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Thesis (M.S.)--Boston University

Thesis (M.S.)--Boston University

Background Sub-Saharan Africa bears the highest burden of epilepsy worldwide. A proportion is presumed to be genetic, but this aetiology is buried under the burden of infections and perinatal insults, in a setting of limited awareness and few options for testing. Children with developmental and epileptic encephalopathies (DEEs), are most severely affected by this diagnostic gap, as the rate of actionable findings is highest in DEE-associated genes. This research study investigated the genetic architecture of epilepsy in South African (SA) children clinically diagnosed with DEE, highlighting the clinical utility of informative genetic findings and relevance to precision medicine for DEEs in a resource-constrained setting. Methods A group of 234 genetically naïve SA children with drug-resistant epilepsy and a diagnosis or suspicion of DEE, were recruited between 2016 and 2019. All probands were genetically tested using a DEE gene panel of 71 genes. Of the panel-negative probands, 78 were tested with chromosomal microarray and 20 proband/parent trios underwent exome sequencing. Statistical comparison of electroclinical features in children with and without candidate variants was performed to identify characteristics most likely predictive of a positive genetic finding. Results Pathogenic/likely pathogenic (P/LP) variants were identified in 41/234(17.5%) * probands. Of these, 29/234(12.4%) * were sequence variants in epilepsy-associated genes and 12/234(5.1%) * were genomic copy number variants (CNVs). Sixteen variants of uncertain significance (VUS) were detected in 12 patients. Of the 41 children with P/LP variants, 26/234(11%) had variants supporting precision therapy. Multivariate regression modelling highlighted neonatal or infantile-onset seizures with movement abnormalities and attention difficulties as predictive of a positive genetic finding. This, coupled with an emphasis on precision medicine outcomes, was used to propose the pragmatic “Think-Genetics” decision tree for early recognition of a possible genetic aetiology, pragmatic testing, and multidisciplinary consultation. Conclusion The findings presented here emphasise the relevance of an early genetic diagnosis in DEEs and highlight the importance of access to genetic testing. The “Think-Genetics” strategy was designed for early recognition, appropriate interim management, and genetic testing for DEEs in resource constrained settings. The outcomes of this study emphasise the pressing need for augmentation of the local genetic laboratory services, to incorporate gene panels and exome sequencing. *These percentages were rounded off to whole numbers in the published articles included in this thesis (i.e., rounded off to 18%, 12% and 5%, respectively).

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La mesure de l’observance du traitement demeure un défi dans certains contextes compte tenu des limites des différentes méthodes de mesure. La validité des mesures de l’observance calculée à partir des données de pharmacie et des mesures auto-rapportées de l’observance du traitement antidiabétique n’a pas été étudiée de façon exhaustive. La recherche avait pour objectifs d’évaluer la validité 1) de mesures de l’observance des polythérapies antidiabétiques tirées des données de pharmacie et 2) de mesures auto-rapportées de l’observance du traitement. Une cohorte de nouveaux utilisateurs d’au moins deux antidiabétiques oraux a été construite à partir des données de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ).Quatre mesures de l’observance des polythérapies ont été calculées: la proportion de jours couverts (PJC) par au moins une classe de médicaments, la PJC moyenne des différentes classes, la PJC par toutes les classes et le taux de possession quotidienne de polypharmacie (DPPR). Les hospitalisations toute cause et les hospitalisations liées au diabète ont été utilisées comme critères de validation. Pour le deuxième objectif, quatre mesures auto-rapportées de l’observance du traitement ont été complétées par un échantillon de patients diabétiques de type 2 de la province de Québec, à travers une enquête web. Il s’agit d’une mesure à quatre items (SR-4), de la version française modifiée de la MMAS-8, de la proportion de pilules non prises et d’une mesure à un item (SR-1). Le taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) mesuré entre 3 et 6mois après l’enquête web a été utilisé comme critère de validation. Des analyses de courbes ROC ont été conduites pour évaluer la validité des mesures de l’observance des polythérapies. Le seuil optimal de l’observance pour identifier les individus observants de leur traitement a été déterminé en utilisant la méthode de la «distance minimale». Des analyses de courbes ROC, des analyses de régression linéaire et des