Se han sintetizado y caracterizado mediante AE, IR, 1H, 13C-RMN y EM cuatro nuevos ligandos derivados del pirazol (3-fenil-5-(2-piridil)pirazol (HL0), 3-fenil-5-(6-metil-(2-piridil))pirazol (HL1), bis(3-fenil)-5-(2,6-piridil)dipirazol (H2L2), 3-(2,6-piridil)-bis(5-(2-piridil))dipirazol (H2L3)) y se ha estudiado la química de coordinación del sistema M:HL (M=Co(II), Ni(II), Cu(II) y Pd(II); HL=HL0, HL1) en presencia de haluros, nitratos y acetatos como ligandos adicionales.Los complejos aislados se han caracterizado mediante AE, IR de la zona media y lejana, conductividad molar en solución, UV-Visible y siempre que ha sido posible mediante difracción de Rayos-X de monocristal.- Se han determinado 7 estructuras cristalinas demostrando la existencia de un gran diversidad estructural. Esta diversidad se manifiesta a diferentes niveles:Mononucleares:- [Co(HL0)2(H2O)Cl]Cl. H2O, especie iónica con entorno de coordinación del Co(II) [CoN4OCl], octaédrico distorsionado. El ligando actúa como quelato (bidentado) y neutro.- [Ni(HL1)2(H2O)2]Br2, especie iónica con entorno de coordinación del Ni(II) [NiN4O2], octaédrico distorsionado. El ligando actúa como quelato (bidentado) y neutro.- [Cu(HL0)(H2O)2(NO3)] (NO3), especie iónica con entorno de coordinación del Cu(II) [CuN2O3], pirámide de base cuadrada distorsionada. El ligando actúa como quelato (bidentado) y neutro.- [Cu(L0)2], especie neutra con entorno de coordinación del Cu(II) [CuN4] es plano cuadrado. El ligando actαa como quelato (bidentado) y aniónico.Sal doble:-[Ni(HL0)2(H2O)Cl][Ni(HL0)2(H2O)2]Cl3.CH3OH. H2O, en esta especie coexisten dos tipos de entornos de Ni(II): [NiN4O2] i [NiN4OCl] formando geormetrias octaédricas distorsionadas. El ligando actúa como quelato (bidentado) y neutro.Dinucleares:- [Cu(ClL1)(DMF)Cl]2 (ClL1 = 4-cloro-3-fenil-5-(6-metil-2-piridil)pirazol), cada Cu(II) coordina a dos ligandos, un Cl y una molécula de DMF, con entorno pentacoordinado [CuN3OCl], y geometría de pirámide de base cuadrada distorsionada. Los ligandos actúan como tridentados vía 3N (dos N pirazólico y un N piridínico) y aniónicos.- [Pd2(L1)4], cada paladio coordina a tres ligandos: dos de ellos vía un N pirazólico y el tercero por un N pirazólico y un N piridínico. Todos los ligandos son aniónicos. Los dos Pd(II) tienen un entorno [PdN4] y geometría plano cuadrada distorsionada.- El estudio de la conductividad molar demuestra que los haluros y nitratos pueden estar tanto dentro como fuera de la esfera de coordinación de los metales, obteniéndose una fórmula general [M(HL)nXx]Xy (n = 1, 2; X = Cl-, Br-, NO3-, OH-; x = 0, 1, 2; y = 0, 1, 2). Mientras que los acetatos se encuentran siempre coordinados al metal.- El estudio de los espectros IR de la zona 4000 - 400 cm-1 permiten:Saber el tipo de coordinación de los nitratos y acetatos en los diferentes complejos. Para los primeros se consigue estudiando la zona entre 2500-1600 cm-1 y para los segundos llevando a cabo el estudio entre 1615-1500 cm-1 y 1415-1380 cm-1 que es donde aparecen las vibraciones n(COO)as y n(COO)s respectivamente.El estudio del IR en zona baja (450-100 cm-1) permite ver las bandas correspondientes a las vibraciones n(M-N), n(M-O) y n(M-X) (X=Cl-, Br-).- El estudio de los espectros UV-Visible -NIR realizado en diferentes medios, ha permitido conocer el número de coordinación del metal en la mayoría de los complejos:-Co(II): el Co(II) tiene coordinación 6 y geometría octaédrica en metanol y presentan un equilibrio entre la coordinación 4 y 6 en acetonitrilo.-Todos los complejos de Ni(II) tienen coordinación 6 y geometría octaédrica distorsionada.