Objetivos: Nuestro objetivo consistió en caracterizar, mediante secuenciación de próxima generación (NGS), la microbiota colónica en muestras de mucosa normal y tumoral de pacientes con cáncer colorrectal (CCR), así como en muestras de heces de pacientes sanos y enfermos, además de estudiar las diferencias en la composición microbiana según el tipo, estadío y localización tumoral, con el fin de sugerir qué tipo de bacterias podrían estar previsiblemente involucradas en la localización, desarrollo y evolución del CCR. Material y métodos: En este estudio se analizaron 59 muestras de tejido de pacientes con CCR, donde n=39 correspondían a tejido tumoral (TT) y n= 20 a tejido normal (TN), 9 muestras de tejido adenomatoso (TA) y 7 muestras de heces, donde n=3 procedían de pacientes sanos y n=3 de pacientes con CCR. El estudio de NGS se llevó a cabo en 38 muestras, donde n= 10 correspondían a TN, n=19 a TT, n=2 a TA y n=7 a heces. Posteriormente, escogimos aquellos grupos bacterianos que resultaran de interés y mostraran diferencias significativas entre las comparaciones objeto de estudio para cuantificarlos y validarlos por qPCR, tanto en esta serie de pacientes como en otra serie independiente de pacientes con 37 muestras, donde n=10 correspondía a TN, n=20 a TT y n=7 a TA. Las muestras de tejido tumoral se clasificaron según el tipo (convencional o serrado), localización (distal o proximal) y el estadío mediante el sistema TNM. Tras la extracción del DNA, la amplificación por PCR se llevó a cabo empleando cebadores 27F y 533R que amplifican la región V1-V3 del gen rRNA 16S con los adaptadores A y B de la química Titanium correspondientes a los kits tipo “shot-gun” Lib-L, empleando el equipo 454-Junior de Roche. La qPCR se realizó mediante el uso de cebadores genéricos y específicos de especie/género del gen 16S RNA, con la sonda inespecífica SybrGreen (QuantiTec-Qiagen). El estudio bioinformático para el análisis de calidad, filtrado de secuencias, búsqueda de quimeras y clasificación taxonómica se realizó mediante los programas “FAST QC”, “prinseq-lite.pl script”, “USEARCH” y “RDP classifier” respectivamente. El análisis estadístico relativo a los resultados obtenidos mediante NGS y qPCR se llevó a cabo mediante el empleo del test de Wilcoxon (R-Studio y SPSS 21.0). Resultados: El tejido tumoral se encontraba representado fundamentalmente por el género Fusobacterium (p=0.033) además de otros géneros bacterianos estrechamente relacionados al tejido tumoral, tales como Porphyromonas, Streptococcus y Enterococcus. En el tejido normal observamos un predominio del género Akkermansia (p=0.039). Según el tipo de carcinoma, encontramos que los géneros Fusobacterium, Aeromonas, Streptococcus y Enterobacter fueron más frecuentes en adenocarcinoma serrado (CS) (p=0.045, p=0.033, p=0.013 y p=0.009, respectivamente), a diferencia del género Enterococcus el cual fué más frecuente en adenocarcinoma convencional (CC) (p=0.045). En cuanto al estadío del tumor, solamente encontramos diferencias significativas para el género Faecalibacterium, el cual mostró una asociación con estadíos tumorales avanzados (T3-4) (p=0.042). Según la localización del tumor, los géneros Haemophilus, Prevotella, y Blautia (p=0.029, p=0.044 y p=0.008) se asociaron a tumores de localización proximal, mientras que Enterococcus (p=0.027) mostró una asociación a tumores de zona distal. Del mismo modo, encontramos una mayor presencia de géneros pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae en la zona proximal. Tras el análisis mediante qPCR en ambas series de pacientes, observamos de forma significativa la misma tendencia de resultados para Fusobacterium nucleatum, Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii y Enterococcus. En cuanto a las muestras de heces, encontramos un importante predominio de A. muciniphila en pacientes con CCR a diferencia de lo observado en muestras de heces de pacientes sanos donde predominó F. prausnitzii. Conclusiones: F. nucleatum fue una bacteria asociada no sólo con el desarrollo del CCR en general como había sido descrito con anterioridad sino específicamente con el subtipo del adenocarcinoma serrado, siendo la primera vez que se demuestra que la histología del CCR tiene relación con el tipo de microbiota. En tumores con estadíos T3-T4 se asoció un perfil microbiano caracterizado fundamentalmente por bacterias de tipo passengers, ya sea con actividad proinflamatoria como F. nucleatum o de actividad antiinflamatoria como F. prausnitzii. Del mismo modo, la localización anatómica se asoció con diferentes perfiles microbianos cuando se comparó el colon distal y proximal. Nuestro estudio demuestra que la caracterización de la microbiota en el desarrollo del CCR es fundamental para conocer la participación de la misma en las distintas localizaciones y rutas patogénicas implicadas en este tumor. Además los perfiles bacterianos pueden constituir interesantes biomarcadores para la detección temprana y el diagnóstico del CCR así como para el diseño de estrategias preventivas basadas en la administración de cepas probióticas capaces de corregir la disbiosis. / Objectives: The aim of this work was to characterize, through next-generation sequencing (NGS), the colonic microbiota in samples from normal and tumor mucosa of patients with colorectal cancer (CRC) and also in stool samples of healthy and affected patients, so we could establish the differences in microbial composition according to the type, stage and location of the tumor. Material and methods: In our study, 59 tissue samples from CRC patients were analyzed, n= 39 corresponded to tumor (TT) and n= 20 to normal tissue (TN), 9 adenomatous tissue samples (TA) and 7 stool samples, where n= 3 were from healthy patients and n= 3 from patients with CRC. The study of NGS, was carried out on 38 samples, corresponding to TN (n=10), TT (n=19), TA (n=2) and feces (n=7). Subsequently, those bacterial groups that were found of interest by showing significant differences between the study comparisons, were validated by quantitative PCR (qPCR) in this patient series and in an independent set of patients consisting of 37 samples, where n= 10 corresponded to TN (n=10), TT (n=20) and TA (n=7). The samples of tumor tissue were classified according to the histological type (conventional or serrated), location (distal or proximal) and stage by TNM system. After DNA extraction, PCR amplification was performed using primers 27F and 533R, that amplify the V1-V3 region form the 16S rRNA gene with adapters A and B corresponding to the kits Titanium "shot-gun" chemical type Lib-L, and the 454-Junior pyrosequencer by Roche. The validation by qPCR was performed using 16S RNA gen primers specific for species or genus and the SybrGreen probe chemistry (QuantiTec-Qiagen). The bioinformatic study for quality analysis, filtering sequences, chimeras withdrawal and taxonomic classification was performed using the "FAST QC", "prinseq-lite.pl script", "USEARCH" and "RDP classifier" programs, respectively. The statistical analysis of the NGS and qPCR results was carried out by applying the Wilcoxon test (R -Studio and SPSS 21.0). Results: The genus Fusobacterium was singnifncantly more abundant in the tumor tissue (p = 0.033) and others bacterial genera closely related, such as Porphyromonas, Streptococcus and Enterococcus. In normal tissue, we observed a predominance of Akkermansia (p = 0.039) and regarding the histological type of carcinoma, we found that Fusobacterium Aeromonas, Streptococcus and Enterobacter were more common in serrated adenocarcinoma (CS) (p= 0.045, p= 0.033, p= 0.013 and p= 0.009, respectively) than conventional (CC), unlike the genus Enterococcus, which was more common in CC (p= 0.045). Concerning tumor stage, we found significant differences for Faecalibacterium, which showed an association with advanced tumor stages (T3-4) (p= 0.042). According to tumor location, Haemophilus, Prevotella, and Blautia (p= 0.029, p= 0.044, p= 0.008) were associated with proximal location tumors, while Enterococcus (p= 0.027) showed a relationship with distal area tumors. Similarly, we observed a higher presence of genera belonging to the family Enterobacteriaceae in the proximal area. After qPCR analysis in both sets of patients, we observed significantly the same trend of results for Fusobacterium nucleatum, Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii and Enterococcus. As for the stool samples, we found a significant prevalence of A. muciniphila in patients with CRC, unlike that observed in stool samples from healthy patients predominated F. prausnitzii. Conclusions: F. nucleatum was identified as a bacteria asociated with not only the CRC development in general, as was previously described, but also specifically with the CRC subtype of serrated adenocarcinoma, being the first study reporting that CRC histology could be related with a microbiota type. In tumors with stages T3-T4, we observed a microbial profile characterized essentially by passenger bacteria, either with proinflammatory activity as F. nucleatum or antiinflammatory activity as F. prausnitzii. Regarding the anatomical location, we found different microbial profiles between the distal and proximal colon. Our study shows that microbiota characterization in CRC development is crucial for knowing the bacteria participation in the different locations and pathogenic pathways implicated in this tumor. Besides, bacteria profiles could be interesting biomarkers for the early detection and diagnose of CRC, as well as important elements for the design of preventive strategies based on probiotic treatments which could restore normal microbiota.