analyses factorielles (MMAS-8 uniquement) ont été conduites pour l’évaluation de la validité des mesures auto-rapportées. Enfin, la cohérence interne de la MMAS-8 a été évaluée par le calcul de l’alpha de Cronbach. Pour les mesures de l’observance des polythérapies, les aires sous la courbe ROC (AUCs)pour, respectivement, la PJC par au moins une classe, la PJC moyenne, la PJC par toutes les classes et le DPPR étaient de 0,54 (IC 95%: 0,52-0;56), 0,51 (0,49-0,53), 0,50 (0,48-0,52) et 0,51 (0,49-0,53) avec l’hospitalisation toute cause comme critère et 0,55 (0,53-0,57), 0,53 (0,51-0,55), 0,51 (0,49-0,53) et 0,53 (0,51-0,55) avec l’hospitalisation liée au diabète comme critère. Le seuil optimal pour classer les individus comme observants du traitement était de 95,7 % selon les deux critères de validation Les AUCs pour les mesures auto-rapportées, faibles et non-statistiquement significatives, étaient de 0,51 (0,4-0,59), 0,52 (0,43-0,60), 0,53 (0,45-0,60) et 0,52 (0,44-0,59),respectivement pour la SR-4, la MMAS-8, la proportion de pilules non prises et la SR-1.Selon les résultats de la régression linéaire dans l’échantillon total, aucune des mesures n’était associée de façon statistiquement significative à l’HbA1c, mais l’association entre laSR-4 et l’HbA1c était proche de la significativité statistique (coefficient de régression de -0,25, valeur-p de 0,07). Dans le sous-échantillon des participants ayant un HbA1c ≥ 7 %, laSR-4, la MMAS-8 et la SR-1 étaient associées de façon statistiquement significative àl’HbA1c. L’analyse factorielle de la MMAS-8 a montré qu’elle est constituée de deux sous échelles. Une sous-échelle évaluant la non-observance intentionnelle et une sous-échelle évaluant la non-observance non-intentionnelle. La cohérence interne de la MMAS-8 était faible puisque l’alpha de Cronbach de 0,60 était inférieur à la valeur seuil suggérée (0,70)pour juger de la bonne cohérence interne des mesures. En conclusion, les résultats suggèrent que la PJC par au moins une classe de médicaments est la méthode la plus valide pour le calcul de l’observance des polythérapies antidiabétiques à partir des données de pharmacie. Les résultats suggèrent également qu’un niveau minimum de 95 % de PJC devrait être considéré pour classer les individus comme observant de leur traitement. Pour la mesure auto-rapportée de l’observance du traitement, les résultats soutiennent la validité prédictive de la SR-4, la SR-1 et la MMAS-8. Enfin, si on utilise la MMAS-8 pour évaluer l’observance du traitement antidiabétique, on devrait distinguer les scores de chaque sous-échelle pour permettre une intervention adaptée en cas de non-observance. / Measurement of adherence remains a challenge in some contexts because the different measurement methods have limitations. The validity of pharmacy-based measures of adherence and self-reported measures of adherence to antidiabetes drug treatment has not been comprehensively studied. The research objectives were thus to assess the validity of 1) four measures of pharmacybased adherence to oral antidiabetes multi-drug treatment and 2) four self-reported measures of adherence. We built a cohort of new users of at least two oral antidiabetes drugs using the Quebec health insurance Board (RAMQ) medico-administrative data. Four pharmacy-based adherence measures were calculated from these data: the proportion of days covered (PDC) by at least one class of drugs, the mean PDC, the PDC by all classes of drugs and the daily polypharmacy possession rate (DPPR). All-cause hospitalization and diabetes-related hospitalization were used as validation criteria. For the second objective, four self-reported measures of adherence were completed during a web survey by a sample of individuals with type 2 diabetes of the Canadian province of Quebec: a 4-item scale (SR-4), a French version of the 8-item Morisky medication adherence scale (MMAS-8), the self-reported proportion of pills missed and a single-item scale (SR-1). Measures of HbA1c taken between 3 and 6 months after the web survey were used as the validation criterion. To assess the validity of the pharmacy-based adherence measures, we conducted ROC curve analyses. In addition, the optimal threshold of adherence to classify individuals as adherent to their treatment was assessed using the method of the "minimum distance". ROC curve analyses, linear regression analyses and factor analyses (MMAS-8 only) were performed to assess the validity of the self-reported measures. Finally, we assessed the internal consistency of the MMAS-8 by calculating Cronbach's alpha. For pharmacy-based adherence to oral antidiabetes multi-drug treatment, the areas under the ROC curves (AUCs), for respectively, the PDC by at least one class of drugs, the mean vi PDC, the PDC by all classes of drugs and the DPPR were 0.54 (95% CI: 0.52-0.56), 0.51 (0.49-0.53), 0.50 (0.48-0.52) and 0.51 (0.49-0.53) with all-cause hospitalization