-Los complejos de Cu(II) son los que presentan una mayor variedad de coordinaciones 4, 5 o 6 y posibles geometrias Td, BPT, PBC o Oh.- El estudio preliminar de voltametría cíclica con los compuestos de Cu(II) y acetatos en DMF ha puesto en evidencia una transferencia eléctrica lenta (a=0,35) de Cu(II) / Cu(I) y la alta adsorción de los compuestos de Cu(I) a la superficie del electrodo. / Four new pyrazole-derived ligands 3-phenyl-5-(2-pyridyl) pyrazole (HL0), 3-phenyl-5-(6-methyl-(2-pyridyl)) pyrazole (HL1), bis (3-phenyl)-5-(2,6-pyridyl) dipyrazole (H2L2) and 3-(2,6-pyridyl)-bis (5-(2-pyridyl)) dipyrazole (H2L3)) have been synthesized and characterized by means of elemental analyses (EA), infrared espectra (IR), 1H and 13C-NMR spectroscopies and mass spectra (ME). The coordination chemistry of the system metal salt with the corresponding pyrazole ligands M:HL (M=Co(II), Ni(II), Cu(II) and Pd(II); HL=HL0, HL1) in presence of halides, nitrates and acetates like additional ligands has been also studied.The isolated complexes have been characterized by means of EA, IR, conductivity measurements, UV-Vis electronic spectroscopy and with monocrystal X-Ray diffraction when it has been posible.- Seven crystalline structures have determinated, which demonstrat the existence of a great structural diversity. Such diversity is manifested at different levels:Mononuclear:- [Co(HL0)2(H2O)Cl]Cl.H2O, ionique structure with the environment coordination of Co(II) [CoN4OCl], distorted octaedral geometry. The ligands acts as chelate (bidentate) and neutral.-[Ni(HL1)2(H2O)2]Br2, ionique structure with the environment coordination of Ni(II) [NiN4O2], distorted octaedral geometry. The ligands acts as chelate (bidentate) and neutral.- [Cu(HL0)(H2O)2(NO3)](NO3), ionique structure with the environment coordination of Cu(II) [CuN2O3], distorted tetragonal piramid geometry. The ligand acts as chelate (bidentate) and neutral.- [Cu(L0)2], neutral structure with the environment coordination of Cu(II) [CuN4] is a square planar. The ligand acts as chelate (bidentate) and anionic.Double salt: - [Ni(HL0)2(H2O)Cl][Ni(HL0)2(H2O)2]Cl3.CH3OH.H2O, in this structure coexist two different forms of mononuclear Ni(II): [NiN4O2] and [NiN4OCl]: forming distorted octahedral geometries. The ligands acts as chelate (bidentate) and neutral.Dinuclear:- [Cu(ClL1)(DMF)Cl]2 (ClL1 = 4-chloro-3-phenyl-5-(6-methyl-2-pyridyl)pyrazole), every Cu(II) coordinates two ligands, a Cl and a DMFÕs molecule, forming pentacoordinated spheres [CuN3OCl] with distorted square pyramid geometry. The ligands are tridented via 3N (two pyrazole nitrogen and one pyridine nitrogen) and anionics.- [Pd2(L1)4], every palladium coordinates three ligands: two of them via pyrazolic N and the third ligand via pyrazolic N and pyridinic N. All ligands are anionics. The two Pd(II) have an environmental [PdN4] and a distorted square-planar geometry.- The study of conductivity measurements demonstrate that the halides and nitrates can be so much inside like out of the coordination sphere of the metals, being obtained a general complexes formula [M(HL)nXx]Xy (n=1, 2; X=Cl-, Br-, NO3-, OH-; x=0, 1, 2; y=0, 1, 2). Whereas the acetates are coordinated always to the metal.- The study of IR spectroscopies of the zone among 4000 and 400 cm-1 allows:To differentiate the type of coordination of the nitrates and acetates in the different complexes. For the first ones it is obtained studying the zone among 2500-1600 cm-1 and for the second ones carrying out the study among 1615-1500 cm-1 and 1415-1380 cm-1 where n(COO)as y n(COO)s vibrations appear respectively. The study of IR in lower zone 450-100 cm-1 allows to see the bands corresponding to the vibrations n(M-N), n(M-O) y n(M-X) (X=Cl-, Br-).