Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine vétérinaire : Toulouse 3 : 2008. / Titre provenant de l'écran titre. Bibliogr. p. 62-66.

Texte remanié de : Thèse d'exercice : MEDECINE : PARIS 6, SAINT ANTOINE : 1998. / 1998PA062020.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2005. / Titre de l'écran-titre (visionné le 28 novembre 2005). Bibliogr.

Th. 3e cycle--Physiol. nerveuse et musculaire--Lille 1, 1980. N°: 864.

Dans la seconde moitié du XIXe siècle en France, deux phénomènes a priori antithétiques s’observent : la multiplication des tableaux de femmes nues et l’essor de la mode des toilettes féminines. Cette thèse analyse la représentation du corps féminin de cette époque à partir des deux thématiques du « nu » et du « paré », puis de leur relation dialectique dans les œuvres dites « réalistes » : Madame Bovary, L’Éducation sentimentale de Flaubert, Manette Salomon des frères Goncourt, Chérie d’Edmond de Goncourt, et La Curée, Nana, Au Bonheur des Dames, L’Œuvre de Zola constituent notre corpus principal. Bien que ces écrivains, à travers leur observation pointue de la société contemporaine et dans le filtre de leur propre esthétique, essaient de rendre la vie des femmes en évoquant leur corps en toute sa vitalité, sans recourir à une idéalisation superficielle, un glissement intervient, causé par l’érotisme qui est inséparable du désir de connaître et d’écrire. Plus l’envie de percer et de saisir l’objet de description que constitue la chair féminine est forte, plus la répulsion ou la peur surgissent. Nos écrivains ont besoin de réifier la femme ou de la voiler d’enveloppes vestimentaires fétichisées afin de lui donner tout son prix. Ils construisent leur récit en prenant de la distance avec le mercantilisme et l’hypocrisie prude des bourgeois qu’ils critiquent. Mais dans leur description du corps féminin, ils participent eux aussi à l’idéalisation et à l’aliénation sociales dont ils rendent compte sans jamais tout à fait leur échapper. Néanmoins, c’est dans cette oscillation entre la proximité et l’éloignement, la réification et l’esthétisation ou encore la profanation et la glorification du corps féminin que réside également le charme spécifique des romans de notre corpus. / The second half of the 19th century in France saw the emergence of two seemingly antithetical phenomena: a proliferation of paintings of nude women and a boom in women’s fashion. This thesis analyses the representation of the female body in this era, focusing on the two themes of “nude” and “clothed,” and then examines their dialectical relationship in works of “realist” literature: Flaubert’s Madame Bovary and L’Éducation Sentimentale, the Goncourt brothers’ Manette Salomon, Edmond de Goncourt’s Chérie, and Zola’s La Curée, Nana, Au Bonheur des Dames and L’Œuvre constitute our main corpus. Although these authors, using their sharp observation of contemporary society and the filter of their own aesthetics, try to depict the life of women, in particular by evoking the full vitality of their bodies and without resorting to a superficial idealisation, a shift occurs, caused by the eroticism which is inseparable from the desire to know and write. The stronger the desire to penetrate and grasp the object of description that the female flesh constitutes, the more forcefully repulsion or fear springs forth. Our authors need to reify women or veil them in fetishised envelopes of clothing to give them their full value. In constructing their stories, they take their distance from the mercenary mentality and prudish hypocrisy of the bourgeois they criticise. But in their description of the female body, they too participate in the social idealisation and alienation which they recount but from which they never completely escape. Nonetheless, it is also in this oscillation between proximity and distance, reification and aestheticisation, or profanation and glorification of the female body that the specific charm of the novels in our corpus lies.

..... / .....

