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O bussulfano (BU) e a ciclofosfamida (CY) são fármacos utilizados nos regimes de condicionamento pré-transplante de células tronco hematopoéticas (TCTH). O BU apresenta estreito intervalo terapêutico, alta variabilidade interindividual na farmacocinética e graves reações adversas. O presente estudo avaliou a administração de uma dose teste de BU oral para a individualização do regime de dosagem, definiu o melhor tempo de coletas esparsas para o monitoramento terapêutico do BU e validou um algoritmo baseado em modelo compartimental e farmacocinética populacional em pacientes submetidos ao TCTH. Trinta pacientes portadores de doenças hematológicas tiveram o tratamento com BU individualizado baseado em uma dose teste oral de 0,25 mg/Kg de BU. As doses foram baseadas no clearance aparente calculado na dose teste e as concentrações plasmáticas foram confirmadas após a quinta dose de tratamento. Os coeficientes de variação obtidos entre os valores de clearance avaliados na dose teste e na quinta dose foram <= 30%, exceto para 5 pacientes. Não foram observadas associação entre os parâmetros farmacocinéticos do BU e a evolução clínica dos pacientes. Com a finalidade de estimar os melhores tempos de coletas ideais para aplicação no monitoramento terapêutico do BU, um modelo farmacocinética populacional foi utilizado e um esquema de coletas esparsas com não mais de cinco amostras por paciente (t = 0,5; 2,25; 3; 4 e 5 horas após a dose) demonstrou ser suficiente para a caracterização da farmacocinética do BU. O presente estudo avaliou também a farmacocinética dos enantiômeros da ciclofosfamida (CY) e seus metabólitos (4-hidroxiciclofosfamida e carboxiciclofosfamida), em pacientes submetidos ao TCTH. Foram investigados pacientes portadores de esclerose sistêmica (n=10) e esclerose múltipla (n=10) em regime de condicionamento com 50 mg CY /kg/dia durante 4 dias. Dois ensaios específicos baseados na análise por LC-MS/MS foram desenvolvidos e validados para analisar os enantiômeros da CY e seus metabólito 4- hidroxiciclofosfamida (HCY) e carboxiciclofosfamida (CEPM) em plasma humano. Os parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros da CY e seus metabólitos foram calculados empregando o programa WinNonlin e mostraram acúmulo plasmático dos enantiômeros (S)- (-)-CY (AUC 215, 0 vs 186,2 ?g.h/mL para os paciente EM e 219,1 vs 179,2 ?g.h/mL para os paciente ES) e HCY (1), provavelmente o (R)-(+)-HCY (AUC 5,6 vs 3,7 ?g.h/mL para os paciente EM e 6,3 vs 5,6 ?g.h/mL para os paciente ES) em ambos os grupos de pacientes investigados. A disposição cinética do metabólito CEPM não mostrou enantiosseletividade. A farmacocinética da CY e seus metabólitos HCY e CEPM não diferiu entre os pacientes portadores de EM ou ES. Não foi observado correlação entre o metabolismo da CY e os genótipos avaliados (CYP2B6 e CYP2C9). Não foi possível correlacionar os valores de AUC0-? dos enantiômeros da CY e/ou dos metabólitos HCY e CEPM com a toxicidade ao uso de CY em virtude do pequeno número de pacientes investigados. / Busulfan (BU) and cyclophosphamide (CY) are drugs used during conditioning treatment for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). BU presents narrow therapeutic window, high interindividual variability in the pharmacokinetics and serious adverse effects. The present study evaluated the administration of a BU test dose for dose individualization, set the best sparse sampling scheme for BU therapeutic monitoring and validated an algorithm based on compartmental and population pharmacokinetics model in HSCT patients. Thirty patients received BU individualized treatment based on an oral test dose of 0.25 mg/kg. Doses were based on apparent clearance calculated with BU test dose. Plasma concentrations were confirmed