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Face aux enjeux environnementaux actuels, la catalyse est devenue un outil majeur pour la synthèse de molécules complexes et à visées thérapeutiques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles méthodes de synthèses innovantes, efficaces, sans métaux ou activées par la lumière visible. Ainsi, mes travaux de thèse ont fait appel à deux thématiques largement étudiées au sein de notre laboratoire que sont la catalyse photorédox et l'organocatalyse. Dans ce manuscrit, la première partie porta sur la conception de réactions multicomposants photocatalysées pour la synthèse de structures trifluorométhylées avec de bons rendements. La partie suivante a été consacrée au développement et à l’évaluation de nouveaux photocatalyseurs supportés, robustes et recyclables. La troisième partie présenta l’élaboration de réactions de cyloadditions formelles (4+3) et (4+2), catalysées aux acides phosphoriques chiraux pour une synthèse efficace, énantiosélective et diastéréosélective de cyclohepta[b]indoles et de spiroindolines. Dans la quatrième partie, une stratégie combinant l’organocatalyse asymétrique et la photocatalyse pour la synthèse de tryptamines α-substituées β-aminées potentiellement biologiquement actives a été décrite. Enfin, l’élaboration de nouveaux composés d’iode hypervalent chiraux et leur évaluation en tant qu’organocatalyseurs fût rapportées dans la dernière partie de ce manuscrit de thèse. / In front of current environmental challenges, catalysis has become a major tool for the synthesis of complex and therapeutic molecules. In this context, we have focused on the development of new synthesis methods that are innovative, efficient, metal-free or activated by visible light. Thus, my thesis work has involved two themes that have been widely studied in our team: photoredox catalysis and organocatalysis. In this manuscript, the first part focused on the conception of photocatalyzed multicomponent reactions for the synthesis of trifluoromethylated structures with good yields. The following section devoted to the design and evaluation of new supported, robust and recyclable photocatalysts. The third part presented the formulation of formal (4+3) and (4+2) cyloaddition reactions, catalyzed with chiral phosphoric acids for an effective, enantio- and diastereo-selective synthesis of cyclohepta[b]indoles and spiroindolines. In the fourth part, a strategy combining asymmetric organocatalysis and photocatalysis for the synthesis of potentially biologically active α-substituted β-amino tryptamines was described. Finally, the elaboration of new chiral hypervalent iodine compounds and their evaluation as organocatalysts was reported in the last part of this thesis manuscript.

Title: Development of novel photoactive cationic zirconocene complexes Author: Bc. David Dunlop Department: Department of inorganic chemistry Supervisor: RNDr. Martin Lamač Ph.D. Advisor: prof. RNDr. Petr Štěpnička, Ph.D., DSc. Abstract: Environmental concerns have brought about an unprecedented demand for sustainable energy sources among which electromagnetic radiation, light, currently dominates. Development of novel light- harvesting compounds and materials is at the forefront of current science, as it is essential to further our technological progress. This thesis contributes to the field by development of novel photoactive cationic group 4 metallocene complexes stabilized by pendant imine and pyridinyl donor groups, or N,O-donor aromatic ligands, as crystalline [B(C6F5)4]− salts. The complexes are prepared either by protonation of the intramolecularly bound imine moiety by PhNMe2H[B(C6F5)4] or by chloride ligand abstraction, by Li[B(C6F5)4]·2.5Et2O or in situ generated Et3Si[B(C6F5)4]. Prepared compounds were characterized by NMR spectroscopy. Solid state structures of the compounds were determined by X-ray diffraction analysis. The cationic complexes of Zr and Hf exhibited significantly enhanced luminescence which originates from triplet ligand-to-metal (3 LMCT) excited states with lifetimes of up to...

