L’atome de fluor est un élément essentiel de notre quotidien. Il est indispensable pour le développement des batteries, de la réfrigération (Fréon), des cristaux liquides qui constituent nos écrans de téléphone ou encore des matériaux (Téflon®). Mais c’est surtout dans les sciences du vivant que le fluor joue un rôle primordial. L’introduction d’un atome de fluor modifie les propriétés physico-chimiques d’une molécule, permettant ainsi de moduler et d’améliorer profondément son activité biologique. Son introduction dans les molécules organiques représente donc un défi majeur pour les chimistes, qui nécessite sans cesse le développement de nouveaux réactifs de fluoration et perfluoroalkylation.Parmi ceux-ci, les sulfoximines perfluorées sont des réactifs de perfluoroalkylation électrophile, nucléophile ou radicalaire. De plus, les sulfoximines perfluorées possèdent des propriétés singulières ayant des applications en sciences des matériaux et du vivant.Mes travaux de thèse s’inscrivent dans la volonté de notre laboratoire de mettre au point une nouvelle voie d’accès générale aux sulfoximines fluorées ainsi qu’à la synthèse de sulfoximines hautement fonctionnalisées. Ma thèse a également pour but l’étude des sulfilimino iminiums, dont la synthèse dérive de celle des sulfoximines et qui sont des réactifs très efficaces et polyvalents pour des réactions perfluoroalkylation par catalyse photoredox. / Fluorine atom is essential in our everyday life. It is necessary for the development of battery, refrigeration (Fréon), liquid crystals which constitute the screens of phones, or materials (Téflon®). But its main role is in life sciences. The introduction of a fluorine atom modifies the physical and chemical properties of organic molecules, allowing to modulate and to enhance their biological activities. Its introduction in organic molecules constitutes a key challenge for chemists, which necessitates continually the development of new reagents for fluoration or perfluoroalkylation reactions. Among these, perfluorinated sulfoximines are electrophilic, nucleophilic or radical perfluoroalkylating reagents. Moreover, perfluorinated sulfoximines have peculiar properties with uses in material or life sciences.My PhD work falls within the project of our laboratory to develop a new general acces to perfluorinated sulfoximines and the synthesis of highly functionalized sulfoximines. My PhD work also deals with the synthesis of sulfilimino iminiums, derived from sulfoximines, which are efficient and versatile reagents for visible light-induced perfluoroalkylation reactions.

Développement de méthodes d'α,β-fonctionnalisation d'amines et formation d'hétérocycles optiquement actifs via l'utilisation de l'organocatalyse et de la catalyse photoredox. / Development of methods α,β-functionalization of amines andformation of optically active heterocycles via the use of the organocatalysis and thephotoredox catalysis.

L’objectif principal des travaux de recherche décrits dans ce manuscrit de thèse, est de concevoir de nouvelles méthodes de synthèse en chimie radicalaire et organométallique, de les associer dans une catalyse duale afin qu’elles puissent être appliquées à l’élaboration de briques moléculaires élaborées. Nous avons développé dans une première étude une alternative photocatalytique à la réaction de désoxygénation classique de Barton-McCombie d’alcools secondaires et tertiaires par l’hydrure de tributylétain. Celle-ci repose sur l’utilisation d’un précurseur O-thiocarbamate dérivé d’alcools pouvant être réduit par catalyse photorédox. Une étude mécanistique, basée sur des expériences de fluorescence et de voltammétrie cyclique, est aussi présentée. Dans une seconde étude, une élégante méthode de génération de radicaux alkyles non stabilisés, par photooxydation de « ate-complexes » de bore ou d’espèces hypervalentes à base de silicium est présentée. Ces radicaux sont piégés en présence d’accepteurs radicalaires ou engagés dans une catalyse duale avec des complexes de Nickel. / Visible-light photoredox catalysis has emerged as a very powerful strategy to generate radical species replacing more and more tin-mediated or stoichiometric redox methodologies. The main objective of the research described in this Ph. D. thesis is to develop new synthetic methodologies in radical and organometallic chemistry, and merge them in a dual catalysis process for the preparation of elaborated molecular building blocks. In a first study, we report a photocatalytic alternative of Barton-McCombie deoxygenation based on a visible-light photoreduction of O-thiocarbamates derived from secondary and tertiary alcohols. A mechanistic investigation is presented based on fluorescence quenching and cyclic voltammetry experiments. In a second study, a challenging method of generation of unstabilized alkyl radicals by photooxidation of borate salts or hypervalent silicon species is reported. These radicals are trapped by free radical scavengers or engaged in a photoredox/nickel dual catalysis.