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La peau, qui est le plus grand organe du corps humain, est composée de plusieurs couches dont l'une de leurs fonctions est d'isoler l'intérieur du corps humain de l'environnement extérieur. Au cours de sa vie, un individu sera exposé constamment à divers facteurs environnementaux, comme le rayonnement solaire, la pollution atmosphérique et des produits chimiques, ce qui peut entraîner plusieurs effets néfastes et mener notamment au vieillissement cutané. Dans les dernières années, une interaction intéressante, mais alarmante, a reçu une attention particulière de la communauté scientifique, soit celle entre les rayons solaires et la pollution atmosphérique. Alors que les progrès continuels effectués en recherche fondamentale tentent incessamment d'élucider l'énigme du vieillissement cutané, considéré comme un phénomène inévitable et multifactoriel propre à chaque individu, les études actuelles démontrent néanmoins un manque de connaissance quant à l'interaction entre les nombreux facteurs environnementaux de l'exposome cutané. Actuellement, plusieurs paramètres limitent encore notre capacité à développer des thérapies de prévention et/ou de traitement adéquates qui peuvent être adaptées aux expositions environnementales spécifiques de chaque individu. Les principaux sont la compréhension du vieillissement cutané et des facteurs uniques à l'exposome de chaque individu, ainsi que les modèles de peau existants. Le premier objectif de cette thèse, présenté au chapitre 2, a donc été de trouver de nouvelles avenues thérapeutiques pour contrer le vieillissement cutané en exploitant les effets d'un exposome bénéfique, soit en utilisant un extrait de Kalmia angustifolia. Les effets bénéfiques potentiels du K. angustifolia ont d'abord été évalués à l'aide d'un modèle préexistant de substituts cutanés reconstruits par génie tissulaire selon la méthode usuelle afin de mieux comprendre l'interaction entre l'extrait et le tissu cutané. Les résultats de cette étude ont permis de démontrer l'activité biologique de cette plante, ainsi que son potentiel anti-âge. Devant ces résultats prometteurs et afin de repousser les limites de notre recherche, notre équipe a voulu tenter la mise au point d'un modèle pouvant mieux représenter le phénomène du vieillissement cutané. Bien que plusieurs modèles aient su répondre à divers questionnements et faire avancer la recherche fondamentale au cours des dernières années, aucun d'entre eux n'est encore arrivé à mimer parfaitement le vieillissement cutané; surtout en raison de la complexité de ce phénomène. L'objectif suivant a donc été de développer un modèle de substituts cutanés mimant davantage l'exposome cutané auquel les individus de notre époque sont quotidiennement soumis. Pour ce faire, une caractérisation de l'interaction entre deux facteurs environnementaux nuisibles au vieillissement cutané, soit la fumée de cigarette et les rayons solaires, a d'abord été réalisée sur des kératinocytes primaires humains cultivés en monocouche et ensuite sur un modèle de substituts cutanés. Les résultats présentés aux chapitres 3 et 4 de cette thèse tentent de démystifier la nature de cette interaction et d'évaluer ses effets sur la peau. Les résultats issus de ces deux études ont permis d'établir qu'une synergie toxique pour les cellules cutanées se produit entre les deux facteurs environnementaux et que ce stress photo-polluant provoque une augmentation du stress oxydatif. Cette synergie s'est aussi avérée néfaste au niveau structurel, notamment en provoquant une diminution de la production et de l'expression des collagènes, ainsi qu'une augmentation de l'activité de métalloprotéinases matricielles et de l'expression de cytokines pro-inflammatoires, le tout médié par différentes voies signalétiques pouvant être impliquées dans l'apparition des signes de l'âge. En conclusion, outre sa contribution significative à l'avancement des connaissances quant à la complexité des interactions menant au vieillissement prématuré de la peau, cette thèse a également permis de concevoir un modèle de substituts cutanés présentant plusieurs signes et caractéristiques de ce phénomène. Ainsi, cette thèse propose un modèle plus représentatif du vieillissement sur lequel une double exposition (fumée de cigarette et rayonnement solaire) a été réalisée et ce, de manière chronique. Enfin, ce nouveau modèle présente une opportunité substantielle dans le domaine des dermocosmétiques pour évaluer l'efficacité de composés anti-âge, de nouvelles formulations, ainsi que l'implication de l'exposome cutané unique à chaque individu. / he skin, which is the body's largest organ, is composed of multiple protective layers whose function, among others, is to insulate the interior of the human body from the external environment. Over the course of an individual's lifetime, it will be subjected to varied and constant environmental factors, including solar radiation, air pollution, and chemicals, which can lead to several detrimental effects, including skin aging. In recent years, an interesting, but alarming, interaction has received particular attention from the research community: the interaction between solar rays and air pollution. While constant progress in basic research continues to attempt to elucidate the enigma behind skin aging, which is viewed as an inevitable and multifactorial phenomenon unique to each individual, current studies nonetheless demonstrate a continued lack of knowledge as to the interaction between the many environmental factors of the skin exposome. Currently, there are still several parameters that limit our ability to develop adequate prevention and/or treatment therapies that can be tailored to an individual's specific environmental exposures; the main ones being a better understanding of skin aging in the context of an individual's unique exposome, as well as the shortcomings of existing skin models. The first objective of this thesis, presented in chapter 2, was to find new therapeutic avenues to counteract skin aging by exploiting the effects of a beneficial exposome, namely a plant extract from Kalmia angustifolia. The potential benefits of K. angustifolia were first evaluated using a pre-existing model of skin substitutes reconstructed by tissue engineering according to the usual method in order to better understand the interaction between the extract and the cutaneous tissue. The results of this study demonstrated the biological activity of the plant as well as its anti-aging potential. In light of these promising results and in order to push the limits of our research, our team decided to develop a model that could better represent the phenomenonof skin aging. Despite the pre-existence of several models, which have been able to answer various questions and advance research in the field, none of them has yet been able to perfectly mimic skin aging, especially because of the complexity of the phenomenon. The second objective of this thesis was, therefore, to develop a model of skin substitutes that would better mimic the skin exposome that individuals are subjected to daily. In that context, a characterization of the interaction between two environmental factors harmful to skin aging, namely cigarette smoke and solar radiation, was first carried out on human primary keratinocytes cultivated in monolayers and, subsequently, on a 3D model of skin substitutes. The results presented in chapters 3 and 4 of this thesis try to demystify the nature of this interaction and to assess its effects on the skin. Specifically, the results demonstratethat a toxic synergy for skin cells occurs between these two environmental factors and that this photo-pollutant stress causes an increase in oxidative stress. This synergy also proves to be harmful at the structural level, in particular by causing a decrease in the production and expression of collagens, as well as an increase in the activity of matrix metalloproteinases and the expression of pro-inflammatory cytokines, all mediated by different signaling pathways that can be involved in the appearance of signs of aging.In conclusion, in addition to its significant contribution to the advancement of knowledge regarding the complexity surrounding interactions leading to premature skin aging, this thesis also develops a model of skin substitutes which includes several signs and characteristics of this phenomenon. Thus, this thesis proposes a more representative model of aging on which a double exposure (tobacco smoke and solar radiation) has been performed chronically. Finally, this new model presents a substantial opportunity into the field of dermocosmetics to assess the efficiency of anti-aging compounds, new formulations, as well as the involvement of unique individual exposomes.

