A hipomielinização ou leucodistrofia hipomielinizante caracteriza-se por diminuição da produção de mielina e consequente redução significativa e permanente de seu depósito na substância branca cerebral. A ressonância magnética (RM) de encéfalo é essencial para o diagnóstico e revela hipersinal leve a moderado na imagem pesada em T2 e sinal variável na imagem pesada em T1, na dependência da quantidade de mielina formada. Para crianças abaixo de 2 anos de idade, mais de um estudo por RM pode ser necessário para confirmar a ausência de mielinização. As leucodistrofias hipomielinizantes clássicas são: a doença de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), a doença de Pelizaeus-Merzbacher símile (PMLD), a síndrome de Cockayne, a síndrome 18q-, e mais recentemente descritas, a hipomielinização com catarata congênita (HCC), a hipomielinização com atrofia dos núcleos da base e cerebelo e a hipomielinização com hipodontia e hipogonadismo hipogonadotrófico (síndrome 4H). O objetivo desta tese foi descrever aspectos clínicos, eletrofisiológicos e de neuroimagem em pacientes com hipomielinização. Vinte e cinco pacientes foram incluídos no estudo, apresentando os seguintes diagnósticos: PMD (5), PMLD (5), HCC (1), síndrome de Cockayne (4), síndrome 18q- (1) e leucodistrofias hipomielinizantes não classificadas (4). A avaliação clínica e por RM foi realizada em todos os pacientes e a maioria destes foram submetidos aos estudos eletrofisiológicos com eletroencefalograma (88%), estudo de neurocondução (84%) e potenciais evocados (84%). Vinte e duas famílias foram envolvidas, com consanguinidade reconhecida em quatro delas. A idade variou de 5-21 anos e o sexo masculino representou 56% da amostra. O quadro neurológico teve início até os 3 anos, habitualmente com nistagmo ou ataxia. Manifestações inespecíficas comumente encontradas foram: curso clínico estático ou lentamente progressivo, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, comprometimento antropométrico, deficiência mental, ataxia, sinais de liberação piramidal, nistagmo e alterações da movimentação ocular. Crises epilépticas e manifestações extrapiramidais foram verificadas com menor frequência. Achados discriminatórios foram: o curso clínico progressivo na síndrome de Cockayne, a piora episódica na síndrome 4H, o nistagmo pendular e o tremor cefálico em PMD e PMLD, os dismorfismos nas síndromes de Cockayne e 18q -, a fotossensibilidade na síndrome de Cockayne, as alterações da dentição e o envolvimento endocrinológico na síndrome 4H. O eletroencefalograma exibiu desorganização difusa da atividade elétrica cerebral em 95% dos pacientes, frequentemente associada à assincronia dos elementos fisiológicos do sono, com ou sem paroxismos epileptiformes. O estudo de neurocondução revelou neuropatia periférica desmielinizante, sensitivo-motora ou puramente motora, em 33% da amostra, incluindo pacientes com HCC, síndrome de Cockayne, síndrome 4H e hipomielinização não classificada. Os potenciais evocados evidenciaram disfunção central das vias visuais (29%), auditivas (57%) e somatossensitivas (67%), sem diferenças entre os grupos. O padrão neurorradiológico de hipomielinização, constante entre os grupos, caracterizou-se por alteração simétrica, difusa, extensa e homogênea da substância branca, com hipersinal em T2 e sinal variável em T1. No entanto, algumas particularidades foram observadas em alguns grupos como: maior mielinização da base em relação ao tegmento da ponte em PMD, em HCC e na síndrome 18q-; maior mielinização do tegmento em relação à base em PMLD; predomínio de mielinização no terço médio ou no esplênio do corpo caloso na síndrome 4H; preservação relativa dos tratos piramidais em PMD e na síndrome 4H; mielinização próxima ao normal no núcleo anterolateral do tálamo em PMD, PMLD e na síndrome 4H; focos de mielinização preservada na síndrome 4H; atrofia moderada a grave no corpo caloso em PMD e PMLD ou em cerebelo e corpo caloso na síndrome 4H; atrofia global acentuada na síndrome de Cockayne e ausência de atrofia na síndrome 18q-. Desta forma, confirmamos a heterogeneidade