after the fifth treatment dose. Coefficients of variation obtained between the clearance values evaluated in the test dose and fifth dose were <= 30%, except for 5 patients. No association between BU pharmacokinetic parameters and clinical outcome was observed. To estimate the ideal sampling scheme for BU therapeutic drug monitoring, a population pharmacokinetic model was used. Sparse sampling scheme with no more than five samples per patient (t = 0.5, 2.25, 3, 4 and 5 hours after dosing) was shown to be sufficient to characterize the BU pharmacokinetics. This study also evaluated the pharmacokinetics of the cyclophosphamide enantiomers and its metabolites (4-hydroxycyclophosphamide and carboxicyclophosphamide) in HSCT patients. We investigated patients with systemic sclerosis (SS) (n = 10) and multiple sclerosis (MS) (n = 10) in the conditioning regimen with CY 50 mg/kg/day for 4 days. Two specific tests based on LC-MS/MS analysis were developed and validated to analyze the CY enantiomers and its metabolite 4-hydroxycyclophosphamide (HCY) and carboxicyclophosphamide (CEPM) in human plasma. Pharmacokinetics of CY enantiomers and its metabolites were calculated using WinNonlin software and showed plasma accumulation of (S)-(-)-CY (AUC 215.0 vs 186.2 ?g.h/mL for the MS patient and 219.1 vs. 179.2 ?g.h/mL for the SS patient) and HCY (1), probably the (R)-(+)-HCY (AUC 5.6 vs 3.7 ?g.h /mL for MS patients and 6.3 vs 5.6 ?g.h/ mL for the SS patients) enantiomers in both groups of investigated patients. CEPM kinetics disposition showed lack of enantioselectivity. The pharmacokinetics of CY and its metabolites (HCY and CEPM) did not differ between patients with MS or SS. There was no correlation between the metabolism of CY, CYP2B6 and CYP2C9 genotypes. It was not possible to correlate the AUC0-? of CY enantiomers and/or its metabolites (HCY and CEPM) with CY toxicity due to the small number of patients investigated.

O bussulfano (BU) e a ciclofosfamida (CY) são fármacos utilizados nos regimes de condicionamento pré-transplante de células tronco hematopoéticas (TCTH). O BU apresenta estreito intervalo terapêutico, alta variabilidade interindividual na farmacocinética e graves reações adversas. O presente estudo avaliou a administração de uma dose teste de BU oral para a individualização do regime de dosagem, definiu o melhor tempo de coletas esparsas para o monitoramento terapêutico do BU e validou um algoritmo baseado em modelo compartimental e farmacocinética populacional em pacientes submetidos ao TCTH. Trinta pacientes portadores de doenças hematológicas tiveram o tratamento com BU individualizado baseado em uma dose teste oral de 0,25 mg/Kg de BU. As doses foram baseadas no clearance aparente calculado na dose teste e as concentrações plasmáticas foram confirmadas após a quinta dose de tratamento. Os coeficientes de variação obtidos entre os valores de clearance avaliados na dose teste e na quinta dose foram <= 30%, exceto para 5 pacientes. Não foram observadas associação entre os parâmetros farmacocinéticos do BU e a evolução clínica dos pacientes. Com a finalidade de estimar os melhores tempos de coletas ideais para aplicação no monitoramento terapêutico do BU, um modelo farmacocinética populacional foi utilizado e um esquema de coletas esparsas com não mais de cinco amostras por paciente (t = 0,5; 2,25; 3; 4 e 5 horas após a dose) demonstrou ser suficiente para a caracterização da farmacocinética do BU. O presente estudo avaliou também a farmacocinética dos enantiômeros da ciclofosfamida (CY) e seus metabólitos (4-hidroxiciclofosfamida e carboxiciclofosfamida), em pacientes submetidos ao TCTH. Foram investigados pacientes portadores de esclerose sistêmica (n=10) e esclerose múltipla (n=10) em regime de condicionamento com 50 mg CY /kg/dia durante 4 dias. Dois