De par ses propriétés uniques, le motif cyclopropane est largement répandu dans les composés bioactifs et d’intérêt pharmaceutique. Des efforts d’envergure ont été déployés pour accéder directement à des cyclopropanes substitués. La recherche présentée dans cette thèse décrit de nouvelles méthodes de préparation de cyclopropanes polysubstitués et leur application pour la synthèse de bicyclo[1.1.0]butanes. Pour accéder à une variété de cis-iodocyclopropanes, une zinciocyclopropanation diastéréosélective a été développée en utilisant les réactifs hétéro-dihalocarbénoïdes récemment décrits par le groupe Charette. La procédure a été simplifiée, notamment en augmentant la concentration. L’utilisation de ces nouvelles conditions a permis d’élargir considérablement l’étendue et l’efficacité de la réaction. Bien que leur synthèse soit difficile, les petits systèmes carbobicycliques rigides possède une réactivité unique en tant qu'intermédiaires pour des molécules complexes. Les iodocyclopropanes cis issus du premier projet ont été utilisés pour la synthèse de bicyclo[1.1.0]butanes riches en électrons et substitués aux positions 2-, 2,2- et 2,4. Comme la nature et la position des substituants est opposées à celles des bicyclo[1.1.0]butanes précédemment développés, ces composés peu étudiés jusqu’à maintenant, ont une réactivité intéressante. À l'aide d'un précurseur de carbène diiodosilylméthylboronate, une gem-borosilylcyclopropanation organocatalysée et activée par la lumière visible a été développée et appliquée à de nombreux dérivés du styrène. Cette méthode a permis la préparation de borosilylcyclopropanes 1,1,2-tri- et 1,1,2,2-tétrasubstitués avec un excellent contrôle diastéréosélectif. Différentes réactions de post-fonctionnalisation soulignent la versatilité de cette nouvelle entité. En complément, une gem-borosilylcyclopropanation rapide et efficace médiée par micro-ondes sans catalyseur a été développée. Cette méthode est une alternative aux conditions développées en photochimie. / The cyclopropane moiety is prevalent in bioactive compounds and drug candidates due to its unique properties. Extensive effort has been made to develop straightforward access towards highly substituted cyclopropanes. The research presented in the thesis describes new methods for polysubstituted cyclopropanes and their application in the preparation of bicyclo[1.1.0]butanes. To access a variety of cis-iodocyclopropanes, a diastereoselective zincocyclopropanation using modified conditions was developed by applying hetero-dihalocarbenoids recently reported by the Charette group. The procedure increased the reaction concentration, streamlined the process, and improved the efficiency of the reaction. The substrate scope was significantly expanded using the newly developed conditions. Strained small carbobicyclic systems are valuable synthons for complex molecules despite their challenging synthesis. The cis-iodocyclopropanes resulting from the first project were applied in the synthesis of electron-rich 2–, 2,2– and 2,4–substituted bicyclo[1.1.0]butanes. Since the nature and the position of the substituents were opposite compared to previously developed bicyclo[1.1.0]butanes, the underexplored scaffolds exhibited different reactivity. The organocatalyzed visible-light mediated gem-borosilylcyclopropanation of styrene derivatives was developed using a diiodosilylmethylboronate carbene precursor. The method enabled the preparation of 1,1,2-tri– and 1,1,2,2–tetrasubstituted borosilylcyclopropanes with excellent diastereocontrol. Post-functionalization reactions highlighted the synthetic versatility of the novel entities. A catalyst-free microwave-assisted time-efficient gem-borosilylcyclopropanation reaction was complementary developed, offering an alternative to photochemistry.

