Made available in DSpace on 2014-06-11T19:35:05Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-12-07Bitstream added on 2014-06-13T18:46:11Z : No. of bitstreams: 1 takahashi_pm_dr_araiq.pdf: 1259895 bytes, checksum: 92de4af23f7861fe3881c3842923b417 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A primeira etapa deste trabalho consistiu na síntese e caracterização espectroscópica e térmica dos complexos inéditos de níquel (II) contendo pirazóis e grupos aniônicos: [Ni(H2O)2(HPz)4](NO3)2 (1) {HPz = pirazol}, [Ni(H2O)2(HdmPz)4](NO3)2 (2) {HdmPz = 3,5- dimetilpirazol}, [NiCl2(HIPz)4].C3H6O (3) {HIPz = 4-iodopirazol}, [Ni(H2O)2(HIPz)4](NO3)2 (4), [Ni(NCS)2(HIPz)4] (5), [Ni(N3)2(HIPz)4] (6), [Ni(NCS)2(HdmIPz)4] (7) {HdmIPz = 3,5- dimetil-4-iodopirazol} e [Ni(μ-1,1-N3)(μ-1,3-N3)(HdmIPz)2]n (8) pelo método de síntese via úmida. A partir de reações no estado sólido e usando como precursores os compostos [NiCl2(HdmPz)4]n.n2H2O (9) e [Ni(NCS)2(HdmPz)4]n.n2H2O (10), foram também obtidos neste trabalho o dímero [Ni2(μ-Cl)2Cl2(HdmPz)4] (11) e o polímero de coordenação [Ni(μ-1,3-NCS)2(HdmPz)2]n (12), respectivamente. Também foi realizado um estudo sobre o comportamento vapocrômico do composto amarelo [Ni2(μ-Cl)2Cl2(HdmPz)4] (11), que na presença de vapor de água, amônia e piridina transforma-se, respectivamente, nos compostos azul claro [NiCl2(H2O)2(HdmPz)2] (11ag), lilás [Ni(NH3)4(HdmPz)2]Cl2.4H2O (11am) e azul [Ni(py)4(HdmPz)2]Cl2.H2O (11py). Estas espécies foram caracterizadas pelas técnicas de análise elementar, espectroscopia vibracional no IV e reflectância difusa na região do UV-Vis. Experimentos de susceptibilidade magnética a baixa temperatura, realizados para os compostos [Ni(H2O)2(HPz)4](NO3)2 (1), [NiCl2(HIPz)4].C3H6O (3), [Ni2(μ-Cl)2Cl2(HdmPz)4] (11), [Ni(μ-1,3-NCS)2(HdmPz)2]n (12), [Ni(NCS)2(HPz)4]n (13) e [Ni(N3)2(HPz)4]n (14), revelaram que os complexos monoméricos 1, 3, 13 e 14 não apresentaram acoplamento magnético, enquanto que os compostos 11 e 12 exibem acoplamentos antiferromagnético e ferromagnético, respectivamente. / This present work initiates with the synthesis and spectroscopic and thermal characterization of inedit nickel(II) complexes containing pyrazolyl ligands and anionic groups: [Ni(H2O)2(HPz)4](NO3)2 (1) {HPz = pyrazole}, [Ni(H2O)2(HdmPz)4](NO3)2 (2) {HdmPz = 3,5-dimethylpyrazole}, [NiCl2(HIPz)4].C3H6O (3) {HIPz = 4-iodopyrazole}, [Ni(H2O)2(HIPz)4](NO3)2 (4), [Ni(NCS)2(HIPz)4] (5), [Ni(N3)2(HIPz)4] (6), [Ni(NCS)2(HdmIPz)4] (7) {HdmIPz = 3,5-dimethyl-4-iodopyrazole} and [Ni(μ-1,1-N3)(μ-1,3-N3) (HdmIPz)2]n (8) by wet-chemical route. From reactions in the solid state and using the compounds [NiCl2(HdmPz)4]n.n2H2O (9) and [Ni(NCS)2(HdmPz)4]n.n2H2O (10) as precursor materials, the dimeric complex [Ni2(μ-Cl)2Cl2(HdmPz)4] (11) and the coordination polymer [Ni(μ-1,3-NCS)2(HdmPz)2]n (12) were obtained, respectively. Studies on vapochromic behavior of the yellow [Ni2(μ-Cl)2Cl2(HdmPz)4] (11) were also carried out in this work. This compound, when in the presence of water, ammonia or pyridine vapors becomes, respectively, in the light-blue [NiCl2(H2O)2(HdmPz)2] (11ag), purple [Ni(NH3)4(HdmPz)2]Cl2.4H2O (11am) and blue [Ni(py)4(HdmPz)2]Cl2.H2O (11py) complexes. These species were characterized by elemental analysis, infrared spectroscopy and diffuse reflectance in the UV-Vis region. Low-temperature magnetic measurements revealed that the monomeric compounds [Ni(H2O)2(HPz)4](NO3)2 (1), [NiCl2(HIPz)4].C3H6O (3), [Ni(NCS)2(HPz)4]n (13) and [Ni(N3)2(HPz)4]n (14) did not show magnetic exchange interaction while the dimmer [Ni2(μ-Cl)2Cl2(HdmPz)4] (11) and the coordination polymer [Ni(μ-1,3-NCS)2(HdmPz)2]n (12) are antiferromagnetically and ferromagnetically coupled, respectively.