as criterion, and 0.55 (0.53-0.57), 0.53 (0.51-0.55), 0.51 (0.49-0.53) and 0.53 (0.51-0.55) with diabetes-related hospitalization as criterion. The optimal threshold to classify individuals as adherent to their treatment was 95.7% according to the two validation criteria. AUCs for the self-reported measures (low and non-statistically significant) were 0.51 (0.43- 0.59), 0.52 (0.43-0.60), 0.53 (0.45-0.60) and 0.52 (0.44-0.59), for the SR-4, the MMAS-8, the proportion of pills missed and the SR-1, respectively. According to the results of the linear regression analyses in the total sample, all the measures were non-significantly associated with HbA1c, but the association between the SR-4 and HbA1c was close to statistical significance (regression coefficient of -0.25, p-value of 0.07). In the subsample of participants with HbA1c ≥ 7%, the SR-4, the MMAS-8 and the SR-1 were significantly associated with HbA1c. Factor analyses of the MMAS-8 showed that it is made of two subscales: a subscale assessing intentional non-adherence and a subscale assessing nonintentional non-adherence. The internal consistency of the MMAS-8 was low since the Cronbach's alpha of 0.60 was below the suggested threshold value of 0.70. In conclusion, the results suggest that the PDC by at least one class of drugs is the most valid method for calculating pharmacy-based adherence to oral antidiabetes multi-drug treatment. The results also suggest that a minimum level of 95% of PDC should be considered for classifying individuals as adherent to their treatment. For the self-reported measures of adherence, the results support the predictive validity of the SR-1, the SR-4 and the MMAS-8 with a slight superiority of the SR-4. Finally, if the MMAS-8 is used to assess adherence to antidiabetes drug treatment, results suggest that the score of each subscale should be used separately to identify the type of non-adherence in order to provide appropriate intervention to the patient.

But : Le but de ce programme était de décrire et d’expliquer la participation sociale des personnes atteintes de dystrophie myotonique de type 1 (DM1). Méthode : Un échantillon aléatoire de 200 patients atteints de DM1 (phénotype léger (42) ou adulte (158)) a été recruté. La participation et la satisfaction dans la réalisation des habitudes de vie a été évaluée avec la Mesure des Habitudes de Vie (MHAVIE). Les facteurs environnementaux ont été évalués avec la Mesure de la Qualité de l’Environnement. Les facteurs personnels incluant la force musculaire, l’équilibre, la dextérité fine, la fatigue et l’hypersomnolence ont été évalués à l’aide d’instruments standardisés. Résultats : Les participants avec le phénotype adulte ont démontré un niveau de participation significativement inférieur à celui des participants avec le phénotype léger dans 8 des 11 catégories de la MHAVIE. Une restriction de la participation a été rapportée dans les catégories Déplacements, Habitation, Soins personnels, Nutrition, Condition corporelle, Travail, Loisirs, Vie communautaire chez les participants avec le phénotype adulte. La réalisation des habitudes de vie dans la catégorie loisirs était la plus affectée avec 57% des items qui démontraient une restriction de la participation chez 22 à 27% des participants. Les catégories Travail et Loisirs ont eu le plus faible taux de satisfaction. Les prédicteurs d’une atteinte de la participation sociale des quatre domaines les plus touchés soit Habitation, Déplacements, Travail et Loisirs ont été déterminés avec une analyse de régression logistique. Pour les facteurs personnels, la diminution de la force musculaire et une fatigue importante étaient significativement associées à la diminution de la participation sociale. Pour les facteurs environnementaux, la présence d’obstacles liée au support de la famille et l’accès et l’utilisation de la technologie est associée à une plus faible participation. Conclusion : Cette étude a permis de dresser un portrait et de mieux comprendre la participation sociale dans la DM1. Les résultats aideront à mieux définir le processus d’évaluation et la mise en place d’interventions en réadaptation et dans le milieu communautaire. / Objective: To describe and explain social participation of persons with the adult and mild phenotype of myotonic dystrophy type 1 (DM1). Methods: A random sample of 200 subjects with DM1 (42 mild phenotype, 158 adult phenotype). Level of social participation and satisfaction was assessed with the Assessment of Life Habits (LIFE-H). Environmental factors were assessed with the Measure of the Quality of the Environment. Personal Factors were assessed with standardized instruments including Berg Balance Scale, Krupps Fatigue Severity Scale, and Manual Muscle Testing. Results: Participants with the adult phenotype demonstrated significantly lower participation level than those with the mild phenotype on 8 out of the 11 categories