[pt] O trabalho visou sintetizar azacumestanos inéditos, derivados de 27 através da formação da ligação CN empregando bis-trifluoroacetoxi iodobenzeno (PIFA) e analisar a influência da rigidez conformacional na atividade biológica contra leishmaniose e câncer de mama. Além disso, este projeto visou sintetizar 3-Aril-4- N-Aril-cumarinas com padrões de oxigenação no anel A, e seus azacumestanos derivados, visto que é um padrão típico de produtos naturais. Para a obtenção das 3-Aril-4-N-Aril-cumarinas 27a-f, a primeira etapa consistiu em uma reação de condensação da 4-hidróxicumarina 80 com diferentes anilinas comerciais 70a-d com rendimentos de 56 a 70 por cento. Em seguida houve uma etapa de arilação via catálise fotorredox levando aos compostos 27a-f com rendimentos de 32 a 76 por cento. A última etapa consistiu numa aminação oxidativa para a obtenção dos azacumestanos 68a-f que foram obtidos com rendimentos de 32 a 92 por cento. Para a obtenção de 3-aril-4-N-arilcumarinas com diferentes padrões de oxigenação no anel A, utilizou-se fenóis parcialmente metilados 84 para gerar os compostos 85. As etapas de acilação dos fenóis foram realizadas com rendimentos de 77 a 95 por cento, a etapa de metilação do fenol 84a em até 80% de rendimento e as hidroxicumarinas 86a,c,d foram obtidas com sucesso. Contudo, não foi possível realizar a etapa seguinte de condensação. Com esses resultados, realizou-se uma investigação para uma nova rota, que se baseou em adições de Michael oxidativas e arilações descarboxilativas. Foi possível realizar a arilação descarboxilativa de cumarinas ácido carboxílicos 13 empregando ácidos borônicos com 16 por cento de rendimento, além de realizar o aza-Michael oxidativo de 13 empregando a anilina com 22 por cento de rendimento. Os N-aril-azacumestanos 68a-c sintetizados foram testados para leishmaniose, e demonstraram-se inativos, ao contrário dos intermediários 3-Aril-4-N-Aril-cumarinas, demonstrando a importância da liberdade conformacional para a atividade biológica. Entretanto, contra as linhagens MCF-7 e MDA-MB-231, não foram observadas mudanças significativas nos valores de CC50. / [en] This work aimed to synthesize novel azacoumestanes derived from 68 through the formation of C-N bound using bis-trifluoroacetoxy iodobenzene (PIFA) and to analyze the influence of conformational rigidity on the biological activity against leishmaniasis and breast cancer. In addition, this project aimed to synthesize 3-aryl-4-N-aryl-coumarins with oxygenation patterns in the A ring, and its derived azacoumestan. To obtention the 3-aryl-4-N-aryl-coumarins 27a-f, the first step consists of a condensation reaction of 4-hydroxycoumarin 80 with different commercial anilines 70a-d with yields from 56 to 70 percent. The last step was an intramolecular oxidative amination, to obtain the azacoumestan 68a-f that were obtained with yields of 32 to 92 percent. To obtain 3-aryl-4-N-arylcoumarins with different oxygenation patterns, the synthetic route began with an acylation of different phenols 84, followed by a methylation and cyclization reaction to form oxygenated compounds derived from 4-hydroxy-coumarin 86a-c. Acylations were performed with yields from 77 to 95 percent, methylation of 84a with 80 percent and hydroxycoumarins 86a,c,d were successfully obtained, but it was not able to perform the condensation reaction. With these results, the investigation of a new route was carried out, which was based on oxidative Michael additions and decarboxylative arylations. It was possible to reproduce a decarboxylative arylation, in addition to performing the oxidative aza-Michael of interest with 22 percent yield in water at 65 oC. The synthesized azacoumestans 68a-c inactive against leishmaniasis, unlike the 3-aryl-4-N-aryl-coumarins intermediates, demonstrating the importance of conformational rigidity for biological activity. On the other hand, for breast anticancer activity, no significant changes were observed.