clínica, eletrofisiológica e de neuroimagem da hipomielinização, com resultados muito similares às descrições originais de cada doença, além de reconhecer padrões clínicos e de neuroimagem específicos para algumas doenças. As principais limitações deste estudo foram o tamanho reduzido da nossa amostra e a ausência de confirmação diagnóstica molecular de alguns pacientes. Com o crescente reconhecimento das leucodistrofias hipomielinizantes, torna-se fundamental a melhor compreensão de sua ampla diversidade etiológica, bem como, de suas diferenças sutis / Hypomyelination or hypomyelinating leukodystrophy is characterized by reduced myelin production, leading to significant and permanent decrease on the amount of myelin on the brain white matter. Brain magnetic resonance imaging (MRI) is essential for its diagnosis and discloses a mild to moderate T2W hypersignal and variable T1W signal, which is dependent on the amount of myelin formed. For children bellow 2 years of age, more than one MRI study might be necessary in order to confirm lack of myelination. Classical hypomyelinating leukodystrophies are: Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD), Pelizaeus-Merzbacher-like disease (PMLD), Cockayne syndrome, 18q- syndrome, and the more recently described, hypomyelination and congenital cataract (HCC), hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum, and hypomyelination with hypodontia and hypogonadotrophic hypogonadism (4H syndrome). The aim of this thesis was to describe clinical, electrophysiological and neuroimaging characteristics of patients with hypomyelination. Twenty-five subjects were included in this study and they presented with the following diagnosis: PMD (5), PMLD (5), HCC (1), Cockayne syndrome (4), 18q- syndrome (1) and unclassified hypomyelinating leukodystrophy (4). Clinical and MRI evaluation were performed in all subjects and most of them were submitted to electrophysiological studies with electroencephalogram (88%), nerve conduction study (84%) and multimodel evoked potentials (84%). Twenty- two families were enrolled and imbreeding was recognized in four of them. The age range was 5 to 21 years and males represented 56% of the sample. The age of onset of neurological symptoms was before 3 years old and was characterized mainly by nystagmus and ataxia. Inespecific manifestations commonly seen were: static or slowly progressive clinical course, neurodevelopmental delay, failure to thrive, mental retardation, ataxia, pyramidal signs, nystagmus and other eye movements abnormalities. Epilepsy and extrapyramidal signs were seldom noticed. Discriminant findings were: progressive clinical decline in Cockayne syndrome, episodic deterioration in 4H syndrome, pendular nystagmus and cephalic tremor in PMD and PMLD, dysmorphisms in Cockayne and 18q- syndromes, photosensitivity in Cockayne syndrome, dentition abnormalities and endocrine involvement in 4H syndrome. Electroencephalogram displayed diffuse disorganization of brain electrical activity in 95% of the patients, frequently associated with asynchrony of sleep physiological elements, with or without epileptiform paroxysms. Nerve conduction study disclosed sensory-motor or purely motor demyelinating peripheral neuropathy in 33% of the sample, including patients with HCC, Cockayne syndrome, 4H syndrome and unclassified hypomyelinating leukodystrophy. Evoked potentials demonstrated central dysfunction of the visual (29%), auditory (57%) and somatosensory (67%) pathways, without discrimination among the groups. Hypomyelination pattern on brain MRI was constant among the groups and was characterized by symmetrical, diffuse, extensive and homogeneous abnormal white matter, displayed by T2W hypersignal and variable T1W signal. Nevertheless, some particular findings were observed in some groups: increased myelination of basilar portion of pons compared to the tegmental region in PMD, HCC and 18q- syndrome; increased tegmental myelination compared to the basilar portion of pons in PMLD; predominant myelination of corpus callosum truncus and splenium in 4H syndrome; relative