Submitted by Ana Hilda Fonseca (anahilda@ufba.br) on 2016-05-02T14:42:08Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_Melise1.pdf: 3394917 bytes, checksum: c73c2be1b42a99b78b32ccad002526eb (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Hilda Fonseca (anahilda@ufba.br) on 2016-05-13T14:34:20Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação_Melise1.pdf: 3394917 bytes, checksum: c73c2be1b42a99b78b32ccad002526eb (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-13T14:34:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação_Melise1.pdf: 3394917 bytes, checksum: c73c2be1b42a99b78b32ccad002526eb (MD5) / CNPq, CAPES, FAPESB e INCT / O presente estudo traz reações regiosseletivas envolvendo enaminonas e sais de tetrafluorborato arenodiazônio como espécies eletrofílicas. Foram realizadas sínteses de enaminonas funcionalizadas, como as azoenaminonas, e compostos dela derivados. Dessa forma, ampliamos a quantidade de azocompostos derivados de enaminonas. As azoenaminonas são alcançadas via reação de acoplamento de sais de tetrafluorborato de arenodiazônio no carbono α-carbonílico de enaminonas, na presença de acetato de sódio. Baseando-se neste aspecto reacional, novas azoenaminonas foram sintetizadas, ampliaou-se o número de compostos azo e foram aperfeiçoados a síntese de seus derivados, os azadienos. No decorrer deste trabalho, foi possível racionalizar a síntese multicomponente para os 1-azadienos, provenientes da acetilação de azoenaminonas acíclicas derivadas da 4-amino-3-penten-2-ona. Foi proposta uma metodologia alternativa para a síntese tricomponente dos azadienos descritos na literatura. Nesta metodologia, que acontece “one-pot”, a enaminona acíclica sofre reação de acoplamento por sais de tetrafluorborato de arenodiazônio na presença do anidrido acético como solvente. Assim, foram testados diferentes sais de tetrafluorborato de arenodiazônio. Foram variados os padrões de substituição contidos no anel benzênico com a presença de grupos doadores, e/ou retiradores de elétrons. O grupo azo confere à molécula planaridade e permite que haja deslocamento de elétrons por sua estrutura, este aspecto peculiar possibilita que estes compostos apresentem atividade óptica não linear (ONL). A ONL pode ser mensurada utilizando cálculos teóricos semi-empíricos AM1. Uma vez apresentando potencialidade para ONL, o composto tende a apresentar propriedades que o tornam importantes, pois, podem ser utilizadas em tecnologias fotônicas. Dessa forma, a presença de grupos cromóforos tende a potencializar o efeito push-pull. Tal propriedade está diretamente relacionado com a hiperpolarizabilidade (β), propriedade que está diretamente relacionada a ONL. Com o intuito de contribuir com azocompostos análogos, realizou-se a síntese, caracterização e estudo solvatocrômico dos mesmos. O estudo solvatocrômico foi realizado obtendo-se espectros na região do ultravioleta-visível, identificando as principais bandas de absorção e tipos de transições eletrônicas envolvidas. Dessa forma, ampliação do escopo de novos azocompostos foi evidenciada, propondo uma nova metodologia de síntese de azadienos e um estudo solvatocrômico para os mesmos. / This report talks about regioselective reactions between enaminones and tetrafluorborate aryldiazone salts. Functionalized synthesis of enaminones, like azoenaminones, were developed and its derivatives compounds. The amount of azocompounds derivatives was amplified. The azoenaminones were obtained by coupling reactions of aryldiazone salt on the