- The study of UV-Vis-NIR spectroscopies fulfilled by different media allowed to know the number of metal coordination in the majority of the complexes:-In Co(II): the Co(II) has coordination 6 and octahedral geometry in methanol, and present a balance between the coordination 4 and 6 in acetonitril.- All the Ni(II) complexes have coordination 6 and distorted octahedral geometry.- Cu(II) complexes are those which present a major variety of coordinations 4, 5 or 6 and possible Td, BPT, PBC or Oh geometries.- The prilimenar study of cyclic voltametry with Cu(II) compounds and acetates in DMF has reveled a slow electrical transference (a=0,35) of Cu(II) / Cu(I) and the discharge adsortion of Cu(I)'s compounds to the electrode surface.

Submitted by Luanna Matias (lua_matias@yahoo.com.br) on 2015-03-03T12:25:50Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Roberta Campos Lino - 2011.pdf: 1432716 bytes, checksum: ea016e33d406838b8bfc9495db04d2c0 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-03-04T11:10:11Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Roberta Campos Lino - 2011.pdf: 1432716 bytes, checksum: ea016e33d406838b8bfc9495db04d2c0 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-04T11:10:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Roberta Campos Lino - 2011.pdf: 1432716 bytes, checksum: ea016e33d406838b8bfc9495db04d2c0 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2011-03-31 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The anti-inflammatory drugs available in the market, anti-inflammatory non steroidal and steroidal, are widely used, are effective but are still far from being ideal drugs because they have several side effects (eg. gastrointestinal, renal, etc.). In this paper, two new molecules synthesized by the Laboratory of Medicinal Chemistry Pharmaceutical-UFG LQFM-015 and LQFM-002, are evaluated for their ability antiinflammatory and antinociceptive. Previous studies have shown inhibitory activity on phospholipase A2 of LQFM-015 and LQFM-002. LQFM-015 was synthesized from the metabolite 4-nerolidylcathecol, which also inhibits the enzyme phospholipase A2 (PLA2). In this study, treatment with LQFM-015 (100, 200 and 400 μmol/kg, p.o.) reduced the writhings numbers, but without alters the parameters of open field, rotarod and in the barbituric-induced sleep test. The antinociceptive action was confirmed in the second phase (inflammatory pain) on formalin-induced pain test, whereas the three doses (100, 200 and 400 μmol/kg, p.o.) reduced the time used for reactivity to pain. Treatment with LQFM-015 (100, 200 and 400 μmol/kg, p.o) also reduced edema in rat paw edema model in mice. This anti-inflammatory activity was confirmed by the decreased the cell migration (26%) and the activity of the enzyme myeloperoxidase (56%) with LQFM-015 (155 μmol/kg, p.o.) in the pleurisy model in mice. LQFM-002 is a derivative of pyrazole that in previous studies was capable of reducing PLA2 activity in vitro, reducing cell migration and the concentration of Evans blue in pleural exudate. In this study we evaluated the anti-inflammatory and/or the antinociceptive activity LQFM-002 in vivo. In the model of pain induced by acetic acid treatment (LQFM-002 200 μmol/kg, p.o.) reduced the number of writhing and pain reactivity in the test of pain induced by formalin in the first and second phase. Treatments with LQFM-002 (400 and 800 μmol/kg, p.o.) increased the pain latency in hot