sparing of pyramidal tract in PMD and 4H syndrome; close to normal myelination in anterolateral nucleus of the thalamus in PMD, PMLD and 4H syndrome; focal areas of preserved myelination in 4H syndrome; moderate to severe atrophy of corpus callosum in PMD and PMLD, and of cerebellum and corpus callosum in 4H syndrome; global and pronounced brain atrophy in Cockayne syndrome, and no brain atrophy in 18q- syndrome. We were able to confirm the clinical, electrophysiological and neuroimaging heterogeneity in hypomyelination, with findings similar to those of the original descriptions, and to recognize specific clinical and neuroimaging patterns in some conditions. The main limitations of this study were the small size of our sample and the absence of molecular confirmation of diagnosis in some of the patients. As hypomyelinating leukodystrophy is being recognized with increasing frequency, it is imperative to have a better understanding of their broad etiologic diversity and their subtle differences

A hipomielinização ou leucodistrofia hipomielinizante caracteriza-se por diminuição da produção de mielina e consequente redução significativa e permanente de seu depósito na substância branca cerebral. A ressonância magnética (RM) de encéfalo é essencial para o diagnóstico e revela hipersinal leve a moderado na imagem pesada em T2 e sinal variável na imagem pesada em T1, na dependência da quantidade de mielina formada. Para crianças abaixo de 2 anos de idade, mais de um estudo por RM pode ser necessário para confirmar a ausência de mielinização. As leucodistrofias hipomielinizantes clássicas são: a doença de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), a doença de Pelizaeus-Merzbacher símile (PMLD), a síndrome de Cockayne, a síndrome 18q-, e mais recentemente descritas, a hipomielinização com catarata congênita (HCC), a hipomielinização com atrofia dos núcleos da base e cerebelo e a hipomielinização com hipodontia e hipogonadismo hipogonadotrófico (síndrome 4H). O objetivo desta tese foi descrever aspectos clínicos, eletrofisiológicos e de neuroimagem em pacientes com hipomielinização. Vinte e cinco pacientes foram incluídos no estudo, apresentando os seguintes diagnósticos: PMD (5), PMLD (5), HCC (1), síndrome de Cockayne (4), síndrome 18q- (1) e leucodistrofias hipomielinizantes não classificadas (4). A avaliação clínica e por RM foi realizada em todos os pacientes e a maioria destes foram submetidos aos estudos eletrofisiológicos com eletroencefalograma (88%), estudo de neurocondução (84%) e potenciais evocados (84%). Vinte e duas famílias foram envolvidas, com consanguinidade reconhecida em quatro delas. A idade variou de 5-21 anos e o sexo masculino representou 56% da amostra. O quadro neurológico teve início até os 3 anos, habitualmente com nistagmo ou ataxia. Manifestações inespecíficas comumente encontradas foram: curso clínico estático ou lentamente progressivo, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, comprometimento antropométrico, deficiência mental, ataxia, sinais de liberação piramidal, nistagmo e alterações da movimentação ocular. Crises epilépticas e manifestações extrapiramidais foram verificadas com menor frequência. Achados discriminatórios foram: o curso clínico progressivo na síndrome de Cockayne, a piora episódica na síndrome 4H, o nistagmo pendular e o tremor cefálico em PMD e PMLD, os dismorfismos nas síndromes de Cockayne e 18q -, a fotossensibilidade na síndrome de Cockayne, as alterações da dentição e o envolvimento endocrinológico na síndrome 4H. O eletroencefalograma exibiu desorganização difusa da atividade elétrica cerebral em 95% dos pacientes, frequentemente associada à assincronia dos elementos fisiológicos do sono, com ou sem paroxismos epileptiformes. O estudo de neurocondução revelou neuropatia periférica desmielinizante, sensitivo-motora ou puramente motora, em 33% da amostra, incluindo pacientes com HCC, síndrome de Cockayne, síndrome 4H e hipomielinização não classificada. Os potenciais evocados evidenciaram disfunção central das vias visuais (29%), auditivas (57%) e somatossensitivas (67%), sem diferenças entre os grupos. O padrão neurorradiológico de hipomielinização, constante entre os grupos, caracterizou-se por alteração simétrica, difusa, extensa e homogênea da substância branca, com hipersinal em T2 e sinal variável em T1. No entanto, algumas particularidades foram observadas em alguns grupos como: maior mielinização da base em relação ao tegmento da ponte em PMD, em HCC e na síndrome 18q-; maior mielinização do tegmento em relação à base em PMLD; predomínio de mielinização no terço médio ou no esplênio do corpo caloso na síndrome 4H; preservação relativa dos tratos piramidais em PMD e na síndrome 4H; mielinização próxima ao normal no núcleo anterolateral do tálamo em PMD, PMLD e na síndrome 4H; focos de mielinização preservada na síndrome 4H; atrofia moderada a grave no corpo caloso em PMD e PMLD ou em cerebelo e corpo caloso na síndrome 4H; atrofia global acentuada na síndrome de Cockayne e ausência de atrofia na síndrome 18q-. Desta forma, confirmamos a heterogeneidade clínica, eletrofisiológica e de neuroimagem da hipomielinização, com resultados muito similares às descrições originais de cada doença, além de reconhecer padrões clínicos e de neuroimagem específicos para algumas doenças. As principais limitações deste estudo foram o tamanho reduzido da nossa amostra e a ausência de confirmação diagnóstica molecular de alguns pacientes. Com o crescente reconhecimento das leucodistrofias hipomielinizantes, torna-se fundamental a melhor compreensão de sua ampla diversidade etiológica, bem como, de suas diferenças sutis / Hypomyelination or hypomyelinating leukodystrophy is characterized by reduced myelin production, leading to significant and permanent decrease on the amount of myelin on the brain white matter. Brain magnetic resonance imaging (MRI) is essential for its diagnosis and discloses a mild to moderate T2W hypersignal and variable T1W signal, which is dependent on the amount of myelin formed. For children bellow 2 years of age, more than one MRI study might be necessary in order to confirm lack of myelination. Classical hypomyelinating leukodystrophies are: Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD), Pelizaeus-Merzbacher-like disease (PMLD), Cockayne syndrome, 18q- syndrome, and the more recently described, hypomyelination and congenital cataract (HCC), hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum, and hypomyelination with hypodontia and hypogonadotrophic hypogonadism (4H syndrome). The aim of this thesis was to describe clinical, electrophysiological and neuroimaging characteristics of patients with hypomyelination. Twenty-five subjects were included in this study and they presented with the following diagnosis: PMD (5), PMLD (5), HCC (1), Cockayne syndrome (4), 18q- syndrome (1) and unclassified hypomyelinating leukodystrophy (4). Clinical and MRI evaluation were performed in all subjects and most of them were submitted to electrophysiological studies with electroencephalogram (88%), nerve conduction study (84%) and multimodel evoked potentials (84%). Twenty- two families were enrolled and imbreeding was recognized in four of them. The age range was 5 to 21 years and males represented 56% of the sample. The age of onset of neurological symptoms was before 3 years old and was characterized mainly by nystagmus and ataxia. Inespecific manifestations commonly seen were: static or slowly progressive clinical course, neurodevelopmental delay, failure to thrive, mental retardation, ataxia, pyramidal signs, nystagmus and other eye movements abnormalities. Epilepsy and extrapyramidal signs were seldom noticed. Discriminant findings were: progressive clinical decline in Cockayne syndrome, episodic deterioration in 4H syndrome, pendular nystagmus and cephalic tremor in PMD and PMLD, dysmorphisms in Cockayne and 18q- syndromes, photosensitivity in Cockayne syndrome, dentition abnormalities and endocrine involvement in 4H syndrome. Electroencephalogram displayed diffuse disorganization of brain electrical activity in 95% of the patients, frequently associated with asynchrony of sleep physiological