Introducción y Justificación: La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) presenta un incremento de prevalencia y morbi-mortalidad, además se estima que será la tercera causa de muerte en el mundo y la quinta en años de vida perdidos con discapacidad. La EPOC presenta una importante carga asistencial, impacto sociosanitario y económico, deterioro de la calidad de vida y discapacidad. El actual modelo asistencial necesita una profunda revisión para incorporar elementos como educación sanitaria, rehabilitación, promoción del automanejo e implicación del paciente en la toma de decisiones. Los planes de automanejo están dirigidos a la enseñanza de habilidades para optimizar el control de la enfermedad, la carga asistencial y la calidad de vida. En la EPOC, el automanejo se ha estudiado menos que en otras enfermedades crónicas y los beneficios en la práctica general son todavía inconcluyentes. Objetivo: Valorar si un programa de automanejo en pacientes con EPOC frágiles, multicomponente y multidisciplinar reducía la tasa de exacerbaciones graves frente a los cuidados habituales. Material y métodos: Estudio prospectivo, multicéntrico, controlado, aleatorizado y ciego simple. Seguimiento de 12 meses. Se reclutaron pacientes mayores de 50 años diagnosticados de EPOC con al menos un ingreso hospitalario o atención en urgencias por agudización en el año previo. Se excluyeron pacientes con deterioro cognitivo y físico avanzado, comorbilidades severas e imposibilidad de leer textos. Se aleatorizaron en dos grupos: Intervención (GI), al que se les proporcionó un plan de autotratamiento que consistía en un plan escrito de cómo actuar ante los síntomas de agudización y para el manejo del tratamiento en la fase estable, adiestramiento en el uso de inhaladores y se les impartió una sesión educativa grupal por personal experto; y Control (GC) al que se le entregó un manual de autoayuda para la EPOC y se les aplicaron las medidas habituales de la práctica clínica. El seguimiento del GI estuvo compuesto por cuatro visitas y el del GC constó de dos visitas. Se recogieron variables demográficas, espirométricas y de tratamiento. La variable de resultado principal fue la tasa de exacerbaciones graves, las secundarias fueron hospitalizaciones, atenciones urgentes, días de hospitalización, consumo de fármacos durante las exacerbaciones y mortalidad. Resultados: De 250 pacientes reclutados, se aleatorizaron 96 con asignación de 45 al GC y 51 pacientes al GI. Completaron el seguimiento 38 en GC y 47 en GI. La mayoría fueron hombres (78 casos (91,76%) con edad media 67,6 ± 6,9 años. No hubo diferencias significativas en cuanto a las características basales. Tampoco en función pulmonar, número de pacientes con exacerbaciones, atenciones en urgencias por cualquier causa, hospitalizaciones, días hasta el ingreso hospitalario, estancias hospitalarias, calidad de vida, ni uso de medicamentos durante las exacerbaciones. Existe una tendencia en la reducción del número de pacientes con atenciones urgentes por agudización de la EPOC en GI: (4 casos (36,8%) en el GC vs 9 pacientes (19,1%) en el GI (p=0,068)). Se observó una reducción significativa de la tasa de exacerbaciones graves en el GI: (1,37 (1,02 – 1,79) en el GC y 0,89 (0,64 – 1,21) en el GI (p=0,049), con una razón de tasas de 1,53 (1,01 – 2,29). No existieron diferencias en la mortalidad, observándose 2 casos (5,4%) en el GC y ningún caso en el GI (p=0,191). Conclusiones: El plan de autotratamiento (PAT-EPOC) en pacientes con EPOC frágiles redujo significativamente la tasa de exacerbaciones graves al año de su aplicación. El PAT pudo aplicarse en menos de la mitad de la población seleccionada, lo que sugiere que sólo una subpoblación de pacientes con EPOC frágil puede beneficiarse de este tipo de intervenciones. / Introduction and rationale: Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is displaying an increased prevalence and increased morbidity and mortality, in addition to which it is estimated that it will be the third leading cause of death worldwide and the fifth in terms of years of life lost due to disability. COPD is associated with a major care burden, an economic, social and health care impact, a deterioration in the quality of life and disability. The current management model needs to be thoroughly revised to incorporate aspects such as health education, rehabilitation, encouragement of self-management and involvement of the patient in decision-taking. Self-management plans are geared to teaching skills to optimise disease control, care burden and quality of life. Self-management has been less studied in COPD than in other chronic diseases and the benefits in general practice are still unclear. Objective: To evaluate whether a multicomponent and multidisciplinary self-management programme in frail patients reduces the rate of severe exacerbations compared with usual care. Material and methods: Prospective, multicentre, controlled, randomised, single-blind study. Twelve-month follow-up. Patients over 50 years of age diagnosed with COPD with at least one hospital admission or emergency department visit due to exacerbation in the previous year were recruited. Patients with advanced cognitive and physical impairment, severe comorbidities and an inability to read texts were excluded. They were randomised to two groups: Intervention (IG), which was issued with a self-treatment plan consisting of a written plan of what to do in the event of symptoms of exacerbation and how to manage the treatment in the stable phase, instructed in the use of inhalers and given a group education session by expert staff; and Control (CG), which was handed a self-help manual for COPD and administered the usual clinical practice measures. Follow-up of the IG comprised four visits and that of the CG consisted of two visits. Demographic, spirometric and treatment variables were collected. The primary outcome variable was the rate of severe exacerbations and the secondary outcome variables were hospitalisations, emergency management, days of hospitalisation, consumption of drugs during exacerbations and mortality. Results: Of 250 patients recruited, 96 were randomised, with 45 being assigned to the CG and 51 patients to the IG. Thirty-eight in the CG and 47 in the IG completed the follow-up. The majority were men (78 cases (91.76%)) with a mean age of 67.6 ± 6.9 years. There were no significant differences in terms of baseline characteristics, nor in lung function, number of patients with exacerbations, emergency management for any reason, hospitalisations, days until hospital admission, hospital stays, quality of life or use of medication during exacerbations. There is a tendency to a reduction in the number of patients with emergency management due to exacerbation of COPD in IG: 4 cases (36.8%) in the CG vs 9 patients (19.1%) in the IG (p = 0.068). A significant reduction in the rate of severe exacerbations was observed in the IG: 1.37 (1.02 – 1.79) in the CG and 0.89 (0.64 – 1.21) in the IG (p = 0.049) with a rate ratio of 1.53 (1.01 – 2.29). There were no differences in mortality, two cases (5.4%) being observed in the CG and none in the IG (p = 0.191). Conclusions: The self-treatment plan (STP-COPD) in frail patients with COPD significantly reduced the rate of severe exacerbations in the year of its application. The STP could be applied in less than half the selected population, which suggests that only a subpopulation of frail patients with COPD can benefit from this type of intervention.