plate, also showed changes in the parameters of open field suggestive of an anxiolytic action. In the barbituric-induced sleep LQFM-002 800 μmol/kg, p.o., increased the sleep time is in agreement with an anxiolytic action seen in the open field, but without alters the parameters rota-rod test. Treatment with LQFM-002 reduced the concentration of TNF-α by approximately 25% when compared with vehicle group. The antiinflammatory action of this molecule may be due to reduction of TNF-α. In conclusion LQFM-015 showed anti-inflammatory action that may be related to the reduction of myeloperoxidase activity and LQFM-002 had an anti-inflammatory action possibly due decreased in the levels of TNF-α and analgesic activity involving central mechanisms. / Os medicamentos anti-inflamatórios disponíveis no mercado, não esteróidais e esteróidais, apesar de muito utilizados e eficazes ainda estão longe de serem os medicamentos ideais por possuírem vários efeitos adversos (ex. distúrbios gastrointestinais, renais etc.). No presente trabalho duas novas moléculas sintetizadas pelo Laboratório de Química Farmacêutica Medicinal-UFG, LQFM-002 e LQFM-015, foram avaliadas quanto à suas atividades anti-inflamatória e antinociceptiva. Estudos anteriores mostraram a atividade de LQFM-002 e LQFM-015 na inibição da atividade da enzima PLA2 in vitro. LQFM-015 foi sintetizada a partir do metabólito 4- nerolidilcatecol, que também inibe a enzima fosfolipase A2 (PLA2). No presente estudo o tratamento com LQFM-015 (100, 200 e 400 μmoL/kg, v.o.) reduziu as contorções abdominais, não alterou os parâmetros observados no campo aberto, não demonstrou ação relaxante e/ou perda de coordenação motora no teste de rota rod e não apresentou ação depressora no sistema nervoso central no teste de sono barbitúrico. A ação antinociceptiva foi confirmada na segunda fase (dor nflamatória) do teste de dor induzida pela formalina, visto que, as três doses (100, 200 e 400 μmoL/kg, v.o.) utilizadas reduziram o tempo de reatividade a dor. O tratamento com LQFM-015 (100,200 e 400 μmoL/kg, v.o.) também reduziu o edema no modelo de edema de pata em camundongos. Esta ação anti-inflamatória foi confirmada com a redução da migração celular (em 26 %) e da atividade da enzima mieloperoxidase (em 56 %) com LQFM-015 (155 μmoL/kg, v.o.) no modelo de pleurisia em camundongos. LQFM-002 é um derivado pirazólico que em estudos anteriores foi capaz de reduzir a atividade da PLA2 in vitro, reduzir a migração celular e a concentração de azul de Evans em exsudato pleural. Neste trabalho avaliou-se a atividade anti-inflamatória e/ou antinociceptiva de LQFM-002 in vivo. No modelo de dor induzido por ácido acético, o tratamento com LQFM-002 (200 μmoL/kg, v.o) foi capaz de reduzir o número de contorções abdominais e o tempo de reatividade à dor no teste de dor induzido pela formalina na primeira e na segunda fase. Os tratamentos com LQFM-002 (400 e 800 μmoL/kg, v.o.) aumentaram o tempo de latência à dor na placa quente, e mostraram alterações nos parâmetros do campo aberto sugestivo de uma ação ansiolítica. No teste de sono induzido por pentobarbital, o tratamento com LQFM-002 800 μmoL/kg, v.o potencializou o tempo de sono induzido por pentobarbital, aumentou a movimentação do animal no campo aberto e no rota Rota-rod não houve alterações sugestivas de ação relaxante muscular e/ ou perda de coordenação motora. O tratamento com LQFM-002 foi capaz de reduzir a concentração de TNF-α em aproximadamente 25 %, quando comparado ao grupo tratado com veículo. A ação anti-inflamatória desta molécula pode ser devida a redução de TNF-α. Em conclusão, LQFM-015 apresentou uma ação anti-inflamatória que pode estar relacionada com a redução da atividade da mieloperoxidase e LQFM-002 teve uma ação anti-inflamatória possivelmente devido à redução dos níveis de TNF-α e atividade analgésica que envolve mecanismos centrais.