elements, with or without epileptiform paroxysms. Nerve conduction study disclosed sensory-motor or purely motor demyelinating peripheral neuropathy in 33% of the sample, including patients with HCC, Cockayne syndrome, 4H syndrome and unclassified hypomyelinating leukodystrophy. Evoked potentials demonstrated central dysfunction of the visual (29%), auditory (57%) and somatosensory (67%) pathways, without discrimination among the groups. Hypomyelination pattern on brain MRI was constant among the groups and was characterized by symmetrical, diffuse, extensive and homogeneous abnormal white matter, displayed by T2W hypersignal and variable T1W signal. Nevertheless, some particular findings were observed in some groups: increased myelination of basilar portion of pons compared to the tegmental region in PMD, HCC and 18q- syndrome; increased tegmental myelination compared to the basilar portion of pons in PMLD; predominant myelination of corpus callosum truncus and splenium in 4H syndrome; relative sparing of pyramidal tract in PMD and 4H syndrome; close to normal myelination in anterolateral nucleus of the thalamus in PMD, PMLD and 4H syndrome; focal areas of preserved myelination in 4H syndrome; moderate to severe atrophy of corpus callosum in PMD and PMLD, and of cerebellum and corpus callosum in 4H syndrome; global and pronounced brain atrophy in Cockayne syndrome, and no brain atrophy in 18q- syndrome. We were able to confirm the clinical, electrophysiological and neuroimaging heterogeneity in hypomyelination, with findings similar to those of the original descriptions, and to recognize specific clinical and neuroimaging patterns in some conditions. The main limitations of this study were the small size of our sample and the absence of molecular confirmation of diagnosis in some of the patients. As hypomyelinating leukodystrophy is being recognized with increasing frequency, it is imperative to have a better understanding of their broad etiologic diversity and their subtle differences

Les mutations de la protéolipide-protéine (PLP) entraînent la mort des oligodendrocytes (OL) et les pathologies de la myéline. Pour contribuer à l'élucidation des mécanismes impliqués, ce travail de thèse, qui a utilisé des lignées d'OL 158N (normale) et 158JP (porteuse de PLP mutée), démontre une mortalité élevée des cultures 158JP comparées aux témoins. Une hausse du ratio Bax (pro-)/Bcl2 (anti-apoptose) est observée chez les 158JP. La protéine BiP, marqueur de stress du réticulum endoplasmique (SRE), est surexprimée chez les 158JP. L'exposition au SRE induit par la tunicamycine a révélé que la DE50 pour les 158JP est 67 fois plus faible que la DE50 pour les 158N. Les 158JP surexpriment aussi les protéines CHOP et caspase-12 qui déterminent le basculement des processus intracellulaires vers l'apoptose. Le 4-Phénylbutyrate, inhibiteur du SRE, améliore la survie des 158JP et diminue les marqueurs du SRE et de l'apoptose. Des perspectives intéressantes sont ouvertes pour l'exploration de stratégies efficaces contre les pathologies dysmyélinisantes. / Mutations of proteolipid-protein (PLP) cause oligodendrocyte (OL) death and myelin disorders. To contribute to the elucidation of the mechanisms involved, the present PhD work has used 158N (normal) and 158JP (mutated PLP) OL lines, to show the occurrence of a high cell death percentage in 158JP OL cultures compared to the controls. An increased Bax (pro-)/Bcl2 (anti-apoptosis) ratio is evidenced in 158JP cells. Also, the endoplasmic reticulum stress marker (SRE) BiP is overexpressed in 158JP OL. Exposure of 158N and 158JP cells to tunicamycin-induced SRE revealed that the ED50 for 158JP OL is 67 times lower than the ED50 for 158N OL. Proteins CHOP and caspase-12, that pivotally determine the switching from survival to apoptotic pathways, are upregulated in 158JP cells. 4-Phenylbutyrate, a SRE inhibitor, which improves 158JP cell survival, also decreases the levels of SRE and apoptosis markers in 158JP OL. The thesis opens promising perspectives for the development of effective strategies against myelin disorders.