INTRODUCCIÓ:La inflamació és una reacció defensiva de l'organisme contra tot tipus de lesió. Si la inflamació aguda persisteix s'arriba a un estat d'inflamació crònica generant-se una neoformació de teixit connectiu que pot arribar a derivar a teixit fibrós. Els eicosanoids constitueixen els mediadors d'inflamació més importants ja que modulen la iniciació, progressió i resolució de la resposta inflamatòria. L'acid araquidonic (AA) és el precursor més important dels eicosanoids. L'oxidació de l'AA es pot donar de manera enzimàtica a través de l'acció la ciclooxigenasa (COX) que catalitza la síntesi de prostaglandines (PG). L'aspirina (ASA) inhibeix la producció de PG al bloquejar l'activitat de la COX. Interessantment, l'ASA desencadena la biosíntesi de compostos antiinflamatoris endògens (anomenats 15-epi-lipoxines, 15-epi-LXs), que actuen com a senyals de reclutament de leucòcits i juguen un paper important en la resolució de la inflamació. Així doncs, en el primer estudi vam examinar els efectes de l'ASA en les vies de la COX i la 5-lipooxigenasa i el seu impacte en els nivells del receptor activat per proliferadors peroxisomals  (PPAR) i CINC-1 (citoquina pro-inflamatoria homòloga de la IL-8 humana) en cèl·lules hepàtiques de rata. La inflamació és un dels factors determinants de la patogènesi de la fibrosi hepàtica ja que precedeix o coexisteix amb el desenvolupament d'alteracions de la matriu extracel·lular. La COX-2 és l'enzim clau en el procés inflamatori i la seva inhibició selectiva constitueix una diana farmacològica interessant en el tractament de la inflamació i la fibrosi hepàtica. En el moment actual no es coneix en precisió la via de la COX en el fetge i les conseqüències de la seva inhibició a nivell de reducció de la inflamació i fibrosi hepàtica. Ja que les cèl·lules de Kupffer (KC) són el tipus cel·lular majoritàriament responsable de l'increment de la COX-2 i de la síntesi de PGs en el fetge i perquè la població d'aquestes cèl·lules incrementa durant la progressió de la inflamació hepàtica, el segon estudi es va basar en l'efecte d'un inhibidor selectiu de COX-2 sobre aquest tipus cel·lular.OBJECTIUS: 1. Avaluar els efectes de l'ASA sobre la síntesi d'eicosanoids i de productes proinflamatoris en cèl·lules hepàtiques en cultiu. 2. Estudiar els efectes d'un inhibidor selectiu de la COX-2, l'SC-236, i el seu possible paper en la resolució de la fibrosi hepàtica.RESULTATS I CONCLUSIONS:En el primer estudi observàrem que l'ASA produïa en KC un redireccionament del metabolisme dels eicosanoids, de la producció de PGE2 cap a la formació de leucotriè B4 i 15-epi-LXA4. Al mateix temps l'ASA i LXA4 i 15-epi-LXA4, a mes d'inhibir l'activitat de la 5-LO, reduiren els nivells de PPAR i CINC-1 en hepatòcilts. En conjunt, i degut a que els productes derivats de l'AA, els nivells de PPAR, i la secreció de CINC-1 estan involucrats en la duració de la resposta inflamatòria, aquests resultats proporcionen mecanismes moleculars addicionals a les propietats farmacològiques de l'ASA.Els resultats del segon estudi ens indicaren que l'expressió de COX-2 es trobava augmentada en fetges de rates tractades amb CCl4. L'administració d'SC-236 disminuïa els nivells incrementats de 15d-PGJ2, el grau de fibrosi hepàtica, el contingut d'hidroxiprolina, l'activitat de les metaloproteinases 2 i 9, i l'expressió de l'alfa-SMA en els fetges de les rates tractades amb CCl4. Addicionalment, l'SC-236 inhibia el creixement i induia apoptosi en cèl·lules hepàtiques estrellades (HSCs) i KC, augmentava l'expressió del PPAR-gamma en HSCs i actuava com a agonista d'aquest receptor nuclear. Així doncs, tots aquests resultats ens indiquen que l'inhibidor selectiu de COX-2, SC-236, mitjançant mecanismes que involucren l'apoptosi de cèl·lules no parenquimals i l'activació del PPAR-gamma, pot tenir un potencial terapèutic en la prevenció de la fibrosi hepàtica. / The mechanism of action of aspirin (ASA) is related to cyclooxygenase (COX) inhibition, but additional actions cannot be excluded for their antiinflammatory and antithrombotic properties. We examined the effects of ASA on COX and 5-lipoxygenase (5-LO) pathways and its impact on peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR) and cytokine-induced neutrophil chemoattractant-1 (CINC-1) levels in rat liver cells. In Kupffer cells (KC), the liver resident macrophages, ASA switched eicosanoid biosynthesis from prostaglandin (PG) E2 to leukotriene B4 and 15-epi-lipoxin A4 (15-epi-LXA4) formation. In hepatocytes, ASA significantly inhibited PPAR-alpha protein expression and CINC-1 secretion. Interestingly, the endogenous antiinflammatory eicosanoids LXA4 and 15-epi-LXA4, in addition to inhibiting macrophage 5-LO activity, reduced PPAR levels and CINC-1 secretion in hepatocytes. Taken together and because arachidonic acid-derived products, PPAR expression and CINC-1 levels are involved in the extent and duration of an inflammatory response, these findings provide additional molecular mechanisms for the pharmacological properties of ASA.The importance of inflammation in initiating the sequence of events that lead to liver fibrosis is increasingly recognized. For this reason, we tested the effects of SC-236, a selective COX-2 inhibitor, in rats with carbon tetrachloride (CCl4)-induced liver fibrosis. Livers from CCl4-treated rats showed increased COX-2 expression and 15d-PGJ2 formation. In these animals, SC-236 reduced liver fibrosis as revealed by histological analysis and by a reduction in hepatic hydroxyproline levels, metalloproteinase-2 activity, and alpha-smooth muscle actin expression. Interestingly, SC-236 normalized 15d-PGJ2 levels and restored PPAR-alpha expression in the liver of CCl4-treated rats. In isolated hepatic stellate cells (HSC)--the major player in liver fibrogenesis--and KC--the cell type primarily responsible for increased hepatic COX-2-- SC-236 exhibited remarkable pro-apoptotic and growth inhibitory properties. Of interest, SC-236 decreased HSC viability to a similar extent than the PPAR-gamma ligand rosiglitazone. Moreover, SC-236 significantly induced PPAR-gamma expression in HSCs and acted as a potent PPAR-gamma agonist in a luciferase-reporter trans-activation assay. These data indicate that, by mechanisms involving non-parenchymal cell apoptosis and PPAR-gamma activation, the selective COX-2 inhibitor SC-236 might have therapeutic potential for prevention of liver fibrosis.

DE LA TESIS:En la cirrosis descompensada, la síntesis renal de prostaglandinas (PGs), juega un papel clave en el mantenimiento de la función renal. En concreto, las PGs renales contrarrestan la exacerbada actividad vasoconstrictora asociada a la activación de los sistemas vasoactivos endógenos que tiene lugar en esta patología. De hecho, se ha podido observar que en pacientes cirróticos, la inhibición aguda de las PGs con AINEs se asocia a un empeoramiento significativo en la función renal, por lo que en la pr¨¢ctica clínica los pacientes con cirrosis y ascitis no pueden recibir tratamientos prolongados con AINEs, debido al elevado riesgo de desarrollar fallo renal y ascitis refractaria. A pesar de que el papel de las PGs en el mantenimiento de la función renal en la cirrosis está bien establecido, se desconoce cuál es la isoforma de la ciclooxigenasa (COX) responsable de la síntesis de PGs involucradas en la homeostasis renal en esta enfermedad. Con el propósito de esclarecer este aspecto, además de caracterizar el efecto de los nuevos inhibidores selectivos de la COX-2, y especialmente si su uso puede o no causar efectos deletéreos renales en la cirrosis con ascitis, se ha llevado a cabo el presente proyecto. Los objetivos del mismo fueron:I. Caracterizar la expresión y distribución renal de COX-1 y COX-2 en ratas control y cirróticas.II. Comparar los efectos producidos por la administración de un inhibidor selectivo COX-1 (SC-560), con los de un inhibidor selectivo COX-2 (celecoxib), sobre la función renal, respuesta diurética y natriurética a la furosemida y metabolismo del agua, en ratas con cirrosis y ascitis.III. Investigar, in vitro, los mecanismos de acción de celecoxib en células renales, evaluando los efectos de celecoxib sobre la biosíntesis de eicosanoides vasoactivos, la liberación de renina, la activación de PPARgamma y la expresión de alfa-SMA en células mesangiales de rata.IV. Establecer si la albúmina, utilizada en la clínica como expansor plasmático en esta patología, modula las acciones moleculares de celecoxib en esta línea celular. De manera global, de los resultados de esta tesis doctoral se puede concluir que, en la cirrosis experimental, y en concreto en la cirrosis con ascitis, el mantenimiento de la función renal es dependiente de las PGs derivadas de la COX-1, y que el uso de celecoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2, en estos animales, no compromete su función renal. Asimismo, se demuestran nuevos mecanismos de acción de celecoxib, aparte de la inhibición de la COX-2, que sugieren que este compuesto puede inducir menores efectos renales adversos que los AINEs convencionales, en patologías como la cirrosis descompensada, en las que las PGs renales son de una importancia crítica en el mantenimiento de la función renal dentro de los límites normales. Estos resultados aportan información para futuras evaluaciones de este compuesto, con las que esclarecer si celecoxib puede ser considerado como opción antiinflamatoria en pacientes con enfermedad hepática crónica.