enaminone’s α- carbonyl carbon in the presence of sodium acetate. The sodium acetate, which contains on the reaction environment, neutralizes the tetrafluorboric acid from tetrafluorborate of aryldiazone that is produced by the reaction. Based on this reactional aspect, new azoenaminones were synthesized, the amount of azocompounds was amplified and also the syntheses of its derivatives– azodienes were improved. As the project was developed, was possible to rationalize the multicomponent synthesis to 1-azadienes from a reaction of acetylation of acyclic azoenaminones derivatives from 4- amine-3-penten-2-one. In addition to that an altenative methodology for the procedure described by the literature for tricomponent synthesis of azodienes was proposed. In that methodology which follows “one-pot reaction’s”, the acyclic enaminone pass through diazotization reaction starting from a reaction between aryldiazone salt and anidride acetic as a solvent. Then, different salts of aryldiazone tetrafluorborate were tested changing the substituition patterns that contains on the benzenic ring in the presence of electron donor groups and/or electron withdrawing groups. The azo group gives the molecule planarity and allows the movement of electrons happens because of its structure. This peculiar aspect allows this compounds to have optic non linear activity (ONL). The ONL might be measured by Photonic Technology. In the same way, the presence of chromophors groups tends to potencialize the effect “push-pull”. This characteristic is related to hiperpolarizability (β) which is straight related to ONL. In order to concur with analogues azocompounds, its synthesis, characterization and solvatochromic studies were developed. The solvatochromic studies were realized and the spectrums in gold-purple region were obtained and its absorption bands and eletronic transitions types involved were identified. Finally, the amplification of the scope of new azocompounds were reported and a new methodology of azodiene’s synthesis was proposed along to the solvatochromic study.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The synthesis of a series of β-enamines compounds [R2C(O)CH=C(R1)NR3R4, where R2 = CF3, CCl3, CHCl2; R3/R4 = H/Ph, H/4-F-C6H4, H/CH2Ph, H/CH2CH2OH, Me/Ph, Me/n-Bu, Et/ Et, -(CH2)4-, Me/Me] from the reaction of β-alkoxyvinyl halomethyl ketones with amines in solvent free conditions is reported. This reactional conditions showed the improvement in yields, decrease in the reaction time, and low cost of the reagents. In this work it was also accomplished a study about the synthetic potential of 4-metoxy-1,1-dichloro-3-penten-2-one as a CCC block in cyclizations [3+2] with hydrazine hydrochloride, phenylhydrazine hydrochloride, semicarbazide hydrochloride, aminoguanidine hydrochloride, and dimethylhydrazine dihydrochloride to leave to a series of 5-dichloromethyl-3-methyl-1Hpyrazoles. / Este trabalho apresenta a síntese de uma série de β- enamino compostos [R2C(O)CH=C(R1)NR3R4, onde R2 = CF3, CCl3, CHCl2; R3/R4 = H/Ph, H/4-F-C6H4, H/CH2Ph , H/CH2CH2OH, Me/Ph, Me/n-Bu, Et/Et, -(CH2)4-, Me/Me] a partir da reação de β-alcoxivinil halometil cetonas com a correspondente amina, sem a utilização de solvente. A otimização do processo é evidenciada nos rendimentos obtidos e, em alguns casos, importante diminuição no tempo reacional bem como no custo dos reagentes precursores. Também é abordado nesse trabalho um estudo do potencial sintético da 4-metoxi-1,1-dicloro-3-penten-2-ona na síntese de uma série de 5-diclorometil-3-metil-1H-pirazóis, através da reação com cloridrato de hidrazina, cloridrato de fenilidrazina, cloridrato de semicarbazida, cloridrato de aminoguanidina e dicloridrato de dimetilidrazina.