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:10Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-04-03Bitstream added on 2014-06-13T20:38:30Z : No. of bitstreams: 1 neves_tpc_me_araiq.pdf: 1261265 bytes, checksum: bf51a74eff754d073acb9af6d54b8203 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O presente trabalho contemplou a síntese e a caracterização espectroscópica de complexos pirazólicos de rutênio(II), usando como precursores o composto [RuCl2(DMSO)4] ou o sal de rutênio RuCl3.3H2O, dependendo do caso. Foram obtidas três séries de compostos inéditos: a primeira, contendo ligantes pirazólicos monodentados, de fórmula geral [RuCl2(DMSO)2L2] {L = HPz (A2), HdmPz (A3), HIdmPz (A4)}; a segunda série envolveu o uso do ligante pirazólico bidentado 3-(2’- piridil)pirazol, e pode ser representada por [RuX2(py-pzH)2].H2O {X = Cl (B1), NCS (B2)}; o terceiro conjunto de compostos apresenta o ligante 3,5-dicarboxipirazol (H3pzdc) e possui a fórmula geral [RuCl2(H3pzdc)2(L)].xH2O {L = bpy, x = 1 (C1); L = py-pzH, x = 2 (C2); L = phen, x = 2 (C3)}. Além dessas três séries de compostos foi obtido, também, o complexo [RuCl2(dcbpy)2].H2O (D1) contendo o ligante bidentado 4,4’-dicarboxi-2,2’-bipiridina (dcbpy), já conhecido da literatura. A motivação do trabalho está baseada na tentativa de utilização destes complexos pirazólicos de Ru(II) como fotossensibilizadores alternativos ao complexo de rutênio N3 (cisditiocianatobis( 2,2’-bipiridina-4,4’-ácido dicarboxílico)rutênio(II)) que vem sendo usado como sistema-modelo em células solares sensibilizadas por corante (DSSC). Por essa razão, o ligante 3,5-dicarboxipirazol (H3pzdc) foi utilizado na síntese dos compostos da série C1-C3, pois a literatura tem reportado que a presença de grupos carboxílicos no complexo, entre outros grupos de ancoragem, propicia uma adsorção adequada do corante na superfície do semicondutor. Os dados espectroscópicos (espectroscopia vibracional na região do IV, espectroscopia eletrônica e reflectância difusa na região do UV-Vis, espectroscopia de luminescência e espectroscopia de ressonância... / The principal goal of the present work was the synthesis and the spectroscopic characterization of ruthenium(II) pyrazolyl complexes, using as precursor the compound [RuCl2(DMSO)4] or the salt of ruthenium RuCl3.3H2O, depending on the case. Three inedit compounds series had been obtained: the first one, containing monodentate pyrazolyl ligands of the general formula [RuCl2(DMSO)2L2] {L = HPz (A2), HdmPz (A3), HIdmPz (A4)}; the second series involved the use of the bidentate ligand 3-(2'-pyridil)pyrazole, and can be represented by [RuX2(py-pzH)2].H2O {X = Cl (B1), NCS (B2)}; the third set of compounds contain the ligand pyrazole-3,5-dicarboxylic acid (H3pzdc) and has the general formula [RuCl2(H3pzdc)2(L)].xH2O {L = bpy, x = 1 (C1); L = py-pzH, x = 2 (C2); L = phen, x = 2 (C3)}. The complex [RuCl2(dcbpy)2].H2O (D1) containing the 4,4’-dicarboxy-2,2’- bipyridine ligand (dcbpy), already known literature, was also prepared in this work. The motivation of this research is based on the attempt of use these Ru(II) pyrazolyl complexes as alternative photosensitizers to the complex of ruthenium N3 (cisdithiocyanatebis( 4,4’-dicarboxy-2,2’-bipyridine)ruthenium(II)) that it has been used as prototipe in dye sensitized solar cells (DSSC). For this reason, the ligand pyrazole- 3,5-dicarboxylic acid (H3pzdc) was used in the synthesis of the compounds C1-C3, due to the known effective adsorption capability of anchoring groups, such as carboxylic anions, in the surface of the semiconductor. The spectroscopic data (NMR, IR, UV-Vis and Luminescence) as well the analytical results were in accordance with the proposed stoichiometric compositions for the complexes. It is important to point out that an advanced study of RMN it was realized for the complexes B2, C1 and C3, which evidenced the presence of isomers in solution.

Submitted by Cláudia Bueno (claudiamoura18@gmail.com) on 2015-11-11T20:45:46Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Lanussy Porfiro de Oliveira - 2014.pdf: 1478536 bytes, checksum: 2646f221282c9b288ef2da403ef374d4 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-11-12T09:40:17Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Lanussy Porfiro de Oliveira - 2014.pdf: 1478536 bytes, checksum: 2646f221282c9b288ef2da403ef374d4 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-12T09:40:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Lanussy Porfiro de Oliveira - 2014.pdf: 1478536 bytes, checksum: 2646f221282c9b288ef2da403ef374d4 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2014-10-31 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Inflammation is a complex process that aims to protect the body eliminating the harmful agent and to promote tissue repair is characterized by classic signs: pain, heat, redness and swelling as a result of failure to resolve the inflammatory process may occur loss of function. Control of pain and inflammation leads to the search for new drugs both analgesic and antiinflammatory drugs with good efficacy to aid in the treatment of these deseases. The aim of this study was to evaluate the pharmacological effects of two pyrazole derivatives. In acute nociception tests LQFM 020 (9, 17.5 and 35 mg/kg) and LQFM 039 (17.5, 35 and 70 mg/kg) reduced the number of writhing dose dependent manner to 53, 48 and 35; and 57, 52, 42, respectively, while the control group the number of writhes was 88. In the formalin test this antinociceptive effect was confirmed by the reduction in time reactivity to pain in both test phases, the time in the control group was 78 and 72s in the first phase and 150 and 128s in the second phase, with LQFM for 020 and 039 LQFM in the first phase was to reduce 50 and 47s and the second phase to 97 and 74s respectively. In bending the tail the groups of mice treated with LQFM 020 and LQFM 039 test were not able to increase the latency to thermal stimulus demonstrated that the analgesic effect does not involve central mechanisms. Furthermore, the results of the enzymatic activity of cyclooxygenase (COX) and phospholipase (PLA2) in vitro tests indicated no part of the mechanism of action involved in the activity of these compounds. In vascular reactivity tests LQFM 020 promoted vasorelaxant effect presenting maximum effect (Emax) of 93% in aortic preparations with endothelium and maximum effect (Emax) of 91% without endothelium . LQFM 039 also promoted vasorelaxant effect with maximum effect (Emax) of 80% when tested in preparations with endothelium and maximum effect (Emax) of 76% without endothelium, given this result, we investigated the mechanism of action of these compounds. Our results showed that LQFM 020 and LQFM 039 demonstrated the involvement of NO/cGMP pathway and suggest also the involvement of sensitive Ca2+ channels in the plasma membrane voltage. / A inflamação é um processo complexo