INTRODUCCIÓN/OBJETIVO La litiasis de oxalato cálcico es la más frecuente, pudiéndose dividir en dos grandes grupos, oxalato cálcico dihidrato (COD) y oxalato cálcico monohidrato (COM); la litiasis de COM puede dividirse a su vez, en dos grupos con una estructura cristalina distinta: papilares (con punto de anclaje a la papila renal, formados sobre una lesión epitelial), y no papilares, o de cavidad (formados en una cavidad renal con baja eficacia urodinámica). La alteración bioquímica urinaria más frecuente en la litiasis de COD es la hipercalciuria, y en los COM, la alteración del pH urinario y la tendencia hacia la hipocitraturia (las mismas alteraciones de los controles sanos sin litiasis renal).OBJETIVOSLas escasas diferencias existentes entre la bioquímica urinaria de los formadores de COM con respecto a la población sana, sugiere que existen otros factores no relacionados directamente con la bioquímica urinaria (actividad profesional, hábitos dietéticos, enfermedades generales asociadas), que deben jugar un papel importante en la formación de estos cálculos. El estudio de todos estos factores (actividad profesional, hábitos dietéticos, enfermedades generales asociadas), y su comparación en ambos grupos de COM (papilar y de cavidad) constituye el objetivo fundamental de este estudio.MATERIAL Y METODOSSe estudian 40 pacientes con litiasis de COM (20 pacientes con COM papilar y 20 pacientes con COM de cavidad). En todos ellos se realiza una historia clínica detallada (antecedentes familiares de litiasis expulsiva; enfermedades generales como la hipertensión arterial, diabetes mellitus, hiperuricemia, hipercolesterolemia, úlcera gastroduodenal; encuesta de alimentación; actividades profesionales con riesgo de exposición a agentes citotóxicos: herbicidas, pesticidas, productos de limpieza y desinfección, agentes de la industria química y carburantes) , bioquímica de orina de 24 horas, orina de 2 horas (pH), bioquímica plasmática. El estudio estadístico se realiza utilizando la t de Student y la X². RESULTADOSExiste una elevada prevalencia de antecedentes familiares de litiasis renal (45%) sin diferencias significativas (50% COM cavidad, 40% COM papilar). No existen diferencias significativas en ningún parámetro de la bioquímica urinaria ni plasmática entre los grupos analizados. No existen diferencias estadísticamente significativas en la ingesta de alimentos que contienen fitatos entre los dos grupos. Existe una prevalencia global de profesiones con riesgo de exposición a tóxicos del 35% (45% COM papilar, 25% COM de cavidad), con una tendencia estadística hacia una mayor prevalencia en el grupo de COM papilar. La hipertensión arterial tiene una prevalencia global del 37% (55% COM cavidad, 20% COM papilar) con diferencias estadísticamente significativas con un α = 0, 025. La hipercolesterolemia tiene una prevalencia global del 42% (50% COM cavidad, 35% COM papilar), sin diferencias estadísticamente significativas. La prevalencia global de la hiperuricemia es del 40% (60% COM cavidad, 20% COM papilar), siendo estas diferencias estadísticamente significativas con un α = 0,010. La prevalencia global de diabetes es del 12% (20% COM cavidad, 5% COM papilar), sin diferencias estadísticamente significativas. La prevalencia de la úlcera gastroduodenal es del 12 % (25% COM papilar, 0% COM cavidad), con diferencias estadísticamente significativas con un α = 0, 025.CONCLUSIONESExiste una elevada prevalencia de antecedentes familiares de litiasis renal previa expulsiva (45%) sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos estudiados . Los cálculos COM papilares se asocian un déficit de inhibidores de la cristalización (fitatos), y a alteraciones del epitelio que recubre la papila renal (mayor exposición a agentes citotóxicos, elevada prevalencia de úlcera gastroduodenal). Los cálculos COM de cavidad se asocian a unas cavidades con baja eficacia urodinámica, al déficit de inhibidores de la cristalización (fitatos) y a una mayor presencia de nucleantes heterogéneos (materia orgánica inducida por enfermedades como la hipertensión arterial, hiperuricemia, hiperglucemia e hipercolesterolemia).

Justificación y objetivos del estudio: Las bacteriemias constituyen los procesos infecciosos más importantes de los hospitales clínicos universitarios por su elevada frecuencia y tasa de morbi-mortalidad. Por ello es importante estructurar programas para mejorar su diagnóstico e instaurar tratamientos precoces y adecuados en aras de lograr una disminución de su mortalidad. Los objetivos de este trabajo son: 1.- Análisis descriptivo de las bacteriemias en un hospital clínico universitario. 2.- Definir los factores pronósticos asociados a peor evolución. 3.- Determinar la influencia de la vigilancia activa por el especialista clínico de Infecciosas en su evolución. Metodología: Realizamos un estudio observacional longitudinal y prospectivo en el que se evaluaron los historiales clínicos de los pacientes adultos que habían desarrollado una bacteriemia, en los que el Servicio de Microbiología había proporcionado una información precoz de forma telefónica. El período de reclutamiento fue desde Junio de 2010 hasta Junio de 2011. De los 363 episodios de bacteriemia documentados se incluyeron en el estudio 324 episodios. De estos, el Servicio de Medicina Interna Infecciosas aplicó un sistema de vigilancia activa en 231 pacientes repartidos entre las especialidades médicas y quirúrgicas (excluídos los pacientes de UCI o del Hospital Materno-Infantil). Resultados y conclusiones: 1. La incidencia e bacteriemias es de 9,4 por 1000 pacientes ingresados, con predominio de hombres (58,8%) y edad media de 63 años. E. coli y Streptococcus spp. Fueron los microorganismos causales más frecuentemente aislados de manera significativa en relación a bacteriemias comunitarias (45.8%). P. aeruginosa, S. epidermidis, Candida spp. y la etiología polimicrobiana fueron las que más se relacionaron con las de origen nosomial (51,4%). De los 324 casos, 169 (52,3%) tenían un Índice de Charlson >3 y un Índice de Pitt >3 en 65 (21.9%). Como factores de riesgo encontramos ingreso y cirugía previos. La mala evolución se encontró en 65 casos (20,1%), con una mortalidad global de 56/324 (17,4%). 2. Como factores asociados de forma independiente y significativa con peor evolución encontramos: a) Índice de Pitt >3 OR 7,94 (IC 95% 3,462-18.215) b) Enfermedad de base rápidamente y últimamente fatal (McCabe I, II) OR 3,11 (IC 95% 1,370-7,079) c) Uso previo de antibióticos OR 2,93 (IC 95% 1,230-7,006) 3. La No vigilancia activa por el especialista clínico de Infecciosas se comporta como un factor independiente y asociado de forma significativa con una peor evolución OR 2,44 (IC 95% 1,050-5,693). Por tanto, podemos concluir que la vigilancia activa por el especialista clínico en Infecciosas constituye el único factor activo con carácter protector en relación a la buena evolución del paciente. / Bloodstream infection or bacteremia is the most notable infectious process in clinical university hospitals due to its high frequency and high rate of morbidity and mortality. For this reason it is important to design programs to improve its diagnosis and introduce early and adequate treatment with the aim of achieving a decrease in its mortality rate. The study has the following objectives: 1.- To provide a descriptive analysis of bloodstream infection in a clinical university hospital. 2.- To define the prognostic factors associated with a poor evolution. 3.- To determine the influence that active surveillance by infectious disease specialists might have on its evolution. Methodology: We carried out a longitudinal, observational and prospective study in which an analysis was made of the clinical case histories of adult patients who had developed bloodstream disease, and in which the microbiology service had provided early information over the telephone. The recruitment period was from June 2010 until June 2011. Of the 363 episodes of bloodstream infection documented, 234 were included in the study. Of these, the Department of Infectious Diseases in the Internal Medicine Service applied a system of active surveillance in 231 patients shared between medical and surgical services (excluding patients in the ICU or the Infant and maternity hospital). Results and Conclusions: 1. The incidence of bloodstream infection was 9.4 per 1000 patients admitted to hospital, with a predominance in men (58.8%) and patients with a mean age of 63 years. E. coli and Streptococcus spp. were the most commonly isolated microorganisms, significantly more common than community-acquired bloodstream infection (45.8%). P. aeruginosa, S. epidermidis, Candida spp. and polymicrobial etiology were the ones most commonly related with a nosocomial origin (51.4%). Of the 324 cases, 169 (52.3%) had a Charlson Index>3 and 65 (21.9%) had a Pitt Index>3. We found hospital admission and previous surgery to be risk factors. Poor evolution was observed in 65 cases (20.1%), with an overall mortality rate of 56/324 (17.4%). 2. We found that the following factors were independently and significantly associated with a worse prognosis: a) a Pitt Index >3 OR 7.94 (CI 95% 3.462-18.215); b) a fast and ultimately fatal disease base (McCabe I, II) OR 3.11 (CI 95% 1.370-7.079); and c) the previous use of antibiotics OR 2.93 (CI 95% 1.230-7.006) 3. The lack of active surveillance by an infectious disease specialist seemed to be an independent prognostic factor and was significantly related to a worse evolution OR 2.44 (IC 95% 1.050-5.693). Therefore, we can conclude that active surveillance by an infectious disease specialist is the only real factor with a protective effect in terms of the patient's evolution.