of the LIFE-H. Lower levels of accomplishment were reported in Mobility, Housing, Fitness, Nutrition, Personal Care, Employment, Recreation and Community Life categories among the adult phenotypes. The Recreation category was the most affected category with four out of seven items revealing compromised accomplishment among 22% to 27% of individuals. The lowest satisfaction score was observed in the Employment and Recreation categories. The predictors of the most restricted participation domains being Housing, Mobility, Employment and Recreation were determined with a logistic regression analysis. Participants reported disturbed participation in a large proportion (45-61%) for all domains. Lower extremity strength [OR = 15.4 – 5.5; p < 0.05] and higher fatigue [OR = 6.0 – 2.6; p < 0.05] were significantly present in participants with disturbed participation for all domains. For environmental factors, social support [OR = 3.6 – 2.5; p < 0.05] and public services [OR = 2.8 – 2.4; p < 0.05] were significantly perceived as barriers for participants with disturbed participation for most domains. Conclusion: This doctoral program has permited to better understand social participation in DM1. The results will help to elaborate a more comprehensive evaluation scheme and to develop intervention to promote optimal social participation in this population.

Thesis (Ed.D.)--Boston University / PLEASE NOTE: Boston University Libraries did not receive an Authorization To Manage form for this thesis or dissertation. It is therefore not openly accessible, though it may be available by request. If you are the author or principal advisor of this work and would like to request open access for it, please contact us at open-help@bu.edu. Thank you. / This study explored the effectiveness of community based services to chronic psychiatric patients in improving their quality of life. The exploration aimed at shedding light on the nature and extent of such quality of life improvements, and on which of the services such improvements depend. Certain general expectations guided this Study: (a) that community based therapeutic services offered in typical day treatment programs do have a positive effect on their patients' quality of life; (b) that the patients' own reports on the utility of the services and on their quality of life provide valid data. There was limited prior research supporting either of these expectations. Therefore this Study dealt with validity as well as effectiveness issues. The Study limited itself to a single community based service system which is part of a community hospital. The day treatment services offered were found to conform to widely accepted norms. Therefore the results of the Study were generalizable to some degree. Quality of life data were collected from patients, before and after treatment, using a quality-of-life questionnaire which has a published record of previous use. Two other types of data were collected: service utility evaluations by patients, and patient improvement evaluations by their therapists. This was accomplished with questionnaires designed as part of this Study. It was found that before to after treatment changes in patients' quality of life reports were significantly correlated with their evaluations of service utilities, giving support to the validity of both types of data. The exploration also provided evidence for the existence of specific sources of error --such as the patients' tendency towards emotional fluctuations due to their pathology. Validity of the therapists' evaluations of patient improve-ment was not supported. Comparisons with a control group combined with the previously mentioned cor-relations provided exploratory evidence for the effectiveness of the day treatment program. The areas of the patients' lives most affected were family and social relations. All aspects of the program seemed to combine in producing improvement. / 2999-01-01

Contexte : L'importance de l'engagement de l'usager et de ses proches dans le continuum de soins fait l'objet d'un consensus local et international depuis longtemps. Cela permet de fournir des services plus appropriés et plus rentables en plus d'améliorer les résultats de santé, la qualité de vie et la satisfaction des usagers. Toutefois, les efforts pour promouvoir un meilleur engagement des usagers se limitent trop souvent à des arguments rhétoriques sans actions concrètes pour clarifier les attentes à l'égard de ses rôles et responsabilités au sein de l'équipe interprofessionnelle. Afin d'enseigner plus efficacement ces notions, une liste d'indicateurs de l'engagement des usagers en contexte interprofessionnel a été développé par Milot et al. (2019). Bien que montrant un grand potentiel, ces indicateurs n'ont jamais été validés par des usagers et leurs proches. Objectif : Le but de cette étude est de décrire précisément, à l'aide d'une liste d'indicateurs validés, ce