La chimie du fluor a connu un essor considérable ces dernières années en raison des caractéristiques remarquables de cet halogène et de l'influence qu'il exerce sur les propriétés physicochimiques des molécules organiques l'incorporant. De nombreuses molécules fluorées sont désormais utilisées comme médicaments ou en agriculture. Au laboratoire, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles stratégies directes et efficaces pour incorporer un groupement trifluorométhyle sur une double liaison carbone-carbone. Pour cela, des procédés faisant intervenir la catalyse photoinduite ont été employés.Tout d'abord, la synthèse d'amines β-trifluorométhylées a été mise au point en utilisant des enecarbamates comme substrats de départ. Une deuxième approche a consisté à utiliser des styrènes, commerciaux ou plus facile d'accès, et d'introduire l'atome d'azote par addition concomitante du nucléophile et du groupement CF₃. Cette stratégie a été ensuite étendue à d'autres nucléophiles carbonés ou halogénés de façon obtenir une grande diversité structurale. Enfin, la réactivité inattendue des 2-vinylbenzaldéhydes nous a permis d'appliquer nos méthodologies photocatalysées à la synthèse de phthalanes, composés présents dans un grand nombre de produits naturels ou biologiquement actifs. / Over the past decade, organic fluorine chemistry has attracted wide interest due to the unique nature of this halogen which modifies the physicochemical properties of molecules. Numerous fluorinated compounds are nowadays used in medicine and crop science. These features have stimulated the development of new strategies for the efficient introduction of fluorine, especially the trifluoromethyl group into organic molecules. Among the contemporary methods, visible-light photoredox trifluoromethylation of alkenes is an efficient and attractive strategy. This first aim was to develop a methodology giving rise to original β-trifluoromethylamines. We could efficiently perform a photocatalyzed α-β-difunctionalization of enecarbamates through a three-component reaction between enecarbamates, Togni reagent, and a nucleophile: alcohol, cyanide or azide. Another approach uses styrenes, which are commercially available compounds or easily accessible. The nitrogen atom was introduced by concomitant addition of a CF₃ group and an azido or amino function. The second project of my PhD was to extend this methodology to aromatic or heteroaromatic nucleophiles leading to the formation of 1,1 diarylalkane derivatives, which are present in many biologically active products. Changing the nucleophilic partner to halogen (chlorine, bromine or iodine) is also very effective. Finally, the photoredox-mediated process has been applied to the synthesis of 1,3-dihydroisobenzofurans, commonly named phthalans and their nitrogen analogs: 1,3-isoindolines.

La catalyse photoredox en lumière visible a réussi à s'imposer comme une méthode douce et éco-compatible de formation d'espèces radicalaires, et plus particulièrement de radicaux carbonés. Bien que cette catalyse ait su prouver son efficacité pour la formation de liaisons carbone-carbone/hétéroatome, les radicaux carbonés formés sont très souvent stabilisés. A l'inverse, les alkyles bis-catécholato silicates ont montré leur capacité à engendrer des radicaux alkyles non stabilisés par photooxydation à l'aide de complexes polypyridine de métaux de transition (Ru, Ir) photoactifs en lumière visible mais aussi de photocatalyseurs organiques. Les radicaux formés peuvent ainsi être piégés par différents accepteurs radicalaires. En outre, les alkyles bis-catécholato silicates sont engagés en présence d'électrophiles comme des halogénures éthyléniques ou (hétéro)aromatiques dans des conditions de catalyse duale photoredox/nickel afin de former des liaisons C(sp2) - C(sp3). La méthodologie a été étendue au couplage C(sp3) - C(sp3) avec toutefois quelques limitations. D'autre part, une étude comparant les silicates et les " ate-complexes " de bore pour la formation de radicaux par processus d'oxydation est présentée. Enfin, des travaux prometteurs sur l'oxydation des silicates par des complexes de cuivre portant des ligands non-innocents ont été amorcés. / Photoredox catalysis in visible light has succeeded in establishing itself as a gentle and eco-compatible method of formation of radical species, and more particularly of carbon radicals. Although this catalysis has proved to be efficient for the formation of carbon-carbon/heteroatom bonds, the generated carbon centered radicals are oftenverystabilized.Conversely, bis-catecholato silicates have shown to be capable of generating alkyl radicals that are not stabilized by photooxidation using polypyridine complexes of transition metals (Ru, Ir) that are photoactive in visible light but also organic photocatalysts. The radicals formed can thus be trapped by various radical acceptors. In addition, the bis-catecholato silicates can be employed in cross-coupling reactions with alkene halides and (hetero)aromatic halides under photoredox/nickel dual catalysis conditions for the formation of C(sp2) – C(sp3) bonds. The methodology can also be extended to C(sp3) – C (sp3) with some limitations. On the other hand, a study comparing the silicates and the "ate-complex" of boron for the formation of radicals by oxidation process is presented. Finally, promising works on the oxidation of silicates by copper complexes bearing non-innocent ligands have been initiated.