Objetivos Analizar las características del liposarcoma musculoesquelético según nuestra experiencia. Valorar si las diferentes aplicaciones de las técnicas diagnósticas influyen en el pronóstico del liposarcomas musculoesquelético. Estudiar la influencia del tratamiento quirúrgico y médico en el pronóstico del liposarcoma musculoesquelético. Valorar los cambios en las técnicas diagnósticas y en los tratamientos del liposarcoma musculoesquelético, así como las posibles ventajas o desventajas de los mismos. Establecer un protocolo en el manejo del liposarcoma de extremidades para disminuir el retardo en el diagnóstico y tratamiento. Metodología El estudio presentado es un análisis retrospectivo que incluye 76 pacientes que con el diagnóstico de liposarcoma de miembros fueron tratados por el servicio de cirugía ortopédica y traumatología de nuestro hospital, durante el periodo comprendido entre enero de 1985 y octubre de 2013. En primer lugar se han caracterizado de forma descriptiva los pacientes de la serie. Además todos los pacientes fueron sometidos a una exhaustiva exploración física, con el fin de localizar la masa tumoral haciendo referencia al miembro afecto y la lateralidad del mismo, su segmento y dentro de este a la localización en tres dimensiones. Se han estudiando la relación de los diferentes grados de la RM según su contenido en tejido adiposo con las variables y clasificaciones histológicas, así como su relación con los resultados pronósticos. Se ha estudiado la supervivencia global y libre de enfermedad, las recidivas locales y metástasis para todos los enfermos de la serie. Se realizó un estudio de la eficacia del tratamiento, agrupando a la población según los tratamientos aplicados y comparando estos con los resultados pronósticos como la recidiva local primaria, secundaria y metástasis así como los resultados de las escalas funcionales. Se trataron de identificar los diferentes factores de riesgo para la supervivencia, las recidivas locales, la metástasis y la funcionalidad antes y después del tratamiento. Además hemos analizado el efecto de los factores de riesgo en el pronóstico mediante análisis de regresión proporcional, y solo las variables que muestran en el análisis univariante p<0,15 son analizadas en el análisis multivariante. Hemos diferenciado dos etapas en el manejo del liposarcoma agrupando los pacientes en dos grupos según el año de tratamiento para comparar cómo ha evolucionado con el tiempo el diagnóstico y el tratamiento del liposarcoma. Resultados- conclusiones: El liposarcoma de extremidades es un tumor de partes blandas definido por su variable histológica, que afecta con mayor prevalencia a varones en la quinta década de edad y que se presenta como tumoración de crecimiento progresivo no dolorosa principalmente en tercio medio de miembro inferior. La clasificación en cuatro grados según su porcentaje de tejido adiposo en la RM para los liposarcomas de extremidades permite cuantificar mediante la imagen el grado histológico y estadiaje además de prever el riesgo de metástasis y la supervivencia. La prueba diagnóstica del liposarcoma por excelencia es la biopsia tru-cut la cual se debe realizar guiada con la ecografía pues así se aumenta la potencia de la prueba. El tamaño del liposarcoma en extremidades no tiene influencia sobre el pronóstico, siendo más importante que el tamaño su extensión extracompartimental. El tratamiento por excelencia del liposarcoma es la resección quirúrgica, la cual se debe realizar en el hospital de referencia, por una unidad de expertos en patología tumoral musculoesquelética por la importancia de los márgenes libres en el control de la recidiva local. La radioterapia y la quimioterapia en el tratamiento del liposarcoma, se debe aplicar de forma adyuvante, según la variable histológica y de manera combinada. El manejo de los sarcomas de partes blandas requiere para un éxito diagnóstico y de tratamiento de un equipo multidisciplinar, lo cual va ligado a un aumento de la supervivencia y mejores resultados funcionales. / Objectives The objectives of this study were to investigate the characteristics of musculoskeletal liposarcoma. We study if different applications of diagnostic techniques will influence the prognosis of musculoskeletal liposarcoma. In addition, the influence of surgical and medical treatment of the musculoskeletal prognosis of liposarcoma was also studied. Moreover, we analyzed possible changes in diagnostic techniques and treatment of the musculoskeletal liposarcoma, and the advantages or disadvantages of them. To sum up, we wanted to establish a protocol for the management of limb liposarcoma to decrease the delay in the diagnosis and treatment. Methods: This study is a retrospective analysis including 76 patients with the diagnosis of limb liposarcoma treated in our hospital between January 1985 and October 2013. First of all, we characterized the patients in our population. We performed a complete physical examination to locate the tumor mass according to the affected limb, the segment and the 3D location. We studied the relationship between different levels of the RM by content in adipose tissue with histological variables and their classifications, and their relationship with prognostic factors. We have studied the global and disease-free survival, local recurrence and metastasis for all patients. We also analyzed the effectiveness of the performed treatment, grouping the population by the applied treatments and comparing these results with prognostics: global survival, primary local recurrence, metastases and the results of functional scales. We tried to identify different risk factors for survival, local recurrence, metastasis and function before and after treatment. We also studied the effect of risk factors in the prognostic through proportional regression analysis, including in the multivariate analysis the variables showing a p<0,15 in the univariate analysis. We defined two stages in the management of liposarcoma grouping the patients into two groups according to the year of treatment, comparing their evolution over time, the diagnosis and treatment of liposarcoma. Conclusions: Limb liposarcoma is a soft tissue sarcoma defined by their histologic variable, more prevalent in males in the fifth decade of age and its main clinical manifestation is a painless slow-growing tumor mainly in the middle third of the lower limb. The classification into four grades according to the percentage of fat tissue in the RM for limb liposarcoma allows to quantify by histologic grade and also to predict the risk of metastasis and global survival. The gold standard diagnostic test in the liposarcoma is the true-cut biopsy which should be performed guided by ultrasound to improve the results of the test. The prognosis is not associated with the size of the musculoskeletal liposarcoma but with the size of the extracompartimental extension. The gold standard treatment of liposarcoma in the limb is surgical resection, which should be done in the referral hospital, by a unit of experts in musculoskeletal tumor pathology for the importance of the free margins after surgery to control local recurrence. Radiotherapy and chemotherapy in the treatment of liposarcoma should be applied as adjuvant therapy according to histological type and must be given together. The success in the management of soft tissue sarcomas required a multidisciplinary team, linked to increased survival and better functional outcomes.