Ce projet scientifique concerne le développement de nouvelles méthodes efficaces de fonctionnalisation d’imines par des procédés organocatalysés et photocatalysésDans un premier temps la réaction photocatalysée d’alkylation d’énamines en conditions douces à été étudiée. L’utilisation de photocatalyseurs sous forme de complexes organométalliques d’Iridium a permis de réaliser la double fonctionnalisation d’ènecarbamates, permettant ainsi d’obtenir des substituts d’imines hautement substitués. Ce procédé permet de s’affranchir de l’utilisation de métaux lourds et ne nécessite qu’une activation par la lumière visible pour fonctionner. Cette transformation radicalaire éco-compatible à par la suite été soumise à une étude mécanistique approfondie. Dans une deuxième partie, la réaction d’aza-Friedel-Crafts organocatalysée par des acides de Brønsted chiraux à été étudiée. Dans cette réaction, la bi-fonctionnalité des acides chiraux dérivés du BINOL a été exploitée. Elle permet l’addition énantiosélective d’une grande variété d’indoles substitués sur des acyl-pyrrolidinones générées in situ. Les composés synthétisés présentent des structures bioactives intéressantes notamment sur le système nerveux central.Enfin, la première réaction de Povarov asymétrique impliquant des amino-hétérocycles comme précurseurs de 2-azadiènes à été décrite. Cette étude s’appuie sur des travaux antérieurs du laboratoire et permet la synthèse des analogues hétérocycliques de tétrahydroquinoléines précédemment décrites. Le procédé met en jeu une séquence multicomposants réduction/Povarov catalysée par des acides phosphoriques chiraux et permet l’accès rapide à une large bibliothèque d’analogues. / The aim of this study is the development of new methodologies for imines functionalization by organocatalysed and photocatalysed processes.First, a photocatalysed alkylation reaction of enecarbamates have been described. The use of organometallic Iridium complexes allowed the double functionalization of enecarbamates leading to highly substituted imines surrogates. This process is a green alternative to the use of heavy metals and only needs visible light as an renewable energy source to proceed. This environment-friendly radical transformation has been submitted to mechanistic study.In a second part, an aza-Friedel-Crafts reaction organocatalysed by chiral Brønsted acid has been studied. The bi-fonctionnality of chiral phosphoric acids has been advantageously used to perform the Friedel-Crafts addition of various substituted indole to in situ generated acyl-iminium ions. The compounds obtained by this methodology are showing interesting biological activities on central nervous system. Finally, the first enantioselective Povarov reaction involving amino-heterocycles as 2-azadienes precursors has been reported. This reaction is based on previous lab reports and the synthesis of tetrahydroquinoline analogues has been described. The multicomponent reduction/Povarov reaction sequence catalyzed by chiral phosphoric acids derived gives a rapid access to a wide library of bioactives analogues.

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Dans le cadre de la synthèse totale de la leucophyllidine, un alcaloïde bis-indolique, des réactions de carbo- et sulfonyl-cyanation radicalaires sans étain ont été développées. Les cyanures de sulfonyle RSO2CN, préparés à partir des thiocyanates correspondant par une nouvelle méthode d’oxydation, sont utilisés comme pièges radicalaires. Ces réactifs fragmentent en présence d’initiateur thermique (carbo-cyanation) ou par le biais de la catalyse photoredox (sulfonyl-cyanation). Dans ce dernier cas, une étude mécanistique approfondie sur le cycle photo-catalytique a été accomplie. Ces méthodologies introduisent un nitrile sur une chaîne carbonée insaturée par voie radicalaire, fournissant des intermédiaires avancés pour la synthèse totale d’alcaloïdes. Pour la synthèse asymétrique de l’eucophylline, le fragment sud de la leucophyllidine, la sulfonyl-cyanation de cyclobutènes énantioenrichis a montré d’excellentes diastéréosélectivités. Différentes stratégies d’ouverture de cycle ont ensuite été examinées. / During our efforts directed toward the total synthesis of leucophyllidine, a bis-indole alkaloid, the tin-free radical carbo-cyanation and sulfonyl-cyanation of olefins were developed. The sulfonyl cyanides, acting as radical traps, were synthesized through a new oxidation of the corresponding thiocyanate. These reagents were found to fragment under thermal initiation (carbo-cyanation) or using the photoredox catalysis (sulfonyl-cyanation). A thorough mechanistic study was accomplished for the sulfonyl-cyanation. These methodologies install a nitrile onto an olefin backbone, furnishing advanced intermediates for the total synthesis of alkaloids. For the asymmetric synthesis of eucophylline, the south fragment of leucophyllidine, the sulfonyl-cyanation of optically pure cyclobutenes showed excellent diastereoselectivities. Different ring-opening reactions of the corresponding cyclobutane were then examined.