ensaios específicos baseados na análise por LC-MS/MS foram desenvolvidos e validados para analisar os enantiômeros da CY e seus metabólito 4- hidroxiciclofosfamida (HCY) e carboxiciclofosfamida (CEPM) em plasma humano. Os parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros da CY e seus metabólitos foram calculados empregando o programa WinNonlin e mostraram acúmulo plasmático dos enantiômeros (S)- (-)-CY (AUC 215, 0 vs 186,2 ?g.h/mL para os paciente EM e 219,1 vs 179,2 ?g.h/mL para os paciente ES) e HCY (1), provavelmente o (R)-(+)-HCY (AUC 5,6 vs 3,7 ?g.h/mL para os paciente EM e 6,3 vs 5,6 ?g.h/mL para os paciente ES) em ambos os grupos de pacientes investigados. A disposição cinética do metabólito CEPM não mostrou enantiosseletividade. A farmacocinética da CY e seus metabólitos HCY e CEPM não diferiu entre os pacientes portadores de EM ou ES. Não foi observado correlação entre o metabolismo da CY e os genótipos avaliados (CYP2B6 e CYP2C9). Não foi possível correlacionar os valores de AUC0-? dos enantiômeros da CY e/ou dos metabólitos HCY e CEPM com a toxicidade ao uso de CY em virtude do pequeno número de pacientes investigados. / Busulfan (BU) and cyclophosphamide (CY) are drugs used during conditioning treatment for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). BU presents narrow therapeutic window, high interindividual variability in the pharmacokinetics and serious adverse effects. The present study evaluated the administration of a BU test dose for dose individualization, set the best sparse sampling scheme for BU therapeutic monitoring and validated an algorithm based on compartmental and population pharmacokinetics model in HSCT patients. Thirty patients received BU individualized treatment based on an oral test dose of 0.25 mg/kg. Doses were based on apparent clearance calculated with BU test dose. Plasma concentrations were confirmed after the fifth treatment dose. Coefficients of variation obtained between the clearance values evaluated in the test dose and fifth dose were <= 30%, except for 5 patients. No association between BU pharmacokinetic parameters and clinical outcome was observed. To estimate the ideal sampling scheme for BU therapeutic drug monitoring, a population pharmacokinetic model was used. Sparse sampling scheme with no more than five samples per patient (t = 0.5, 2.25, 3, 4 and 5 hours after dosing) was shown to be sufficient to characterize the BU pharmacokinetics. This study also evaluated the pharmacokinetics of the cyclophosphamide enantiomers and its metabolites (4-hydroxycyclophosphamide and carboxicyclophosphamide) in HSCT patients. We investigated patients with systemic sclerosis (SS) (n = 10) and multiple sclerosis (MS) (n = 10) in the conditioning regimen with CY 50 mg/kg/day for 4 days. Two specific tests based on LC-MS/MS analysis were developed and validated to analyze the CY enantiomers and its metabolite 4-hydroxycyclophosphamide (HCY) and carboxicyclophosphamide (CEPM) in human plasma. Pharmacokinetics of CY enantiomers and its metabolites were calculated using WinNonlin software and showed plasma accumulation of (S)-(-)-CY (AUC 215.0 vs 186.2 ?g.h/mL for the MS patient and 219.1 vs. 179.2 ?g.h/mL for the SS patient) and HCY (1), probably the (R)-(+)-HCY (AUC 5.6 vs 3.7 ?g.h /mL for MS patients and 6.3 vs 5.6 ?g.h/ mL for the SS patients) enantiomers in both groups of investigated patients. CEPM kinetics disposition showed lack of enantioselectivity. The pharmacokinetics of CY and its metabolites (HCY and CEPM) did not differ between patients with MS or SS. There was no correlation between the metabolism of CY, CYP2B6 and CYP2C9 genotypes. It was not possible to correlate the AUC0-? of CY enantiomers and/or its metabolites (HCY and CEPM) with CY toxicity due to the small number of patients investigated.