Introducción: El uso de la Ventilación no Invasiva (VNI) en el manejo de la Insuficiencia Respiratoria Aguda (IRA) secundaria a Neumonía Grave Adquirida en la Comunidad (NACG) es controvertido, y los factores predictores de fracaso de la técnica y de mortalidad hospitalaria en estos pacientes no están bien estudiados. Objetivos: El objetivo principal de este trabajo es analizar la efectividad de la VNI en el tratamiento de la NACG para evitar la intubación endotraqueal o la muerte en UCI. Los objetivos secundarios son analizar las complicaciones relacionadas con esta técnica ventilatoria, así como los factores predictivos para éxito o fracaso y para mortalidad hospitalaria. Métodos: Se valoraron prospectivamente todos los pacientes con NACG que ingresaron de forma consecutiva en nuestra unidad y recibieron tratamiento con VNI. Definimos el éxito de la VNI como la evitación de la intubación endotraqueal y la supervivencia de al menos 24 horas en planta de hospitalización. Se analizaron variables sociodemográficas, clínicas y evolutivas. El análisis estadístico se realizó mediante comparaciones entre variables y análisis multivariante para definir los factores independientes de fracaso de la VNI y de mortalidad hospitalaria. Resultados: Se analizaron 286 pacientes con NACG tratados con VNI, edad media de 65,3 ± 17,2 años y 188 (65,7%) varones. La gravedad de los pacientes analizada mediante el índice SAPS II fue de 44,5 ± 15,2. En el momento de recibir la VNI, el porcentaje de pacientes en shock fue 29,4% y con orden de no intubación 16,8%. El valor del índice SOFA de fracaso multiorgánico fue de 8 ± 4. La distribución de los pacientes muestra 181 (63,3%) con IRA “de novo” y 106 (36,7%) con IRC agudizada (IRCA). Del total, 89 pacientes (31,1%) presentaron afectación bilateral y 19 derrame pleural complicado o empiema (6,6%). El valor medio de la frecuencia respiratoria y PaO2/FiO2 al ingreso fue 34,8 ± 5.9 y 134,3 ± 35,7, respectivamente. Ciento ocho pacientes (37,8%) presentaron complicaciones relacionadas con la VNI, siendo la más frecuente la lesión cutánea (88 pacientes, 30,8%). El porcentaje de fracaso fue del 42% (120 pacientes), siendo más frecuente en IRA “de novo” (50,8%) que en IRCA (26,7%) [p ˂ 0,001]. Los factores predictivos independientes de fracaso de la VNI fueron el aumento de infiltrado radiológico a las 24-48 horas de ingreso (OR = 13,09, IC-95% = 4,80-35,73), presencia de empiema (OR = 11,29, IC-95% = 2,12-60,26), empeoramiento de la frecuencia respiratoria tras 1 hora de terapia (OR = 1,20, IC-95% = 1,09-1,33), gravedad de la disfunción multiorgánica medida mediante el índice SOFA (OR = 1,60, IC-95% = 1,35-1,89), PaO2/FiO2 basal (OR = 1,02, IC-95% = 1,00-1,03) y no mejoría en la PaO2/FiO2 tras 1 hora de terapia (OR = 0,97, IC-95% = 0,95-0,98). Los factores independientes de mortalidad hospitalaria en los pacientes con NACG fueron la gravedad de la disfunción multiorgánica medida mediante el índice SOFA (OR = 1,33, IC-95%= 1,51 - 1,18), presencia de orden de no intubación (OR = 5,71, IC-95% = 1,76-18,50), edad (OR = 1,06, IC-95% = 1,09-1,02), aumento del infiltrado radiológico a las 24-48 horas de ingreso (OR = 3,77, IC-95% = 1,17-12,21), procedencia de planta frente a urgencias (OR = 0,29, IC-95% = 0,12-0,71) y fracaso de la VNI (OR = 0,06, IC-95% = 0,02-0,24). / La VNI es efectiva para prevenir la intubación endotraqueal del paciente con NACG, con una tasa de complicaciones aunque frecuentes, no muy graves. Es importante conocer los factores predictores tanto de fracaso como de mortalidad, para aquilatar mejor la indicación de la técnica. El éxito de la VNI se asoció fuertemente con la supervivencia. Summary: Introduction: Noninvasive ventilation (NIV) in the management of acute respiratory failure (ARF) due to severe community-acquired pneumonia (CAP) is controversial, and predictors of NIV failure and hospital mortality in these patients are not well known. Objectives: The main objective of this study is to analyze the effectiveness of NIV in the treatment of severe CAP to avoid intubation on intensive care unit (ICU) mortality. Secondary objectives are to analyze the complications associated with NIV as well as predictors of outcome and hospital mortality. Methods: We prospectively assessed all patients with severe CAP admitted consecutively receiving NIV treatment in our ICU. We defined successful NIV as avoidance of intubation and intensive care unit survival at least 24 hours in the ward. Sociodemographic, clinical and outcome variables were collected. Statistical analysis was performed using comparisons between variables and predictors of NIV failure and hospital mortality in multivariate analysis. Results: We analyzed 286 patients with severe CAP treated with NIV, age 65.3 ± 17.2 years, and 188 (65.7%) males. The severity of the patients analyzed by SAPS II score was 44.5 ± 15.2. The percentage of patients with shock was 29.4%, and with do not intubate order 16.8%. The sequential organ failure assessment score (SOFA) was 8 ± 4. Distribution of patients was 181 patients (63.3%) with "de novo" ARF and 106 (36.7%) with previous cardiac or respiratory disease. Of the total number of patients, 89 (31.1%) had bilateral involvement and 19 complicated pleural effusion or empyema (6.6%). The mean value of the respiratory rate and PaO2/FiO2 on admission was 34.8 ± 5.9 and 134.3 ± 35.7, respectively. One hundred and eight patients (37.8%) had complications related to NIV, the most common were skin lesions (88 patients, 30.8%). NIV failure was in 120 patients (42%), being more frequently in "de novo" ARF (50.8%) than in patients with previous cardiac or respiratory disease (26.7%) [p < 0,001]. Worsening radiologic infiltrate 24-48 hours after admission (OR: 13.09, 95%-CI: 4.80-35.73), empyema (OR: 11.29, 95%-CI: 2.12-60.26), respiratory rate after 1 hour (OR: 1.20, 95%-CI: 1.09-1.33), maximum SOFA score (OR: 1.60; 95%-CI: 1.35-1.89), PaO2/FiO2 baseline (OR: 1.02; 95%-CI: 1.00-1.03) and PaO2/FiO2 after 1 hour (OR: 0,97, IC-95%: 0,95-0,98) independently predicted NIV failure. Likewise, maximum SOFA (OR: 1.33; 95%-CI: 1,51-1,18), presence of do not intubate order (OR: 5.71; 95%-CI: 1.76-18.50), age (OR: 1.06; 95%-CI: 1.09-1.02), worsening radiologic infiltrate 24-48 hours after admission (OR: 3.77, 95%-CI: 1.17-12.21), origin of ward (OR: 0.29; 95%-CI: 0.12-0.71) and NIV failure (OR: 0.059, 95%-CI: 0.02-0.24) independently predicted hospital mortality in patients with severe CAP. Conclusions: NIV is effective in preventing intubation of patients with severe CAP, with not very serious complications rate. It is important to know the predictors of failure and mortality, to better appraise the indication of the technique. Successful NIV was strongly associated with better survival.