La translation vers la clinique de nouveaux médicaments anti-cancéreux peut échouer à différentes étapes, notamment lors du passage des modèles animaux à l'humain. Pour améliorer la prédictibilité des tests précliniques, de nouveaux modèles in vitro humains recréant le microenvironnement tumoral sont nécessaires. Dans le cadre du mélanome cutané, les vaisseaux sanguins et lymphatiques dermiques sont des composantes essentielles à la progression tumorale, tout comme les cellules immunitaires. Nous avons émis l'hypothèse qu'il est possible de microvasculariser des substituts cutanés avec des capillaires sanguins et lymphatiques, puis d'appliquer ce contexte tissulaire à la modélisation du mélanome. Notre modèle, basé sur la méthode d'auto-assemblage, est constitué, dans un premier temps, de fibroblastes, de cellules endothéliales microvasculaires humaines et de kératinocytes. Deux types de réseaux ont été observés dans les substituts cutanés en coupe et sur tissu entier. Ils présentent des morphologies distinctes et sont caractérisés par des marquages CD31 (pan-endothéliale) et podoplanine (spécifique aux cellules lymphatiques). La capacité des cellules endothéliales à former des réseaux en fonction de leur origine, cellules de nouveau-né ou d'adulte, a été évaluée. Il a également été confirmé que la présence d'un épiderme formé de kératinocytes influe sur la formation des réseaux de capillaires sanguins et lymphatiques. Les peaux doublement microvascularisées ont permis l'étude du mélanome dans un microenvironnement humain in vitro. Ce modèle a été formé en ajoutant des sphéroïdes de mélanome aux substituts cutanés (6 lignées). Une fois incorporées dans le microenvironnement cutané, les tumeurs répondent à un traitement chronique (12 jours) au vemurafenib de façon dose-dépendante (diminution de la prolifération des cellules de mélanome et augmentation significative de l'apoptose). Par la suite, des cellules immunitaires humaines primaires (dérivées du sang périphérique) ont été incorporées dans la tumeur ainsi que dans le tissu environnant, résultant notamment en la présence de monocytes/macrophages (CD14+, CD163+), lymphocytes CD8+ et cellules HLA-DR+. Ces tissus avec ou sans cellules immunitaires ont été stimulés avec du lipopolysaccharide (LPS), menant à une modification de la proportion des sous-populations immunes présentes dans le modèle. Ce modèle humain répondant à des thérapies anti-cancéreuses et pouvant contenir une composante immunitaire est un outil prometteur pour l'étude du mélanome ainsi que pour l'évaluation de futures molécules en oncologie, incluant des immunothérapies. / Clinical translation of new oncology compounds can fail at different stages, including the translation from animal to human studies. To improve the predictability of preclinical testing, new in vitro human models mimicking the tumor microenvironment are needed. In skin melanoma, blood and lymphatic capillaries are key features of tumor progression, as well as immune cells. We hypothesize that it is possible to microvascularize skin substitutes with both blood and lymphatic capillaries in order to use these tissues to model and study melanoma in vitro. Our self-assembled model was produced using primary human fibroblasts, microvascular endothelial cells and keratinocytes. Two subtypes of capillary networks were present in the reconstructed skin as observed after labeling on cryosections and whole mount samples. Their morphology differs, and they were characterized by immunostaining against CD31 (pan-endothelial) and podoplanin (lymphatic endothelial cells). The ability of endothelial cells from newborn or adult to form networks was assessed. It was also confirmed that the keratinocytes can affect the capillary networks, formed by blood and lymphatic endothelial cells. The microvascularized reconstructed skin allowed to study melanoma in a human microenvironment in vitro. The melanoma model was produced by adding melanoma spheroids to the skin substitutes (with 6 melanoma cell lines). After tumor incorporation in the 3D model, it was treated chronically (12 days) with vemurafenib and displayed a dose-dependent response (significant decrease of proliferation and increase of apoptosis). The last step was to incorporate human primary blood-derived immune cells in the tumor and in the surrounding skin, leading to the presence for example monocytes/macrophages (CD14+, CD163+), CD8+ lymphocytes and HLA-DR+ cells. The different tissues were stimulated with LPS, leading to a modification of immune cell subpopulations in the model (with 4 different donors and 2 melanoma cell lines). This human melanoma model which responds to a known therapy and can include an immune component is a promising tool to study melanoma and to test new therapeutic compounds, including immunotherapies.