Le développement de nouvelles méthodologies de synthèse douces et soucieuses de l'environnement apparait de nos jours comme un véritable besoin. Dans ce contexte, la chimie radicalaire permet de réaliser une grande variété de réactions grâce à des initiations douces (électrochimique ou photochimique). Les indoles tétracycliques et les molécules gem-difluoroacylées étant présent dans de nombreux composé d'intérêt thérapeutique, sont des cibles pertinentes pour le développement de méthodes de synthèse radicalaire. Des indoles tétracycliques 3,4-fusionnés ont été synthétisés par Substitution Radicalaire Nucléophile Unimoléculaire (SRN1). Connue depuis les années 1960, la réaction SRN1 permet de réaliser des réactions de couplages entre un nucléophile et un accepteur d'électrons par un processus radicalaire. D'autre part, des indoles tétracycliques gem-difluoroacylés ont été synthétisés par cyclisation radicalaire tandem, initiée par catalyse électrochimique et photoredox. La catalyse photoredox, similaire à la catalyse électrochimique a connu un essor depuis sa redécouverte à la fin des années 2000. Elle est basée sur l'emploi d'un photocatalyseur qui peut être excité sous irradiation visible pour devenir oxydant ou réducteur / The development of new, soft and ecofriendly synthetic methodologies is today a real need. In this context, radical Chemistry allows to make a wide diversity of reactions thanks to soft initation steps (electrochemical or photochemical). Tetracyclic indoles and gem-difluoroacyles molecules, present in a lot of therapeutic compounds, appeared as relevant targets. 3,4-fused tetracyclic indoles, had been synthesized by Unimolecular Nucleophilic Radical Substitution (SRN1). Since the 1960s, SRN1 reaction allows coupling reactions between a nucleophilic species and a radical acceptor to be performed. On the other hand, gem-difluoroacyles tetracyclic indoles had been synthesized by tandem radical cyclisation initiated by electrochemical and photoredox catalysis. Since its rediscovery by the end of the 2000s, photoredox catalysis, similar to electrocatalysis, had seen an increasing interest. Photoredox catalysis is based on the use of a photocatalyst that become an oxidant or a reductant under visible irradiation

Face aux enjeux environnementaux actuels, la catalyse est devenue un outil majeur pour la synthèse de molécules complexes et à visées thérapeutiques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles méthodes de synthèses innovantes, efficaces, sans métaux ou activées par la lumière visible. Ainsi, mes travaux de thèse ont fait appel à deux thématiques largement étudiées au sein de notre laboratoire que sont la catalyse photorédox et l'organocatalyse. Dans ce manuscrit, la première partie porta sur la conception de réactions multicomposants photocatalysées pour la synthèse de structures trifluorométhylées avec de bons rendements. La partie suivante a été consacrée au développement et à l’évaluation de nouveaux photocatalyseurs supportés, robustes et recyclables. La troisième partie présenta l’élaboration de réactions de cyloadditions formelles (4+3) et (4+2), catalysées aux acides phosphoriques chiraux pour une synthèse efficace, énantiosélective et diastéréosélective de cyclohepta[b]indoles et de spiroindolines. Dans la quatrième partie, une stratégie combinant l’organocatalyse asymétrique et la photocatalyse pour la synthèse de tryptamines α-substituées β-aminées potentiellement biologiquement actives a été décrite. Enfin, l’élaboration de nouveaux composés d’iode hypervalent chiraux et leur évaluation en tant qu’organocatalyseurs fût rapportées dans la dernière partie de ce manuscrit de thèse. / In front of current environmental challenges, catalysis has become a major tool for the synthesis of complex and therapeutic molecules. In this context, we have focused on the development of new synthesis methods that are innovative, efficient, metal-free or activated by visible light. Thus, my thesis work has involved two themes that have been widely studied in our team: photoredox catalysis and organocatalysis. In this manuscript, the first part focused on the conception of photocatalyzed multicomponent reactions for the synthesis of trifluoromethylated structures with good yields. The following section devoted to the design and evaluation of new supported, robust and recyclable photocatalysts. The third part presented the formulation of formal (4+3) and (4+2) cyloaddition reactions, catalyzed with chiral phosphoric acids for an effective, enantio- and diastereo-selective synthesis of cyclohepta[b]indoles and spiroindolines. In the fourth part, a strategy combining asymmetric organocatalysis and photocatalysis for the synthesis of potentially biologically active α-substituted β-amino tryptamines was described. Finally, the elaboration of new chiral hypervalent iodine compounds and their evaluation as organocatalysts was reported in the last part of this thesis manuscript.

