Submitted by Jean Medeiros (jeanletras@uepb.edu.br) on 2017-02-23T15:20:42Z No. of bitstreams: 1 PDF - Amaro da Costa.pdf: 1485927 bytes, checksum: f6f5563852d161825574a80fa4aad991 (MD5) / Approved for entry into archive by Secta BC (secta.csu.bc@uepb.edu.br) on 2017-03-07T16:11:14Z (GMT) No. of bitstreams: 1 PDF - Amaro da Costa.pdf: 1485927 bytes, checksum: f6f5563852d161825574a80fa4aad991 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-07T16:11:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PDF - Amaro da Costa.pdf: 1485927 bytes, checksum: f6f5563852d161825574a80fa4aad991 (MD5) Previous issue date: 2015-08-21 / Fundo de Desenvolvimento do Capital Humano - Timor Leste / The absorption of a pharmaceutical product in a solid form after oral administration depends on several factors, such as release and solubilization of the drug and its permeation through the gastrointestinal tract. The aim of this study was to construct the dissolution profiles of medicinal products based on paracetamol and caffeine using partial least squares regression. The dissolution profile was determined using distilled water as the dissolution medium with apparatus 2 for 30 minutes. The collection of samples was performed in times between 5 to 30 minutes, and aliquots of the filtered and diluted with distilled water in the ratio of 1: 100 (v / v). The dissolution profiles were registered in the range 190-300 nm in molecular absorption spectrophotometer UV-Vis. To analise the data, the study used the method of partial least squares regression (PLSR) using The Unscrambler 9.8 software. The PLS models for paracetamol and caffeine had to be suitable, low value the root mean square error of calibration (RMSEC) and coefficient of determination (R2), which is closed to 1, with no significant bias and low value the relative error of prediction (REP). In comparing the dissolution profiles of the drugs, it was noted that the reference product showed a variation profile between batches much lower than generic drugs, which indicates greater uniformity in the production and quality of raw materials. When evaluated the degree of similarity between the drugs was observed that the three marks are not statistically different, since the values of difference factor (F1) to paracetamol is below the critical limit specified. Therefore, the constructed models of PLS are feasible for the use in the quality control of medicines, especially in the study of dissolution that contain acetaminophen and caffeine associated drugs. In addition, the method developed can be considered cheap and fast to achieve the desired results, without prior separation. / A absorção de um produto farmacêutico em forma sólida, após a sua administração por via oral depende de vários fatores, tais como liberação e solubilização do fármaco e sua permeação através do trato gastrointestinal. Assim, o objetivo deste trabalho foi construir os perfis de dissolução de medicamentos à base de paracetamol e cafeína, utilizando regressão por mínimos quadrados parciais. O perfil de dissolução foi realizado utilizando como meio de dissolução água destilada com aparato 2, por 30 minutos. A coleta das amostras foi realizada nos tempos entre 5 a 30 minutos, sendo as alíquotas filtradas e diluídas com água destilada na proporção de 1:100 (v/v). Os perfis de dissolução foram registrados na faixa espectral de 190 a 300 nm em espectrofotômetro de absorção molecular UV-Vis. Para a análise dos dados foi utilizada a regressão pelo método dos mínimos quadrados parciais (PLSR), utilizando o software The Unscrambler 9.8. Os modelos PLS para paracetamol e cafeína apresentaram-se adequados, com baixo valor de raiz quadrada do erro médio quadrática de calibração (RMSEC) e coeficiente de determinação (R ), que se aproxima de 1, com bias não significativos e baixo valor do erro relativo de predição (REP). Comparando os perfis de 2 dissolução dos fármacos, percebeu-se que o medicamento de referência apresentou uma variação do perfil entre lotes muito mais baixo do que os medicamentos genéricos, o que indica uma maior uniformidade na produção e qualidade das matérias prima. Quando avaliou- se o grau de similaridade entre os medicamentos, observou-se que as três marcas não são diferentes estatisticamente, pois os valores de fator diferença (f1) para paracetamol estão abaixo do limite crítico especificado. Portanto, os modelos PLS construídos são viáveis para ser utilizados no controle da qualidade de medicamentos, principalmente no estudo de dissolução que contenham paracetamol e cafeína associados em medicamento. Além disso, o método desenvolvido pode ser considerado barato e rápido para alcançar os resultados pretendidos, sem necessidade de separação prévia.

