Un débalancement dans la régulation de la réaction inflammatoire peut entrainer un état pathologique d'inflammation chronique. Mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires contrôlant cette réaction inflammatoire est essentiel. Les endocannabinoïdes sont des médiateurs lipidiques impliqués dans la régulation de l'inflammation. Le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) et la N-arachidonoyl-éthanolamine (AEA) sont les ligands endogènes des récepteurs cannabinoïdes (CB) -1 et -2. Les endocannabinoïdes (2-AG et AEA), leurs congénères, leurs enzymes anaboliques et cataboliques ainsi que les récepteurs CB₁ et CB₂ forment l'endocannabinoïdome. Les acteurs moléculaires interagissant avec les endocannabinoïdes ne se limitent donc pas aux molécules de la vision classique du système. Afin de mieux comprendre le rôle de l'endocannabinoïdome dans la réaction inflammatoire, nous devons donc en poursuivre la caractérisation, ce qui était l'objectif de mon projet de maîtrise. Les leucocytes myéloïdes humains biosynthétisent le 2-AG et l'AEA par une voie autre que la voie biosynthétique classique. C'est en acylant l'acide arachidonique dans leurs membranes que ces cellules produisent des niveaux robustes de 2-AG et d'AEA. Afin de valider la prévalence de cette nouvelle voie biosynthétique, j'ai déterminé que la lignée cellulaire HL60 utilisait aussi cette voie. Le 2-AG et l'AEA appartenant respectivement aux familles des monoacylglycérols (MAG) et N-acyl-éthanolamines (NAE), nous avons testé si l'acide stéaridonique, un acide gras polyinsaturé, était également transformé par les neutrophiles et les HL60. En accord avec nos résultats précédents, nous avons démontré que ce dernier était transformé, en partie, en 2-stéaridonoyl-glycérol (2-SDG) et en N-stéarodonoyl-éthanolamine (SDEA), les MAG et NAE dérivé de l'acide stéaridonique. Nous avons aussi voulu définir si les endocannabinoïdes étaient également dégradés par une enzyme d'environ 52 kilodaltons dont l'identité nous était inconnue, mis à part son poids moléculaire. Via des analyses protéomiques basées sur l'activité, nous avons tenté d'identifier cette lipase inconnue. Les lipases carboxylestérase (CES) -1 et -2 se sont avérées deux candidates potentielles. Finalement, les endocannabinoïdes peuvent aussi être oxydés, notamment par les 15-lipoxygénases (LOX). À cet égard, nous avons testé si les 15-LOX humaines métabolisaient le MAG et la NAE de l'acide docosapentaénoïque. Nous avons pu démontrer, avec les expériences effectuées, que les 15-LOX-1 et 15-LOX-2 recombinantes humaines, ainsi que les neutrophiles et les éosinophiles humains, métabolisent l'acide docosapentaénoïque (DPA), le 1-docosapentaenonylglycérol (1-DPG) et le N-docosapentaénoyl-éthanolamine (DPEA) de manière robuste. Nos résultats permettent d'élargir nos connaissances de l'endocannabinoïdome et de démontrer que plusieurs nouveaux acteurs existent et se doivent d'être étudiés. Ceci nous apparait primordial afin de mieux comprendre les interventions pharmacologiques potentielles ciblant l'endocannabinoïdome, notamment dans l'inflammation ainsi que dans d'autres dysfonctionnements associés à ce dernier.