Les mutations du gène des protéolipoprotéines, PLP1, codant des protéines structurales majeures de la myéline du système nerveux central : PLP et DM20, sont responsables d'un sous-groupe de leucodystrophies dysmyélinisantes liées à l'X. La forme la plus sévère, la maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), induite principalement par des duplications du gène conduit à une hypomyélinisation majeure ; tandis que la forme la plus modérée, la paraplégie spastique de type 2 (SPG2), induite par des mutations non-sens ou des délétions du gène conduit à une myéline mal compactée et une dégénérescence axonale tardive. Ce travail de thèse porte sur la caractérisation phénotypique de souris transgéniques mâles présentant une invalidation du gène Plp1 (souris Plp null), ainsi que des femelles hétérozygotes pour cette mutation et surexprimant le gène Plp1 (souris PLOA), modèles des mères transmettrices de ces maladies. Une étude longitudinale du comportement de ces souris a été réalisée et a permis de mettre en évidence chez les souris mâles Plp null l'apparition de troubles moteurs, sensitifs et cognitifs, qui ont pu ensuite être reliés à des anomalies d'expression (1) de marqueurs astrocytaires ou microgliaux et de neuropeptides impliqués dans la douleur au niveau de la moelle épinière, (2) de marqueurs ayant un rôle dans les processus cognitifs dans le cerveau et notamment dans certaines régions de l'hippocampe et (3) à des altérations des vitesses de conduction nerveuse. Chez les femelles mutées Plp1, les anomalies comportementales semblent liées au génotype, avec le développement de symptômes uniquement chez les mères porteuses de mutation modérée. Depuis quelques années, un ensemble de données évoquent un rôle de la substance blanche, et notamment la myéline, dans les fonctions comportementales et cognitives. Les résultats obtenus au cours de ce travail confirment l'intérêt des souris Plp null pour mieux comprendre ce rôle. De plus, les nombreuses similarités identifiées entre les modèles animaux et la pathologie humaine permettent d'envisager l'utilisation de ces modèles pour l'évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques. Nous avons ainsi évalué l'efficacité d'un neuroleptique atypique sur les troubles comportementaux des souris mâles Plp null. / Mutations of the proteolipoprotein gene, PLP1, coding the major structural proteins of the central nervous system, PLP and DM20, are responsible of some X-linked dysmyelinating leukodystrophies. The most severe form, the Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD), due to gene duplications, causes a major hypomyelination ; while the moderate form, the spastic paraplegia type 2 (SPG2), due to non-sense mutations or gene deletions, leads leading to unpacked myelin and late axonal degeneration. This thesis work focuses on phenotypic characterization of transgenic male mice with Plp1 invalidation (Plp null mice), together with heterozygous females for this mutation and overexpressing Plp1 (PLOA mice), models of carrier mothers of these diseases. A longitudinal study on mice behavior was performed and allowed to highlight in Plp null male mice, the onset of motor, sensitive and cognitive defects, then linked to expression abnormalities of (1) astrocytic or microglial markers and neuropeptides involved in painful processes in spinal dorsal horn, (2) markers implied in cognitive processes in brain and especially some hippocampus regions, (3) alterations of nerve conduction velocities. In Plp1-mutated females, behavior abnormalities seem to be related to genotype, with development of symptoms only in females carrying moderate mutation. Since few years, data suggest a role of white matter, and particularly myelin, in cognitive and behavioral functions. Results of this study confirm the interest of Plp null mice to better understand this role. Further, similarities identied between animal models and human pathology, allow to consider these models to assess new therapeutic perspectives. We thus assessed the efficiency of a typical neuroleptic on Plp null mice behavioral alterations.

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