comprendre les mécanismes neuronaux des cauchemars. Cette thèse souligne aussi des implications cliniques à l’étude des corrélats neuronaux des cauchemars, notamment par rapport à la compréhension des traitements (pharmacologiques ou non-pharmacologiques). / Nightmares are defined as highly dysphoric dreams that are well-remembered upon awakening, frequently involving threats to survival, security or physical integrity. They are thought to happen most frequently during rapid eye movement sleep. For most people, nightmares are a rare occurrence and are mostly benign. However, research shows that nightmares are linked to psychopathology. Many psychiatric populations have an elevated nightmare frequency compared to the general population. In addition to being associated with psychopathology, nightmares can for example predict the development of post-traumatic stress disorder, be a risk factor for suicide, or diminish emotional regulation capabilities. Therefore, nightmares can be relevant to clinical practice. However, research about their pathophysiology is lacking. More specifically, there is a lack of research on the neural correlates of nightmares. According to the neurocognitive model of nightmares, nightmares are a breakdown of the normal function of dreams. Dreams are thought to help emotional regulation by combining emotionally negative memories with more neutral memories, thereby extinguishing these negative memories. The function of dreams, and therefore the occurrence of nightmares, is thought to be supported by a limbic-prefrontal circuit comprising medial prefrontal and anterior cingulate cortices, hippocampus, and amygdala. The aim of this dissertation is to study brain mechanisms involved in nightmares, thereby testing the neurocognitive model of nightmares. In study 1, we used spectral analysis to compare EEG activity in wake and sleep between 18 frequent nightmare recallers and 15 control participants. The results show higher 2-5Hz activity during wake, non-REM and REM sleep, mainly for central and frontal derivations, for frequent nightmare recallers compared to controls. Differences were most apparent for REM sleep. These results partly replicate past work showing heightened 3-4Hz activity in frequent nightmare recallers compared to controls. It improves upon past work by demonstrating cross-state alterations of EEG activity, thereby supporting the cross-state continuity assumption of the neurocognitive model of nightmares. In study 2, we used single photon emission tomography to obtain regional cerebral blood flow (an indirect measure of neuronal activity) from 18 frequent nightmare recallers while they were viewing pictures with a negative or neutral emotional valence. Results demonstrate that the severity of nightmares is negatively associated with brain regions included (medial prefrontal and anterior cingulate cortices) and not included (frontal, temporal and insular regions) in the neurocognitive model of nightmares. In sum, this dissertation offers partial support to the neurocognitive model of nightmares, while also highlighting limits of the model and proposing ideas for future investigations on the neural correlates of nightmares. This dissertation also discusses some clinical implications of the study of the neural correlates of nightmares, most importantly providing a better understanding of nightmare-reducing treatments (pharmacological or non-pharmacological).

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In der Entwicklung des peripheren Nervensystems formen Schwannzellen eine Myelinscheide um Axone mit einem Durchmesser von mehr als 1 μm durch die Bildung multipler kompakter Membranschichten. Voraussetzung einer optimalen Nervenleitgeschwindigkeit ist dabei ein physiologisches Verhältnis der Dicke der Myelinscheide zu dem jeweiligen Axondurchmesser. Eine zentrale Rolle spielt dabei der axonale EGF-like growth factor NRG1 Typ III, der ErbB2/3- Rezeptoren der Schwannzelle bindet. Der PI3K-AKT-Signalweg ist ein bekannter intrazellulärer Effektor des ErbB2/3-Rezeptors und wurde bereits mit dem Prozess der Myelinisierung in Verbindung gebracht. Um die spezifische Funktion des PI3K-AKT-Signalwegs in Schwannzellen zu erforschen, generierten wir mit Hilfe des Cre/LoxP-Systems Mausmutanten, die eine zellspezifische Inaktivierung des Gens Phosphatase and Tensin Homolog (Pten) in myelinisierenden Gliazellen aufweisen (Pten-Mutanten). Der Verlust der Lipidphosphatase PTEN führte zu einer Anreicherung ihres Substrates, des second messenger Phosphatidyl-(3,4,5)-Trisphosphat (PIP3), und damit zu einer gesteigerten Aktivität des PI3K-AKT-Signalwegs in den Schwannzellen der Pten-Mutanten. Wir beobachteten in den Pten-Mutanten eine ektopische Myelinisierung von unmyelinisierten C- Faser-Axonen sowie eine Hypermyelinisierung von Axonen bis 2 μm Durchmesser. Bei Axonen über 2 μm Durchmesser kam es zu Myelinausfaltungen und fokalen Hypermyelinisierungen (Tomacula) anliegend an Regionen des unkompakten Myelins (Paranodien und Schmidt- Lantermann-Inzisuren). Weiterhin bildeten die mutanten Remak-Schwannzellen unkompakte Membranwicklungen um nicht-myelinisierte C-Faser-Axone und um Kollagenfaserbündel aus („Remak-Myelin“). Sowohl in den Regionen unkompakten Myelins als auch in Remak- Schwannzellen konnte eine erhöhte Aktivität des PI3K-AKT-Signalwegs nachgewiesen werden. Vermutlich setzt die Anreicherung von PIP3 mit Überaktivierung des PI3K-AKT-Signalwegs in den mutanten Gliazellen einen zellautonomen Prozess der Umwicklung von Axonen in Gang. Die zusätzliche Bildung von „Remak-Myelin“ um Kollagenfasern, die keine Membranoberfläche besitzen, weist darauf hin, dass dieser Prozess nicht von einer bidirektionalen axo-glialen Kommunikation abzuhängen scheint. Die beobachteten Tomacula und Myelinausfaltungen zeigten Ähnlichkeiten mit Mausmodellen für hereditäre Neuropathien des Menschen, wie HNPP und CMT4B. Wir vermuten, dass PTEN im unkompakten Myelin unkontrolliertes Membranwachstum verhindert und dass eine gestörte Balance von Phosphoinositiden einen Pathomechanismus von tomaculösen Neuropathien darstellt. Somit identifizieren wir den PI3K-AKT-Signalweg als ein mögliches Ziel zukünftiger Therapiekonzepte für hereditäre Neuropathien des Menschen.

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