Introducción: La deshidratación hipernatrémica neonatal es un proceso potencialmente grave que se define como una pérdida de peso ≥ 10 % respecto al nacimiento con un sodio sérico ≥ 150 mmol/L. Su incidencia está aumentando en las últimas décadas, habiéndose descrito sobre todo asociado a problemas en la alimentación del neonato. El principal agente causal del daño al recién nacido es la hipernatremia, que puede dar complicaciones neurológicas a corto y/o largo plazo, llevando incluso a la muerte en casos extremos. Por todo lo descrito anteriormente ponemos el foco en dicha entidad, buscando en este trabajo factores de riesgo que nos puedan ayudar a predecirla. Objetivos: El objetivo principal fue determinar la relación existente entre las cifras de sodio plasmático ≥ 145 mmol/L y la pérdida de peso, medidos al segundo y quinto días de vida. Otros objetivos secundarios fueron determinar la incidencia de la deshidratación hipernatrémica en nuestra área, y establecer la relación existente entre factores maternos, gestacionales y/o del recién nacido con la presencia de hipernatremia en el neonato. Sujetos y método: Se realizó un estudio de cohortes, prospectivo y longitudinal. Se incluyeron todos los recién nacidos sanos o ingresados por deshidratación, nacidos entre el 1 de Noviembre 2013 y el 30 de Abril 2014. Fueron excluidos todos los recién nacidos que precisaron ingreso en la unidad de neonatología. Las variables estudiadas se clasificaron en antecedentes maternos, estado psico-social materno, antecedentes gestacionales, actitud materna frente a la lactancia, estado del recién nacido y variables analíticas. Los cálculos estadísticos fueron realizados con el paquete SPSS v14, definida como variable dependiente el sodio y rechazando la hipótesis nula con una p  0,05. Resultados: Aceptaron su participación en el estudio 186 binomios madre-hijo. Las madres participantes tuvieron una media de edad de 32,4 años, tenían estudios universitarios el 27,2 % y trabajaban durante la gestación un 64 %; refiriendo casi todas una relación muy buena con pareja, familia y amigos, y un 20,9 % de las madres con una valoración de ansiedad en la escala de Hamilton ≥ 15 puntos (ansiedad moderada-grave). El 32,2 % de las madres eran primigestas, y presentaron alguna incidencia durante la gestación el 52,7 %. Hubo un 22 % de partos mediante cesárea y únicamente 6 recién nacidos fueron pretérminos. EL 72 % de las madres multíparas referían una buena experiencia previa con lactancia, y un 85,2 % de las madres habían decidido dar pecho. A las 48 horas el 63,4 % de los niños recibían lactancia materna exclusiva, mientras que al 5º día de vida descendió al 53,3 %. La pérdida de peso promedio de los recién nacidos fue de 6,5 % a las 48 horas y de 2,9 % al 5º día de vida, y se recogió orina al 32,3 % de los recién nacidos. La pérdida de peso a las 48 horas es la variable que tiene mayor valor predictivo sobre las cifras de sodio a las 48 horas (t=6,37, p=0,000), observando en la curva ROC un área bajo la curva de 0,779 y objetivando como punto de corte óptimo para detectar hipernatremia (≥ 145 mmol/L) una pérdida de peso del 7,5 % respecto al nacimiento, con una sensibilidad del 72,5 % y una especificidad del 69,3 %. Igualmente la pérdida porcentual de peso al 5º día es el valor más importante para la predicción de las cifras de sodio al 5º día (t=4,61, p=0,000) con una relación directamente proporcional. La incidencia de deshidratación hipernatrémica en nuestra área fue de 17,4 /1000 nacidos vivos. Respecto a las variables maternas la alimentación recibida por el neonato a las 48 horas es el valor más importante para la predicción de las cifras de sodio a las 48 horas (t=4,10, p=0,000), seguido de la edad materna en el momento del parto (t=2,38, p=0,019) ambas con una relación directamente proporcional; no objetivando asociación de las cifras de sodio con el grado de ansiedad materna ni sus relaciones socio-familiares, parto por cesárea o el número de gestaciones previas (p˃0,05). De las variables del recién nacido se vio asociación entre el sodio a las 48 horas con la creatinina a las 48 horas (t=4,06, p=0,000) y la bilirrubina a las 48 horas (t=2,62, p=0,009). Por otro lado, las cifras de sodio al 5º día se asociaron con las cifras de urea al 5º día (t=-2,26, p=0,028) mediante una relación inversamente proporcional. Ninguna de las variables urinarias recogidas (EFNa, EFK, densidad y/o sodio urinario) mostró asociación con las cifras de sodio (p˃0,05). Conclusiones: La pérdida de peso es el principal factor predictor de las cifras de sodio en el recién nacido y una herramienta útil para predecir la hipernatremia, siendo una pérdida de peso del 7,5 % el punto de corte óptimo para detectarla. Otros factores de riesgo de hipernatremia a las 48 horas son: alimentación mediante lactancia materna, mayor edad materna y mayores cifras de creatinina y bilirrubina; no objetivando relación entre el resto de factores maternos, gestacionales y/o del recién nacido y las cifras de sodio. / Introduction: Hypernatremic dehydration in newborns is a potentially serious process which is defined as the weight loss ≥ 10% in relation to birth, with a serum sodium ≥ 150 mmol/L. Its incidence has increased in the last decades and it has been reported to be associated to feeding problems in the newborn. The principal causal agent of harm to the neonate is hypernatremia, which can produce short-term and/or long-term neurologic complications, which may even lead to death in extreme cases. Taking into consideration the previously mentioned problem we will focus this thesis on such entity, searching for risk factors which can help us to predict it. Objectives: The principal objective was to determine the existing relationship between plasma sodium levels ≥ 145 mmol/L and the loss of weight, both measured on the second and fifth day of life. Other secondary objectives were to define the incidence of hyernatremic dehydration in our area and to determine the existing relationship between maternal, gestational and/or newborn factors with the presence of hypernatremia in neonates. Subjects and method: A prospective-longitudinal cohort study was carried out. All of the healthy neonates born between November 1st, 2013 and April 30th, 2014 as well as those hospitalized due to dehydration were included. Newborns admitted into the neonatal unit care were excluded. The variables studied were classified according to maternal medical records, psychosocial maternal state, gestational records, mother’s attitude towards lactancy, newborn condition, and analytical variables. Statistical processing was carried out using the SPSS v14 software package. Sodium was defined as a dependent variable and P-values of <0.05 were considered significant. Results: 186 mother-baby binomials accepted their participation in the study. On average, the participating mothers were 32,4 years old, 27,2 % of them had university studies and a 64 % reported to have worked during or pregnancy. Almost all of them notified really good relationships with their partner, family and friends; and 20,9 % of mothers scored ≥ 15 points in the Hamilton Anxiety Rating Scale (indicative moderate-severe anxiety). 32,2 % of them were first-time mother and 52,7 % showed some kind of incidence during pregnancy. There were a 22 % of births by cesarean and only 6 of the newborns were premature. 72 % of multipara women reported a previous good experience with lactancy and an 85,2 % of them had opted for breast-feeding. After 48 hours, 63,4 % of the babies were exclusively being breast-fed, having this percentage decreased to a 53.3 % after the fifth day of life. The average loss of weight in newborns was of 6,5 % after 48 hours and of 2,9 % after the fifth day of life. Urine tests were taken from the 32,3 % of neonates. The loss of weight after 48 hours is a variable which has a better predictive value among the levels of sodium after 48 hours (t=6,37, p=0,000), observing an area of 0,779 in the ROC curve and objectifying the ideal cut-off point to detect hypernatremia (≥ 145 mmol/L) a weight loss of a 7,5 % respect to birth, with a 72,5 % of sensitivity and a 69,3 % of specificity. Equally, the percentage loss of weight on the fifth day of life is the most important variable in the prediction of sodium levels on the fifth day (t=4,61, p=0,000) with a directly proportional relationship. The incidence of hypernatremic dehydration in our zone was of 17,4/1000 live births. Regarding maternal variables, the received feeding in neonates after 48 hours is the most important value for the prediction of sodium levels after 48 hours (t=4,10, p=0,000), followed by the age of mothers (t=2,38, p=0,019), both with a directly proportional relationship; and not objectifying the combination of sodium levels with the rate of anxiety in the mother nor their family social relationships, birth by cesarean or the number of previous births (p>0.05). With respect to the variables associated to the newborn, a relationship between sodium and creatinine after 48 hours was observed (t=4,06, p=0,000) as well as bilirrubin (t=2,62, p=0,009). On the other hand, sodium levels on the fifth day were related to the urea levels on the fifth day (t=2,26, p=0,028) through an inversely proportional relationship. None of the urinary variables taken (FENa, FEK, density and/or urine sodium) showed a relationship with sodium figures (p>0.05). Conclusions: The loss of weight is the principal predictive factor of sodium figures in newborns and it has proved to be a useful tool in diagnosis of hypernatremia, being a loss of weight of 7,5 % the optimal cut-off point to detect it. Other risk factors of hypernatremia after 48 hours are: maternal breastfeeding, advanced maternal age and high levels of creatinine and bilirrubin. Not objectifying the relationship among the rest of maternal factors, births and/or the newborn and the sodium figures.