A Química Medicinal é ciência multidisciplinar com ação direta sobre conhecimentos específicos focalizando Química, Biologia, Medicina, Fisiologia, entre outras áreas de estudos no domínio fundamental e tecnológico. Esta ciência atua ainda entre várias interfaces científicas tais como a Bioquímica, Biofísica, Biologia Molecular, Química Biológica e outras. <br /> A investigação no metabolismo de fármacos é a primeira e essencial fase na moderna farmacologia, uma vez que os parâmetros Farmacocinéticos são os mais relevantes dados iniciais a serem considerados no início da Fase 3 em testes clínicos com humanos. Em sua totalidade os dados farmacocinéticos são conhecidos como ADME (Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção) e, ao lado dos Parâmetros Toxicológicos responde por no mínimo 70 % das avaliações finais negativas de fármacos (não recomendáveis) durante a Fase 3 em testes clínicos com humanos. <br /> Esta dissertação emprega Métodos Quiminformáticos para obter parâmetros metabólicos de fármacos conhecidos com o objetivo de se chegar a modelos de metabolismo preditivos baseados em correlações entre estrutura e atividade e, por intermédio desta avaliação, desenvolver abordagem similar para fármacos desconhecidos tentando obter modelos metabólicos preditivos baseando-se em correlações de estrutura e reatividade, envolvendo as enzimas citocromo P450 dentro do grupo de enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. A validação do modelo in silico foi desenvolvida por meio de estudos comparativos de perfis metabólicos empregando-se o critério de superposição de dados de compostos com estruturas de referência que mostrem as melhores correlações de estrutura e reatividade considerando enzimas CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4. <br /> Os modelos obtidos podem ser muito úteis na previsão de metabolismo considerando enzimas CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4 para novos tipos de possíveis fármacos, pois, o comportamento referente a tendências de metabolismo de novas entidades químicas pode levar a análises por antecipação de reações enzimáticas. Certamente, este estudo preditivo na Fase I do estudo de fármacos na farmacoterapia reduzirá drasticamente o perfil temporal e o impacto de custos no desenvolvimento de novas substâncias bio-ativas no planejamento da gênese de novos fármacos. / The Medicinal Chemistry is a multidisciplinary science with direct action over specific knowledge focusing Chemistry, Biology, Medicine, Physiology, among others domains of fundamental and technologic studies. This science also acts between several scientific interfaces like Biochemistry, Biophysics, Molecular Biology, Biologic Chemistry, and others <br /> The investigation on drugs metabolism is the first and essential phase on modern Pharmacotherapy since the pharmacokinetics\' parameters are the most relevant impute on the beginning of the Phase 3 on Human Clinical Tests. <br /> The overall pharmacokinetics data base is known as ADME (Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion) and side by side with the Toxicological Parameters responds at least of 70 % of the total final evaluation of drugs negatively evaluated (not recommended) during the Phase 3 on Human Clinical Tests. <br /> This dissertation employs Chemoinformatic Methods to obtain metabolic parameters of known drugs with the mean objective of to ends up a predictive metabolic pattern based on correlation of structure and activity, and by mean of this evaluation, to perform similar approaches on unknown drugs trying to get predictive metabolic pattern based on correlation of structure and reactivity, involving the cytochrome enzymes P450 on the group of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. The pattern in silico validation was developed by mean of a comparative studies of metabolic profile ad by using the superposition criteria of the reference structures compounds data base having better correlation of structure and reactivity considering the enzymes CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4. <br /> The obtained pattern can be useful on metabolism prediction considering enzymes CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4 for new kinds of possible drugs, since this behavior concerning metabolic trends of newer chemical entities can arise anticipated analysis of enzymatic reactions. Surely, this predictive studies on Phase 1 of drugs on Pharmacotherapy will reduces drastically the time profile and the costs impacts on developing of new bioactive substances on planning genesis of new drugs.