La fibrillation atriale (FA) est une complication fréquente de la phase aiguë de l’infarctus (IDM) avec un moins bon pronostic des patients. Sa forme silencieuse pourrait être fréquente après un IDM. Cependant, toutes les études ayant porté sur la FA se sont focalisées sur les formes symptomatique, paroxystique ou persistante. De plus, la réduction de la biodisponibilité du •NO et la dysfonction endothéliale peuvent altérer le pronostic des patients en FA. Or, l’asymétrique diméthylarginine (ADMA) en inhibant de façon endogène l’action des NO synthases peut conduire à une dysfonction endothéliale, une inflammation ou encore à un stress oxydatif, qui sont impliqués dans de nombreuses pathologies cardiovasculaires. Cependant, au-cune étude n’a évalué la relation potentielle entre le taux plasmatique d’ADMA et la survenue d’une FA après un IDM.Notre objectif a été d’évaluer dans le cadre d’une étude prospective le pronos-tic hospitalier et à un an des patients présentant de la FA silencieuse en phase ai-guë d’IDM, et évaluer le lien potentiel entre les dimethylarginines et l’apparition d’une FA. Notre première étude prospective montre pour la première fois que la FA si-lencieuse est plus fréquente que la FA symptomatique et est associée à un moins bon pronostic après un IDM.Notre second travail, démontre que l’impact négatif de la FA silencieuse sur le pronostic des patients se maintient à un an après l’IDM.Notre troisième travail montre également, que l’ADMA est associée de ma-nière indépendante à la survenue d’une FA symptomatique après un IDM. Ces données suggèrent qu’un dépistage et qu’une prise en charge spécifiques de la FA après un IDM pourraient améliorer le pronostic des patients. L’ADMA pourrait ainsi être utilisée comme un marqueur de risque de passage en FA après un IDM. / Atrial fibrillation (AF) is a frequent complication of acute myocardial infarction (AMI) with a poorer prognosis. Silent atrial fibrillation has been suggested to be frequent after AMI. However, most part of the studies has targeted only paroxysmal or persistent AF. Thus, Reduced Nitric Oxide availability and endothelial dysfunction has been recently recognized as a possible contributor to altered prognosis in AF. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) can inhibit nitric oxide synthase and leads to endothelial dysfunction, inflammation and oxidative stress in multiple cardiovascular diseases. However, any study has addressed the relationship between ADMA levels and the occurrence of AF in AMI.We aimed to assess in-hospital and 1-year prognosis in patients experiencing silent AF in AMI and evaluate the potential relationship between dimethylarginines plasma levels and the occurrence AF after acute myocardial infarction.Our first prospective study shows for the first time that silent AF is more frequent than symptomatic AF after AMI and is associated with a worse prognosis.Our second work confirms the impact of silent AF on prognosis, with a prognosis that remains worse one year after the acute phase of MI. Our third work proved that ADMA is independently associated with symptomatic AF after AMI and strengthen the capacity to estimate symptomatic AF occurrence. In conclusion our studies highlight that AF is not a negligible event after AMI, in particular silent AF. That suggests that systematic screening and specific management should be investigated in order to improve outcomes of patients. ADMA appears to be a potential predictor of AF after AMI, because of its significant association.

Les travailleurs qui œuvrent en protection de la jeunesse sont régulièrement exposés à des événements traumatiques (ÉT) au travail. De ces événements découlent de nombreuses conséquences individuelles (hypervigilance, dépression, trouble de stress post-traumatique, etc.) et organisationnelles (absentéisme, arrêts de travail, démissions, etc.), celles-ci pouvant perdurer dans le temps, voire s’amplifier, sans intervention adéquate. Les meilleures pratiques à favoriser dans la phase aiguë (0-30 jours) suivant un ÉT demeurent nébuleuses et ne nous permettent actuellement pas d’offrir un soutien optimal aux travailleurs qui expérimentent des réactions post-traumatiques plus ou moins sévères dans les jours/semaines suivant l’ÉT. Or, le soutien social est reconnu pour être un facteur déterminant dans le rétablissement des individus exposés à un ÉT, le soutien des collègues étant particulièrement important en contexte de travail. Toutefois, nous ignorons comment le soutien des collègues se manifeste après un ÉT et comment celui-ci est perçu par les travailleurs victimes. Objectif. Explorer les différentes actions de soutien posées par les collègues en protection de la jeunesse et les distinguer selon qu’elles étaient perçues comme du soutien positif ou négatif par les travailleurs victimes d’ÉT. Méthode. Une méthode qualitative de type exploratoire a permis de procéder à une analyse thématique (inter-cas) et à des études de cas typiques (intra-cas). Des entrevues semi-structurées de 30 travailleurs victimes d’ÉT au cours des 30 derniers jours ont été analysées. Résultats. Les actions de soutien rapportées par les participants pouvaient être assimilées aux catégories de House (1981) - soutien émotionnel, instrumental, informationnel et d’évaluation. Le type de soutien le plus fréquemment rapporté était le soutien émotionnel et la majorité des participants ont rapporté avoir reçu du soutien positif de la part de leurs collègues. Les différentes actions positives et négatives sont détaillées. Conclusion. Le soutien positif concorde avec les principes essentiels d’intervention post-traumatique tandis que le soutien négatif renvoie principalement à un manque de ressources organisationnelles et à une culture de normalisation de la violence. / Child protection workers are regularly exposed to traumatic events at work. From these events arise numerous individual consequences (hypervigilance, depression, post-traumatic stress disorder, etc.) and organizational consequences (absenteeism, sick leave, turnover, etc.), which can last over time or even amplify without adequate intervention. The best practices to promote in the acute phase (0-30 days) following a traumatic event remain unclear and do not currently allow us to offer optimal support to workers who experience more or less severe post-traumatic reactions in the days/weeks following a trauma. Social support is recognized to be a determining factor in the recovery of individuals exposed to traumatic events, support from colleagues being particularly important for events occurring in the workplace. However, we do not know how the support of colleagues manifests itself after a traumatic event neither how it is perceived by exposed employees. Objective. Explore the support offered by colleagues after trauma and distinguish support actions according to whether they were perceived as positive or negative by employees. Method. An exploratory qualitative method was used to conduct a thematic analysis (inter-case) and typical case studies (intra-case). Semi-structured interviews of 30 employees exposed to a traumatic event in the past 0-30 days were analyzed. Results. Support actions reported by participants could fit the typology of House (1981), namely emotional, instrumental, informational and evaluation support. The most frequently reported type of support was emotional support, and the majority of participants reported receiving positive support from colleagues. Positive and negative actions are detailed. Conclusion. Positive support offered by colleagues is consistent with the essential principles of early post-traumatic intervention, while negative support refers mainly to a lack of organizational resources and a culture where violence is trivialized. The study suggests that organizations should invest in an approach based on emotional support rather than trivialization.