que tem como objetivo proteger o organismo, eliminando o agente lesivo, e promover a reparação tecidual sendo caracterizada por: dor, calor, rubor, edema e como consequência da não resolução do processo inflamatório pode ocorrer a perda da função. O controle da dor e inflamação leva a busca por novos fármacos tanto analgésicos quanto anti-inflamatórios com boa eficácia para auxiliar no tratamento destas doenças. O objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos farmacológicos de dois derivados pirazólicos. Nos testes de nocicepção aguda, LQFM 020 (9, 17,5 e 35 mg/kg) e LQFM 039 (17,5, 35 e 70 mg/kg), reduziram o número de contorções abdominais de maneira dose dependente para 53, 48 e 35 e para 57, 52 e 42, respectivamente, enquanto que no grupo controle o número de contorções foi de 88. No teste da formalina este efeito antinociceptivo foi confirmado com a redução no tempo de reatividade à dor nas duas fases do teste, o tempo no grupo controle foi de 78 e 72s na primeira fase e de 150 e 128s na segunda fase sendo que para LQFM 020 e LQFM 039 na primeira fase a redução foi para 50 e 47s e na segunda fase para 97 e 74s respectivamente. No teste de flexão de cauda os grupos de camundongos tratados com LQFM 020 e LQFM 039 não aumentaram a latência ao estímulo térmico demonstrando que o efeito analgésico não envolve mecanismos centrais. Os resultados dos testes de atividade enzimática de cicloxigenase (COX) e fosfolipase (PLA2) in vitro sugere que a inibição destas enzimas não faz parte do mecanismo de ação envolvido na atividade desses compostos. Nos testes de reatividade vascular LQFM 020 promoveu efeito vasorrelaxante apresentando efeito máximo (Emax) de 93% em preparações de aorta com endotélio e efeito máximo (Emax) de 91% sem o endotélio. LQFM 039 também promoveu efeito vasorrelaxante com efeito máximo (Emax) de 80% quando testadas em preparações com endotélio e efeito máximo (Emax) de 76% sem o endotélio, dado este resultado, foi investigado o mecanismo de ação desses compostos. Os resultados mostraram que LQFM 020 e 039 LQFM demonstram o envolvimento da via NO / GMPc e também sugerem o envolvimento de canais de Ca2+ sensíveis à voltagem na membrana plasmática.

Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MARCELO DO NASCIMENTO capitulos.pdf: 46847 bytes, checksum: 9184c68b4afbd4f8c18e081f4c9274be (MD5) Previous issue date: 2009-06-15 / In the field of a research line that seeks the planning, the synthesis and the pharmacologycal evaluation of new candidates to prototypes of anti-inflammatory drugs, we will describe in this project the planning of derived new pyrazolics (LQFM 002-003), originally drawn starting from the nerolidilcatecol (24) and arylsulfonilpiperazines, (25) that present profile inhibition of the enzyme sPLA2. The compounds (E)-N-(3,7-dimethylocta-2,6-dienyl)-1,3-dimethtyl-1-H-pyrazol-5-amine (LQFM 002) and (E)-N-(3,7-dimethylocta-2,6-dienyl)-1,3-dimethyl-4-((4-methylpiperazin-1-il) methyl)-1H-pyrazol-5-amine (LQFM 003), were submitted to pharmacologycal rehearsals in vitro, seeking to evaluate the enzymatic inhibition activity of the sPLA2. For the prototype (LQFM 002) the inhibition halos were 14,43 ± 6,28%, 16,68 ± 2,45%, 23,61 ± 2,62%, 37,06 ± 3,25%, in the doses of 250, 500, 1000 and 2000 μg/mL respectively. For the compound (LQFM 003), the halos were 1,85 ± 1,38%, 9,29 ± 3,33%, 7,82 ± 3,32%, 13,21 ± 3,22%, respectively. Subsequently the rehearsal in vivo was accomplished to evaluate the profile of cellular migration. Being also analyzed the concentration of plasmatic protein by the methodology of the Evans