A Química Medicinal é ciência multidisciplinar com ação direta sobre conhecimentos específicos focalizando Química, Biologia, Medicina, Fisiologia, entre outras áreas de estudos no domínio fundamental e tecnológico. Esta ciência atua ainda entre várias interfaces científicas tais como a Bioquímica, Biofísica, Biologia Molecular, Química Biológica e outras. <br /> A investigação no metabolismo de fármacos é a primeira e essencial fase na moderna farmacologia, uma vez que os parâmetros Farmacocinéticos são os mais relevantes dados iniciais a serem considerados no início da Fase 3 em testes clínicos com humanos. Em sua totalidade os dados farmacocinéticos são conhecidos como ADME (Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção) e, ao lado dos Parâmetros Toxicológicos responde por no mínimo 70 % das avaliações finais negativas de fármacos (não recomendáveis) durante a Fase 3 em testes clínicos com humanos. <br /> Esta dissertação emprega Métodos Quiminformáticos para obter parâmetros metabólicos de fármacos conhecidos com o objetivo de se chegar a modelos de metabolismo preditivos baseados em correlações entre estrutura e atividade e, por intermédio desta avaliação, desenvolver abordagem similar para fármacos desconhecidos tentando obter modelos metabólicos preditivos baseando-se em correlações de estrutura e reatividade, envolvendo as enzimas citocromo P450 dentro do grupo de enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. A validação do modelo in silico foi desenvolvida por meio de estudos comparativos de perfis metabólicos empregando-se o critério de superposição de dados de compostos com estruturas de referência que mostrem as melhores correlações de estrutura e reatividade considerando enzimas CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4. <br /> Os modelos obtidos podem ser muito úteis na previsão de metabolismo considerando enzimas CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4 para novos tipos de possíveis fármacos, pois, o comportamento referente a tendências de metabolismo de novas entidades químicas pode levar a análises por antecipação de reações enzimáticas. Certamente, este estudo preditivo na Fase I do estudo de fármacos na farmacoterapia reduzirá drasticamente o perfil temporal e o impacto de custos no desenvolvimento de novas substâncias bio-ativas no planejamento da gênese de novos fármacos. / The Medicinal Chemistry is a multidisciplinary science with direct action over specific knowledge focusing Chemistry, Biology, Medicine, Physiology, among others domains of fundamental and technologic studies. This science also acts between several scientific interfaces like Biochemistry, Biophysics, Molecular Biology, Biologic Chemistry, and others <br /> The investigation on drugs metabolism is the first and essential phase on modern Pharmacotherapy since the pharmacokinetics\' parameters are the most relevant impute on the beginning of the Phase 3 on Human Clinical Tests. <br /> The overall pharmacokinetics data base is known as ADME (Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion) and side by side with the Toxicological Parameters responds at least of 70 % of the total final evaluation of drugs negatively evaluated (not recommended) during the Phase 3 on Human Clinical Tests. <br /> This dissertation employs Chemoinformatic Methods to obtain metabolic parameters of known drugs with the mean objective of to ends up a predictive metabolic pattern based on correlation of structure and activity, and by mean of this evaluation, to perform similar approaches on unknown drugs trying to get predictive metabolic pattern based on correlation of structure and reactivity, involving the cytochrome enzymes P450 on the group of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. The pattern in silico validation was developed by mean of a comparative studies of metabolic profile ad by using the superposition criteria of the reference structures compounds data base having better correlation of structure and reactivity considering the enzymes CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4. <br /> The obtained pattern can be useful on metabolism prediction considering enzymes CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4 for new kinds of possible drugs, since this behavior concerning metabolic trends of newer chemical entities can arise anticipated analysis of enzymatic reactions. Surely, this predictive studies on Phase 1 of drugs on Pharmacotherapy will reduces drastically the time profile and the costs impacts on developing of new bioactive substances on planning genesis of new drugs.