Ce projet scientifique concerne le développement de nouvelles méthodes efficaces de fonctionnalisation d’imines par des procédés organocatalysés et photocatalysésDans un premier temps la réaction photocatalysée d’alkylation d’énamines en conditions douces à été étudiée. L’utilisation de photocatalyseurs sous forme de complexes organométalliques d’Iridium a permis de réaliser la double fonctionnalisation d’ènecarbamates, permettant ainsi d’obtenir des substituts d’imines hautement substitués. Ce procédé permet de s’affranchir de l’utilisation de métaux lourds et ne nécessite qu’une activation par la lumière visible pour fonctionner. Cette transformation radicalaire éco-compatible à par la suite été soumise à une étude mécanistique approfondie. Dans une deuxième partie, la réaction d’aza-Friedel-Crafts organocatalysée par des acides de Brønsted chiraux à été étudiée. Dans cette réaction, la bi-fonctionnalité des acides chiraux dérivés du BINOL a été exploitée. Elle permet l’addition énantiosélective d’une grande variété d’indoles substitués sur des acyl-pyrrolidinones générées in situ. Les composés synthétisés présentent des structures bioactives intéressantes notamment sur le système nerveux central.Enfin, la première réaction de Povarov asymétrique impliquant des amino-hétérocycles comme précurseurs de 2-azadiènes à été décrite. Cette étude s’appuie sur des travaux antérieurs du laboratoire et permet la synthèse des analogues hétérocycliques de tétrahydroquinoléines précédemment décrites. Le procédé met en jeu une séquence multicomposants réduction/Povarov catalysée par des acides phosphoriques chiraux et permet l’accès rapide à une large bibliothèque d’analogues. / The aim of this study is the development of new methodologies for imines functionalization by organocatalysed and photocatalysed processes.First, a photocatalysed alkylation reaction of enecarbamates have been described. The use of organometallic Iridium complexes allowed the double functionalization of enecarbamates leading to highly substituted imines surrogates. This process is a green alternative to the use of heavy metals and only needs visible light as an renewable energy source to proceed. This environment-friendly radical transformation has been submitted to mechanistic study.In a second part, an aza-Friedel-Crafts reaction organocatalysed by chiral Brønsted acid has been studied. The bi-fonctionnality of chiral phosphoric acids has been advantageously used to perform the Friedel-Crafts addition of various substituted indole to in situ generated acyl-iminium ions. The compounds obtained by this methodology are showing interesting biological activities on central nervous system. Finally, the first enantioselective Povarov reaction involving amino-heterocycles as 2-azadienes precursors has been reported. This reaction is based on previous lab reports and the synthesis of tetrahydroquinoline analogues has been described. The multicomponent reduction/Povarov reaction sequence catalyzed by chiral phosphoric acids derived gives a rapid access to a wide library of bioactives analogues.

Dans le cadre de la synthèse totale de la leucophyllidine, un alcaloïde bis-indolique, des réactions de carbo- et sulfonyl-cyanation radicalaires sans étain ont été développées. Les cyanures de sulfonyle RSO2CN, préparés à partir des thiocyanates correspondant par une nouvelle méthode d’oxydation, sont utilisés comme pièges radicalaires. Ces réactifs fragmentent en présence d’initiateur thermique (carbo-cyanation) ou par le biais de la catalyse photoredox (sulfonyl-cyanation). Dans ce dernier cas, une étude mécanistique approfondie sur le cycle photo-catalytique a été accomplie. Ces méthodologies introduisent un nitrile sur une chaîne carbonée insaturée par voie radicalaire, fournissant des intermédiaires avancés pour la synthèse totale d’alcaloïdes. Pour la synthèse asymétrique de l’eucophylline, le fragment sud de la leucophyllidine, la sulfonyl-cyanation de cyclobutènes énantioenrichis a montré d’excellentes diastéréosélectivités. Différentes stratégies d’ouverture de cycle ont ensuite été examinées. / During our efforts directed toward the total synthesis of leucophyllidine, a bis-indole alkaloid, the tin-free radical carbo-cyanation and sulfonyl-cyanation of olefins were developed. The sulfonyl cyanides, acting as radical traps, were synthesized through a new oxidation of the corresponding thiocyanate. These reagents were found to fragment under thermal initiation (carbo-cyanation) or using the photoredox catalysis (sulfonyl-cyanation). A thorough mechanistic study was accomplished for the sulfonyl-cyanation. These methodologies install a nitrile onto an olefin backbone, furnishing advanced intermediates for the total synthesis of alkaloids. For the asymmetric synthesis of eucophylline, the south fragment of leucophyllidine, the sulfonyl-cyanation of optically pure cyclobutenes showed excellent diastereoselectivities. Different ring-opening reactions of the corresponding cyclobutane were then examined.