The use of computer programs to predict drug absorption in humans and to simulate dissolution profiles has become a valuable tool in the pharmaceutical area. The objective of this study was to use in silico methods through software GastroPlusTM and DDDPlusTM to simulate drug absorption curves and dissolution profiles, and to establish in vitro-in vivo correlations (IVIVCs). The work presented herein is divided into five chapters and includes the drugs ketoprofen, pyrimethamine, metronidazole, fluconazole, carvedilol and doxazosin. In Chapter 1, simulated plasma curves for ketoprofen matrix tablets are presented and IVIVC was established. The use of simulated intrinsic dissolution tests for pyrimethamine and metronidazole as a tool for biopharmaceutics classification is detailed in Chapter 2. In Chapter 3, simulation of plasma curves for fluconazole capsules with different dissolution profiles is demonstrated as a tool for biowaiver. IVIVC studies were also conducted for carvedilol immediate-release tablets from dissolution profiles in Chapter 4. Chapter 5 covers the application of simulated dissolution tests for development of doxazosin extended-release formulations. Simulation of plasma curves and IVIVC using the software GastroPlusTM as well as intrinsic dissolution tests and dissolution profiles using the software DDDPlusTM proved to be a tool of wide application in predicting biopharmaceutical characteristics of drugs and formulations, allowing the reduction of time and costs of experimental laboratory work. / O uso de programas de computador para prever a absorção de fármacos em humanos e simular perfis de dissolução tem se tornado uma ferramenta bastante valiosa na área farmacêutica. O objetivo deste trabalho foi utilizar métodos in silico por meio dos programas de computador GastroPlusTM e DDDPlusTM para simular curvas de absorção de fármacos, perfis de dissolução e estabelecer correlações in vitro-in vivo (CIVIVs). O material aqui apresentado é constituído por cinco capítulos incluindo os fármacos cetoprofeno, pirimetamina, metronidazol, fluconazol, carvedilol e doxazosina. No capítulo 1 são apresentadas curvas plasmáticas simuladas para comprimidos matriciais de cetoprofeno, sendo estabelecida a CIVIV. A utilização de simulações de ensaios de dissolução intrínseca para os fármacos pirimetamina e metronidazol como uma ferramenta para classificação biofarmacêutica é detalhada no capítulo 2. No capítulo 3, a simulação de curvas plasmáticas a partir de cápsulas de fluconazol contendo diferentes perfis de dissolução é demonstrada como uma ferramenta para bioisenção. Estudos de CIVIV foram também realizados para comprimidos de liberação imediata de carvedilol a partir dos perfis de dissolução no capítulo 4. Já o capítulo 5 trata da aplicação de simulações de ensaios de dissolução para o desenvolvimento de formulações de liberação prolongada de doxazosina. As simulações das curvas plasmáticas, assim como a CIVIV, obtidas com o auxílio do programa GastroPlusTM, além dos ensaios de dissolução intrínsica e os perfis de dissolução obtidos por meio do uso do programa DDDPlusTM apresentaram-se como ferramentas de grande aplicação na previsão de características biofarmacêuticas sobre os fármacos e formulações, permitindo redução de tempo e custo com trabalho experimental em laboratório.

The use of computer programs to predict drug absorption in humans and to simulate dissolution profiles has become a valuable tool in the pharmaceutical area. The objective of this study was to use in silico methods through software GastroPlusTM and DDDPlusTM to simulate drug absorption curves and dissolution profiles, and to establish in vitro-in vivo correlations (IVIVCs). The work presented herein is divided into five chapters and includes the drugs ketoprofen, pyrimethamine, metronidazole, fluconazole, carvedilol and doxazosin. In Chapter 1, simulated plasma curves for ketoprofen matrix tablets are presented and IVIVC was established. The use of simulated intrinsic dissolution tests for pyrimethamine and metronidazole as a tool for biopharmaceutics classification is detailed in Chapter 2. In Chapter 3, simulation of plasma curves for fluconazole capsules with different dissolution profiles is demonstrated as a tool for biowaiver. IVIVC studies were also conducted for carvedilol immediate-release tablets from dissolution profiles in Chapter 4. Chapter 5 covers the application of simulated dissolution tests for development of doxazosin extended-release formulations. Simulation of plasma curves and IVIVC using the software GastroPlusTM as well as intrinsic dissolution tests and dissolution profiles using the software DDDPlusTM proved to be a tool of wide application in predicting biopharmaceutical characteristics of drugs and formulations, allowing the reduction of time and costs of experimental laboratory work. / O uso de programas de computador para prever a absorção de fármacos em humanos e simular perfis de dissolução tem se tornado uma ferramenta bastante valiosa na área farmacêutica. O objetivo deste trabalho foi utilizar métodos in silico por meio dos programas de computador GastroPlusTM e DDDPlusTM para simular curvas de absorção de fármacos, perfis de dissolução e estabelecer correlações in vitro-in vivo (CIVIVs). O material aqui apresentado é constituído por cinco capítulos incluindo os fármacos cetoprofeno, pirimetamina, metronidazol, fluconazol, carvedilol e doxazosina. No capítulo 1 são apresentadas curvas plasmáticas simuladas para comprimidos matriciais de cetoprofeno, sendo estabelecida a CIVIV. A utilização de simulações de ensaios de dissolução intrínseca para os fármacos pirimetamina e metronidazol como uma ferramenta para classificação biofarmacêutica é detalhada no capítulo 2. No capítulo 3, a simulação de curvas plasmáticas a partir de cápsulas de fluconazol contendo diferentes perfis de dissolução é demonstrada como uma ferramenta para bioisenção. Estudos de CIVIV foram também realizados para comprimidos de liberação imediata de carvedilol a partir dos perfis de dissolução no capítulo 4. Já o capítulo 5 trata da aplicação de simulações de ensaios de dissolução para o desenvolvimento de formulações de liberação prolongada de doxazosina. As simulações das curvas plasmáticas, assim como a CIVIV, obtidas com o auxílio do programa GastroPlusTM, além dos ensaios de dissolução intrínsica e os perfis de dissolução obtidos por meio do uso do programa DDDPlusTM apresentaram-se como ferramentas de grande aplicação na previsão de características biofarmacêuticas sobre os fármacos e formulações, permitindo redução de tempo e custo com trabalho experimental em laboratório.