La chimiorésistance des cancers est caractérisée par une résistance pléïotropique à de multiples médicaments. Ce mécanisme est en partie causé par la surexpression des transporteurs à "ATP binding cassette" (Pgp, MRP1, BCRP...). Les inhibiteurs connus de ces transporteurs comme la cyclosporine A, le vérapamil et le RU486 sont toxiques à doses élevées. Dans cette étude, de nombreux dérivés stéroïdiens synthétisés au laboratoire à base de progestérone ou d'acides biliaires ont été évalués pour leur capacité à inhiber les transporteurs ABC et plus spécifiquement les fonctions de transport par la Pgp ou la BCRP. Plusieurs de ces dérivés synthétisés se sont avérés capables de restaurer complètement la sensibilité des cellules résistantes d'une manière plus importante que la cyclosporine A in vitro. De plus, le meilleur des nos dérivés testés s'est avéré capable in vivo de diminuer significativement la progression tumorale de xénogreffe sur les souris et d'augmenter la durée de survie des souris. Cette étude a ainsi permis d'ouvrir la voie au développement de nouveaux dérivés stéroïdiens peu toxiques ayant la capacité d'inhiber le phénotype MDR et de restaurer la sensibilité des cellules cancéreuses vis-à-vis des agents chimiothérapeutiques utilisés, avec un perspective d'application clinique

La chimiorésistance des cancers est caractérisée par une résistance pléïotropique à de multiples médicaments. Ce mécanisme est en partie causé par la surexpression des transporteurs à «ATP binding cassette» (Pgp, MRP1, BCRP…). Les inhibiteurs connus de ces transporteurs comme la cyclosporine A, le vérapamil et le RU486 sont toxiques à doses élevées. Dans cette étude, de nombreux dérivés stéroïdiens synthétisés au laboratoire à base de progestérone ou d’acides biliaires ont été évalués pour leur capacité à inhiber les transporteurs ABC et plus spécifiquement les fonctions de transport par la Pgp ou la BCRP. Plusieurs de ces dérivés synthétisés se sont avérés capables de restaurer complètement la sensibilité des cellules résistantes d’une manière plus importante que la cyclosporine A in vitro. De plus, le meilleur des nos dérivés testés s’est avéré capable in vivo de diminuer significativement la progression tumorale de xénogreffe sur les souris et d’augmenter la durée de survie des souris. Cette étude a ainsi permis d’ouvrir la voie au développement de nouveaux dérivés stéroïdiens peu toxiques ayant la capacité d’inhiber le phénotype MDR et de restaurer la sensibilité des cellules cancéreuses vis-à-vis des agents chimiothérapeutiques utilisés, avec un perspective d’application clinique / The chemoresistance of cancer is characterized by a pleitropic resistance to multiple drugs. This mechanism is partly caused by the overexpression of “ATP Binding Cassette” transporters (Pgp, MRP1, BCRP…). Known inhibitors of these transporters such as cyclosporin A, verapamil and RU486 rather toxic at high doses. In this study, many steroid derivatives synthesized in the laboratory (from progesterone or bile acid precursor) to bind and inhibit ABC transporters, specifically the transport by Pgp or BCRP. Several of these synthetic derivatives were able to completely restore the sensivity of the resistant cells compared to cysclosporine A in vitro. In addition, the efficient of these derivatives could, in vivo significantly reduce tumor growth of xenografts on mice and increase survival time of mice. This study opens a route for development of new steroid derivatives with low toxicity, having the ability to reverse the MDR phenotype and restore sensitivity of cancer cells to the chemotherapeutic agents use, with a perspective at clinical use

L'acquisition du phénotype de résistance des cancers est souvent corrélée à l'expression de transporteurs membranaires appartenant à la superfamille des transporteurs ABC (« ATP-Binding Cassette »). Un de ces transporteurs, MRP1 (« Multidrug Resistance Protein 1 »), permet l'efflux de nombreux substrats, de type anioniques, conjugués au GSH, glucuronates ou sulfates, ou en co-transport avec le GSH.<br />Dans un premier temps, ce travail a porté sur l'étude des domaines de fixation des nucléotides isolés. Une étude biochimique a montré leur caractère fonctionnel asymétrique concernant les nucléotides, prouvant que seul la séquence primaire de ces NBD est responsable de cette fonctionnalité différentielle. L'étude de la fixation de substrats sur les NBD, a montré que ceux-ci pourraient, de part leur proximité avec les domaines transmembranaires, avoir un rôle dans la fixation des substrats.<br />La deuxième étape de ce travail a concerné la caractérisation de l'activité des énantiomères du vérapamil. Les résultats ont montré que le S-vérapamil est l'isomère responsable de la stimulation du transport du GSH, conduisant à la mort des cellules surexprimant MRP1. Le R-vérapamil est caractérisé comme un inhibiteur de MRP1. Ces résultats ont des répercussions importantes en terme de thérapie.<br />Deux études préliminaires de relation structure/fonction ont été menées en ce qui concerne des dérivés du vérapamil et des dérivés de flavonoïdes, afin de trouver des molécules plus efficaces contre MRP1.