of blue once the inflammatory process was induced. The compound (LQFM 002) presented inhibition on cellular migration of 50,46 ± 14,34% in the peritonit test, 68,7 ± 2,65% in the pleurisy test and reduction of 40,1 ± 6,40% of the plasmatics proteins for the method of coloration of the Evans of blue. The compound (LQFM 003) presented 25,89 ± 5,39% inhibition, in the doses of 50 mg/Kg, characterizing, significant anti-inflammatory profile for the prototype (LQFM 002). Parallel to the pharmacologycal synthetic work and, we carried out theoretical studies through the application of molecular dynamics. The parameters of the enzyme sPLA2 was more effective through the applications of the water box's, once the smaller state energy observed was of -175000kcal/mol. At the end of this project, we can conclude that the structural planning applied in the project was validated through the applications of the pharmacologycal rehearsals, once both molecules were recognized by the enzyme sPLA2 and they presented anti-inflammatory activity in the rehearsal of cellular migration. In addition, the applied synthetic methodology for obtaining of the prototypes pyrazolics (LQFM 002-003) studied was satisfatory. / No âmbito de uma linha de pesquisa que visa o planejamento, a síntese e a avaliação farmacológica de novos candidatos a protótipos de fármacos anti-inflamatórios, descreveremos neste trabalho o planejamento de novos derivados pirazólicos (LQFM 002-003), originalmente desenhados a partir do nerolidilcatecol (24) e arilsulfonilpiperazínicos (25), que apresentam perfil inibitório da enzima sPLA2. Os compostos (E)-N-(3,7-dimetilocta-2,6-dienil)-1,3-dimetil-1-H-pirazol-5-amina (LQFM 002) e (E)-N-(3,7-dimetilocta-2,6-dienil)-1,3-dimetil-4-((4-metilpiperazina-1-il) metil)-1H-pirazol-5-amina (LQFM 003), foram submetidos a ensaios farmacológicos in vitro, visando avaliar a atividade de inibição enzimática da sPLA2. Para o protótipo LQFM 002 os halos de inibição foram 14,43 ± 6,28%, 16,68 ± 2,45 %, 23,61 ± 2,62 %, 37,06 ± 3,25 %, nas doses de 250, 500, 1000 e 2000 μg/mL respectivamente. Para o composto LQFM 003, os halos foram 1,85 ± 1,38 %, 9,29 ± 3,33 %, 7,82 ± 3,32 %, 13,21 ± 3,22 %, respectivamente. Posteriormente foram realizados os ensaios in vivo o qual avalia o perfil de migração celular para cavidade peritoneal e pleural. Sendo também analisada a concentração de proteína plasmática pela metodologia do azul de Evans quando induzido o processo inflamatório. O composto LQFM 002 apresentou inibição sobre a migração celular de 50,46 ± 14,34 % no teste de peritonite, 68,7 ± 2,65 % no teste de pleurisia e redução de 40,1 ± 6,40 % das proteínas plasmáticas pelo método de coloração do azul de Evans. O composto LQFM 003 apresentou inibição de 25,89 ± 5,39%, nas doses de 50 mg/Kg, caracterizando, desta forma, perfil anti-inflamatório significativo para o protótipo (LQFM 002). Paralelamente ao trabalho sintético e farmacológico, foi realizado estudos teóricos através do emprego de dinâmica molecular. A parametrização da enzima sPLA2 foi mais efetiva através do emprego de caixa de água, uma vez que o estado de menor energia observado foi de -175000kcal/mol. Ao término deste trabalho, podemos concluir que o planejamento estrutural empregado no mesmo foi validado através dos ensaios farmacológicos empregados, uma vez que ambas as moléculas foram reconhecidas pela enzima sPLA2 e apresentaram atividade anti-inflamatória no ensaio de migração celular. Ademais, a metodologia sintética empregada se mostrou satisfatória para a obtenção dos protótipos pirazólicos (LQFM 002 - 003) estudados.