L’infarctus du myocarde (IDM) résulte des complications de l’athérosclérose, dont le développement serait initié par une dysfonction endothéliale, s’accompagnant d’un état de stress oxydant. Le fer interagirait dans cette pathogenèse à différents niveaux et aurait également un rôle majeur dans la survenue de la dysfonction endothéliale. L’hepcidine et l’érythroferrone (découverte auparavant sous le nom de myonectine/CTRP 15), participeraient dans la régulation de certaines étapes du métabolisme du fer. La diméthyl-arginine asymétrique (ADMA), marqueur de dysfonction endothéliale, est associée à la plupart des facteurs de risque cardiovasculaire. Son stéréo-isomère, la diméthyl-arginine symétrique (SDMA), a une élimination exclusivement rénale et est considéré comme un puissant marqueur de fonction rénale.Nous nous sommes proposés d’étudier, chez des patients en phase aiguë d’IDM, la signification des paramètres traditionnels du statut du fer, des protéines impliquées dans la régulation du fer, l’hepcidine et la myonectine, ainsi que des dérivés méthylés de la L-arginine, l’ADMA et la SDMA.Dans notre première étude prospective, nous observons que les valeurs de SDMA, et dans une moindre mesure celles d'ADMA, sont associées à la glycémie d'admission et pourraient donc exercer des actions biologiques indépendantes de la fonction rénale. Notre second travail suggère que les patients présentant de l’insuffisance cardiaque à la phase aiguë de l’IDM sont caractérisés par une anémie et un certain degré de carence en fer. Le dosage des nouveaux biomarqueurs de la régulation du métabolisme du fer, l'hepcidine et la myonectine a montré une tendance à l’augmentation de ces taux sériques chez ces patients en lien avec une augmentation de la CRP. Ainsi nos travaux laissent entrevoir les liens qui uniraient, à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, ces nouveaux biomarqueurs régulateurs du métabolisme du fer aux conséquences fonctionnelles des pathologies cardiovasculaires, notamment en termes d’anémie et d’insuffisance cardiaque. / Myocardial infarction (MI) is mostly caused by complications of atherosclerosis, whose the development would be initiated by a dysfunction of the vascular endothelium, characterized by an inflammatory condition and oxidative stress.In this pathogenesis, iron interacts at different levels and also has a major role in the development of endothelial dysfunction. Hepcidin and erythroferrone (discovered earlier as the myonectin/CTRP 15) participate in a major way in regulating certain stages of iron metabolism.Asymmetric dimethylarginine (ADMA), a marker of endothelial dysfunction is associated with most cardiovascular risk factors. Symmetrical dimethyl-arginine (SDMA), its stereoisomer, has an exclusively renal elimination and is considered as a powerful renal function marker.We aimed to study, in patients with acute MI, the meaning of the "traditional" status iron parameters, two proteins involved in the regulation of iron, hepcidin and myonectin, as well as the two L-arginine derivatives, ADMA and SDMA. In our first prospective study, we observe that, in patients with acute MI, the values of SDMA, and only weakly ADMA, are associated with admission blood glucose, beyond traditional dimethylarginine determinants and may therefore have biological activity beyond renal function.Our second work suggests that patients with heart failure in the acute phase of MI present more frequently anemia and a certain degree of iron deficiency. New iron metabolism regulators biomarkers, hepcidin and myonectin showed a trend toward an increase in the serum levels in these patients characterized by an increase in CRP.Thus, our work suggests the links between these new regulators of iron metabolism in acute MI with functional consequences of cardiovascular diseases, particularly in terms of anemia and heart failure.