OBJETIVOS FASE I: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE LA LITERATURA Conocer la opinión de los estudiantes de Medicina hacia la donación de órganos de cadáver para trasplante (DOCT) en el mundo a partir de los resultados publicados en la literatura internacional mediante la realización de una revisión sistemática. FASE II: ANÁLISIS DE LA ACTITUD DE LOS ESTUDIANTES DE MEDICINA ESPAÑOLES Conocer la opinión de los estudiantes de Medicina en España hacia la DOCT y las variables psicosociales que la determinan. Conocer el perfil psicosocial de los estudiantes de Medicina españoles con una opinión no favorable hacia DOCT. MATERIAL Y MÉTODOS FASE I: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE LA LITERATURA La pregunta clínica a responder con esta revisión sistemática fue: ¿tienen los estudiantes de Medicina una opinión favorable hacia la donación de órganos para trasplante? Para responder la pregunta clínica planteada fueron revisadas las bases de datos electrónicas: EMBASE, Pubmed/ MEDLINE, LILACS, PsycINFO y La Base de Datos Cochrane Library. La búsqueda en la literatura se construyó en torno a los términos de búsqueda "estudiantes de Medicina", "donación de órganos" y "trasplante" y fue adaptada para cada base de datos. Las listas de referencias de los artículos identificados fueron también revisadas de forma manual con el fin de encontrar otros artículos relevantes. Criterios de inclusión: estudios observacionales, transversales no intervencionistas cuyo objetivo primario o secundario fuese conocer la actitud de los estudiantes de medicina de cualquier país del mundo, edad o curso universitario hacia la DOCT. Aquellos estudios no publicados en inglés, francés, español o portugués fueron excluidos. FASE II: ANÁLISIS DE LA ACTITUD DE LOS ESTUDIANTES DE MEDICINA ESPAÑOLES Desde septiembre de 2010 hasta junio de 2011 se llevó a cabo un estudio sociológico observacional, transversal y multicéntrico de ámbito nacional español. Se obtuvo una muestra de estudiantes de Medicina españoles estratificada por región geográfica y curso académico. Para la recogida de datos se administró un cuestionario validado de actitud hacia la DOCT en las Facultades de Medicina participantes. RESULTADOS FASE I: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE LA LITERATURA De la búsqueda bibliográfica en las 4 bases de datos referidas se obtuvieron 658 resultados. 49 estudios cumplieron los criterios de inclusión y fueron seleccionados para su revisión completa, tras la cual, 35 se consideraron finalmente válidos y se procedió a un análisis de riesgo de sesgos para cada uno de ellos. Concluido el análisis, 17 artículos se consideraron con bajo riesgo de sesgo y se incluyeron en el análisis estadístico. El estudio estadístico realizado mostró una gran heterogeneidad entre los estudios analizados. El resultado combinado resultó en una actitud de los estudiantes de Medicina hacia la DOTC favorable en el 76% de los casos (IC 95 %: 74.1% -78,2%). FASE II: ANÁLISIS DE LA ACTITUD DE LOS ESTUDIANTES DE MEDICINA ESPAÑOLES 21 Facultades de Medicina participaron en el estudio. Se obtuvo una tasa de respuesta global del 95.73% con 9.275 estudiantes encuestados. El 80% de los estudiantes encuestados (n=7376) respondieron afirmativamente al ser preguntados acerca de si donarían sus propios órganos, el 2% se mostraron contrarios (n=154) y el 18% indecisos (n=1754). CONCLUSIONES FASE I: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE LA LITERATURA La literatura científica publicada se caracteriza fundamentalmente por una gran heterogeneidad en los datos comunicados. Los resultados de la revisión sistemática y el metaanálisis realizado muestran una actitud favorable de los estudiantes de medicina en el mundo hacia la donación de órganos de cadáver para trasplante aunque estos datos deben interpretarse con cautela. FASE II: ANÁLISIS DE LA ACTITUD DE LOS ESTUDIANTES DE MEDICINA ESPAÑOLES Los estudiantes de Medicina en España se muestran favorables a la donación de órganos para trasplante cadáver en el 80% de los casos. La variables psicosociales que determinan una actitud desfavorable hacia la donación entre los estudiantes de Medicina son el sexo masculino, cursar estudios en los primeros años de carrera, no haber comentado con la familia o en círculo social acerca de la donación de órganos, saber de una opinión desfavorable paterna, materna o de la pareja hacia la donación, no ser donante de sangre, no conocer los preceptos de la propia religión hacia la donación, declararse católico, no aceptar la incineración y/o una autopsia y confesarse temeroso hacia la manipulación postmortem del propio cadáver. / OBJECTIVES PHASE I: SYSTEMATIC REVIEW OF THE LITERATURE To know the opinion of medical students worldwide toward cadaveric organ donation for transplantation (ODT) by conducting a systematic review of the international literature. PHASE II: ANALYSIS OF THE ATTITUDES OF SPANISH MEDICAL STUDENTS To know the opinion of the medical students in Spain toward ODT and the psychosocial variables that determine it. To find the psychosocial profile of the medical students in Spain that present an unfavorable opinion towards ODT. MATERIAL AND METHODS PHASE I: SYSTEMATIC REVIEW OF THE LITERATURE The clinical question to answer in this systematic review was: Have medical students a favorable opinion towards ODT? To answer this clinical question the following electronic databases were reviewed: EMBASE, PubMed/MEDLINE, LILACS, PsycINFO and Cochrane Database Library. The literature research was built around the search terms "medical students", "organ donation" and "transplantation" and was adapted for each database. The reference lists of identified articles were also manually reviewed in order to find other relevant articles. Inclusion criteria: observational, cross-sectional and non-interventional studies whose primary or secondary aim was to know the attitude of medical students (from any country of the world, age or academic year) toward ODT. Those studies not published in English, French, Spanish or Portuguese were excluded. PHASE II: ANALYSIS OF THE ATTITUDES OF MEDICAL STUDENTS SPANISH From September 2010 to June 2011 an observational, cross-sectional, multicentric sociological study was conducted in Spain. A sample of Spanish medical students stratified by geographic region and academic year was obtained. A validated questionnaire on attitude towards ODT was administered for data collection in the Faculties of Medicine participants. RESULTS PHASE I: SYSTEMATIC REVIEW OF THE LITERATURE The literature research on the 4 data bases referred retrieved 658 records of which 38 were duplicates and therefore discarded. After abstract screening 49 studies met the inclusion criteria and were selected for full review. Of these, 17 articles were considered as valuable after full review and risk of bias assessment and were included in the statistical analysis. The statistical study showed a great heterogeneity among the studies reviewed. The combined result was a favorable attitude of medical students toward ODT in 76% of cases (95% CI: 74.1% -78.2%). PHASE II: ANALYSIS OF THE ATTITUDES OF MEDICAL STUDENTS SPANISH 21 medical schools participated in the study. The overall response rate was 95.73%, with 9,275 surveyed students. The 80% of this students (n=7376) responded affirmatively when asked about whether donate their own organs, 2% were opposed (n=154) and 18% undecided (n=1754). CONCLUSIONS PHASE I: SYSTEMATIC REVIEW OF THE LITERATURE The scientific literature is mainly characterized by its great heterogeneity in the reported data. The results of the systematic review and meta-analysis showed a favorable attitude of medical students in the world toward ODT although these data should be interpreted with caution. PHASE II: ANALYSIS OF THE ATTITUDES OF MEDICAL STUDENTS SPANISH Medical students in Spain are in favor of ODT in 80% of cases. The psychosocial variables that determine an unfavorable attitude toward ODT among medical students are being male, studying in the early academic years, not having commented with family or social circle about organ donation, knowing an unfavorable opinion of the father, mother or partner towards organ donation, not being a blood donor, not knowing the precepts of one's religion toward donation, being Catholic, not accepting incineration or an autopsy and being afraid to postmortem handling of one’s corpse.