Les analogues de nucléosides ont reçu une attention particulière en raison de leurs importantes applications anticancéreuses et antivirales. Dans cette thèse, de nouveaux analogues nucléosidiques de type 1′,2′-cis et 1′,2′-trans ribo portant un centre stéréogénique quaternaire fonctionnalisé en position C3′ ont été synthétisés par des réactions de N-glycosylation stéréosélectives, qui ont été contrôlées en installant différents types de groupes protecteurs sur le C2′ substituant hydroxyle. Le précurseur acyclique critique de 2,4-syn diol a été obtenu par réduction diastéréosélective d’une β-hydroxycétone en utilisant la délivrance d'hydrure intermoléculaire. Une approche pour une séparation facile des 2,4-syn et 2,4-anti diols par protection/déprotection acétonide a été établie, de sorte que le 2,4-syn diol pur puisse être rapidement accessible par oxydation allylique successive et protection acétonide. Une stratégie alternative a également été développée pour la préparation d'analogues nucléosidiques en C1′-β de type ribo portant un centre quaternaire C3′ avec un groupe hydroxyle C5′ libre. Dans cette stratégie, les diacétates de type ribo ont servi de donneur de glycosyle qui ont été synthétisés à partir d’une époxydation diastéréosélective d’un précurseur de glycal. La réaction énantiosélective consécutive de Mukaiyama aldol et le transfert d'allyle intramoléculaire de radicaux libres catalysé par photoredox ont été établis et développés dans notre laboratoire pour installer le centre stéréogénique quaternaire. Des nucléosides 5′-triphosphates portant soit une purine soit une pyrimidine ont ensuite été synthétisés et sont testés contre le cancer et les infections virales. De plus, l'analogue L-1′,2′-cis-4′-thionucléoside portant un centre quaternaire stéréogénique fonctionnalisé en position C3′ avec un substituant hydroxyle en C2′ a été synthétisé par une stratégie acyclique avec 1′,2′-syn thioaminal précurseur, qui a subi une cyclisation intramoléculaire de type SN2 de type S1′→C4′. Le 1′,2′-syn thioaminal a été synthétisé par une addition de nucléobase diastéréosélective sur un dithioacétal. / Nucleoside analogues have received extensive attention due to their important anticancer and antiviral applications. In this thesis, novel 1′,2′-cis and trans ribo-like nucleoside analogues bearing an all-carbon C3′ quaternary stereogenic center were synthesized using stereoselective N-glycosylation reactions, which were controlled by installing different types of protecting groups on the C2′ hydroxyl substituent. The critical acyclic 2,4-syn diol precursor was obtained by diastereoselective reduction of a β-hydroxy ketone using intermolecular hydride delivery. An approach for easy separation of the 2,4-syn and 2,4-anti diols through acetonide protection/deprotection was established to rapidly access the pure 2,4-syn diol through successive allylic oxidation and acetonide protection. An alternative strategy was also developed for the preparation of ribo-like C1′-β nucleoside analogues bearing an all-carbon C3′ quaternary center with a free C5′ hydroxyl group. In this strategy, ribo-like diacetates served as the glycosyl donors which were synthesized from a diastereoselective epoxidation of a glycal precursor. A consecutive enantioselective Mukaiyama aldol reaction followed by a photoredox catalyzed free radical intramolecular allyl transfer were established and developed in our lab to install the all-carbon quaternary stereogenic center. Nucleoside 5′-triphosphates bearing either a purine or a pyrimidine nucleobase were then synthesized and are currently being tested against cancer and viral infections. In addition, L-1′,2′-cis-4′-thionucleoside analogues bearing an all-carbon C3′ stereogenic quaternary center along with a C2′ hydroxyl substituent were synthesized using an acyclic strategy from a 1′,2′-syn thioaminal precursor followed by a S1′→C4′ intramolecular SN2-like cyclization. The 1′,2′-syn thioaminal was synthesized by a diastereoselective nucleobase addition onto a dithioacetal.