que signifie le partenariat avec l'usager et ses proches dans un contexte interprofessionnel afin de favoriser leur engagement dans les soins et services reçus. Les objectifs spécifiques sont de 1) valider, à partir de l'expertise des usagers et leurs proches, une liste d'indicateurs qui témoignent de l'engagement de ceux-ci au sein d'une équipe interprofessionnelle; et 2) explorer si ces indicateurs touchent à l'ensemble des formes d'engagement des usagers et leurs proches dans les soins et services les concernant. Méthodologie : Pour réaliser cette étude nous avons utilisé un devis mixte avec une méthodologie de validation utilisant la méthode DELPHI. Cette méthode permet de mettre en évidence des convergences d'opinions et de dégager certains consensus sur des sujets précis, souvent avec un caractère prospectif important, grâce à la consultation d'experts à travers un ensemble de questionnaires sur plusieurs rondes de consultation. Cette validation a été réalisée auprès de 31 usagers et proches qui ont rempli des questionnaires en ligne pour mesurer, à l'aide d'échelle LIKERT à 6 niveaux, la clarté et la pertinence de chaque indicateur. Résultats et conclusion : Les 13 indicateurs de la liste ont tous atteint le seuil de consensus (80%) fixé par l'équipe de recherche dès la première ronde. Une deuxième ronde a permis de recueillir les commentaires spécifiques des usagers-experts sur les indicateurs pour lesquels un désaccord avait été émis. En plus de confirmer l'inclusion obtenue dès la première ronde, cette deuxième ronde a révélé que les attentes des usagers et proches en matière d'engagement sont cohérentes avec les comportements facilitants et les obstacles aussi contenus dans la liste d'indicateurs, ainsi que les écrits scientifiques. En conclusion, cette liste d'indicateurs peut être utilisée avec confiance dans les milieux cliniques ou comme matériel pédagogique dans les formations continues ou les cours universitaires afin d'encourager un réel partenariat avec l'usager dans un contexte interprofessionnel. / Background: There is a long-standing local and international consensus on the importance of engaging health services users and their circle of support in the continuum of care. It leads to more appropriate and cost-effective services and improved health outcomes, quality of life and satisfaction for users. However, efforts to promote greater user engagement are too often limited to rhetorical arguments with no concrete actions to clarify expectations about their roles and responsibilities within the interprofessional team. In order to more effectively teach these concepts, Milot et al. (2019) have developed a list of indicators of user engagement in a context of interprofessional care. Despite their significant potential, these indicators have never been validated by users and members of their circle of support. Objective: The aim of this study is to describe precisely, using a list of validated indicators, the meaning of partnering with users and their circle of support in an interprofessional context with a view to promoting their involvement in the care and services they receive. The specific objectives are 1) to validate, based on the expertise of users and their loved ones, a list of indicators that reflect their engagement within an interprofessional team; and 2) to explore if these indicators illustrates all the components of the involvement of users and their friends and family in the care and services that concern them. Methodology: For the purpose of this study, we used a mixed design with a DELPHI validation method. This method, often used as a forecasting tool, makes it possible to highlight convergences of opinion and to obtain consensus on specific subjects among experts through a process of several rounds of consultation by means of a set of questionnaires. This validation was carried out with 31 users and members of their circle of support who completed online questionnaires to measure the clarity and relevance of each indicator on a 6-point LIKERT scale. Results and conclusion: All 13 indicators on the list met the consensus threshold (80%) set by the research team in the first round. A second round was conducted to gather specific feedback from user experts on the indicators in relation to which there were disagreements. In addition to confirming the inclusion obtained in the first round, this second round revealed that the expectations of users and their circle of support as regards involvement are consistent with the facilitating behaviours and obstacles identified in the list of indicators and in the scientific literature. In conclusion, this list of indicators can be used with confidence both in clinical settings and in continuing education and university program curricula to foster meaningful partnership with users in the context of interprofessional care.

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