Le psoriasis est une inflammation chronique assistée du système immunitaire chez l’homme. Dans les lésions psoriasiques, les modifications microanatomiques vasculaires sont un des principaux signes d’une peau psoriasique. Cette étude visait à créer une peau vascularisée reconstruite, bien caractérisée, et facile d’accès pour l’évaluation des candidats au médicament ainsi que pour l’étude de la biologie de l’inflammation et de l’angiogenèse. Les équivalents de peau psoriasique et saine vascularisée ont été produits à l’aide de la méthode par auto-assemblage, qui a été modifiée par l’ajout de cellules endothéliales dermiques microvasculaires humaines. Les similitudes architecturales et caractéristiques des substituts avec l’échantillon in vivo ont été analysées par coloration au trichrome de Masson. Un épiderme bien développé a été observé sur les substituts de peau saine, étant donné qu’un épiderme hyperprolifératif a été observé sur des substituts de peau psoriasique. La nature psoriasique des substituts a été étudiée à l’aide de niveaux d’expression de cytokératine et de marqueurs de différenciation. Les conditions nécessaires à la vascularisation des substituts ont été optimisées. La formation, la différenciation, l’ampleur et la quantité de structures pseudo-capillaires ont été observées dans le cadre d’études par immunofluorescence in toto (IFIT) en utilisant des marqueurs de cellule endothéliale. Les résultats d’études IFIT indiquent que les réseaux pseudo-capillaires à l’intérieur des substituts de peau psoriasique étaient plus ramifiés, denses, chaotiques et nombreux par rapport aux échantillons de contrôle sains, à cause de l’élément de provocation angiogénique du psoriasis. / Psoriasis is an immune-system-mediated chronic inflammation in mankind. In psoriatic skin lesions, vascular microanotomical modifications are one of the important hallmarks of psoriatic skin. The aim of this study was to develop a wellcharacterized and easily accessible reconstructed vascularized psoriatic skin for the evaluation of drug candidates and studying the biology of inflammation and angiogenesis. The vascularized psoriatic and healthy skin equivalents were produced using the self-assembly method, which was modified by the addition of human microvascular dermal endothelial cells. The architectural and characteristic similarities of substitutes to the in vivo condition was analyzed with Masson’s trichrome staining. A well-developed epidermis was observed in healthy skin substitutes, whereas a hyperproliferative epidermis was observed in psoriatic skin substitutes. The psoriatic nature of substitutes was studied with cytokeratin expression levels and differentiation markers. The required conditions for vascularization of substitutes were optimized. The formation, differentiation, extends and the quantity of capillary-like structures were observed with whole-mount immunofluorescence (wmIF) staining studies using endothelial cell markers The results of wmIF studies showed that the capillary-like networks within psoriatic skin substitutes were more branched, dense, chaotic and numerous compared to healthy controls because of the angiogenic provocation feature of psoriasis.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Dermatologie et vénéréologie : Paris 12 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 39-49.