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:10Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-03-28Bitstream added on 2014-06-13T19:17:28Z : No. of bitstreams: 1 silva_pb_me_araiq.pdf: 1287477 bytes, checksum: 1f1cc4fc7f6a008368b278626b309058 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O objetivo principal deste trabalho consistiu na síntese, caracterização e investigação da atividade biológica de complexos de cobre(II) contendo ligantes pirazólicos {pirazol (HPz), 3,5- dimetilpirazol (HdmPz), 4-iodopirazol (HIPz) e 1-tiocarbamoil-3,5-dimetilpirazol (HtdmPz)} e moléculas biologicamente ativas {pirazinamida (PZA), rifampicina (RMP) e isoniazida (INH)}. Foram preparadas três séries de compostos, a primeira contendo os ligantes pirazólicos e o pseudo-haleto tiocianato: [Cu(NCS)2(HPz)2] (1), Cu(NCS)2(HdmPz)4].5H2O (2), [Cu(NCS)2(HIPz)2] (3); a segunda contendo o ligante 1-tiocarbamoil-3,5-dimetilpirazol: [Cu2(NCS)2(tdmPz)2] (4), [Cu2Cl2(HtdmPz)2] (5), [Cu2Br2(HtdmPz)2] (6); e a terceira série, contendo como ligantes compostos atualmente usados no tratamento da tuberculose: [CuCl2(PZA)2] (7), [Cu(RMP)] (8), [CuCl2(INH)2]n.H2O (9) e [Cu(SO4)(INH)]n (10). Os compostos foram caracterizados por análise elementar, espectroscopia vibracional na região no IV, espectroscopia de absorção eletrônica no UV/Visível e ressonância paramagnética eletrônica. O composto [Cu(NCS)2(HPz)2] (1) teve sua estrutura determinada através da análise cristalográfica via difratometria de raio-X de monocristal. Os complexos de cobre(II) foram submetidos a ensaios de inibição do crescimento do Mycobacterium tuberculosis, agente etiológico da tuberculose humana, linhagem H37Rv ATCC – 27194. Os compostos [Cu2Cl2(HtdmPz)2] (5), [Cu2Br2(HtdmPz)2] (6), [CuCl2(PZA)2] (7), [Cu(RMP)] (8), [CuCl2(INH)2]n.H2O (9) e [Cu(SO4)(INH)]n (10) mostraram ser bastante eficientes na inibição do crescimento dessa micobactéria, uma vez que apresentaram valores de concentração inibitória mínima (CIM) iguais a 3,25; 14; 10; 0,31; 10 e 0,62 μg/mL, respectivamente. Os complexos 7 - 10 mostraram ser muito promissores no tocante a potencialidade de aplicação como drogas antituberculose, uma vez que... / The main objective of this work consisted in the synthesis, spectroscopic characterization and investigation of the biological activity of copper(II) complexes containing pyrazolyl ligands {pyrazole (HPz), 3,5-dimethylpyrazole (HdmPz), 4-iodopyrazole (HIPz) and 3,5-dimethyl-1- thiocarboxamidepyrazole (HtdmPz)} and biological active molecules {pyrazinamide (PZA), rifampicin (RMP) and isoniazid (INH)}. Three series of compounds were prepared, the first one containing pyrazolyl ligands and the pseudohalide thiocyanate: [Cu(NCS)2(HPz)2] (1), Cu(NCS)2(HdmPz)4].5H2O (2), [Cu(NCS)2(HIPz)2] (3); the second series presents the 3,5-dimethyl-1-thiocarboxamidepyrazole ligand: [Cu2(NCS)2(tdmPz)2] (4), [Cu2Cl2(HtdmPz)2] (5), [Cu2Br2(HtdmPz)2] (6); and the third serie, involves compounds currently used in the treatment of the tuberculosis as ligands: [CuCl2(PZA)2] (7), [Cu(RMP)] (8), [CuCl2(INH)2]n.H2O (9) e [Cu(SO4)(INH)]n (10). The compounds were characterized by elemental analysis, infrared spectroscopy, UV-Vis spectroscopy and electron paramagnetic resonance. The compound [Cu(NCS)2(HPz)2] (1) had its structure determined by single crystal X-ray diffraction. The copper(II) complexes were submitted to the assays of inhibition of the growth of the Mycobacterium tuberculosis H37Rv ATCC - 27194. The compounds [Cu2Cl2(HtdmPz)2] (5), [Cu2Br2(HtdmPz)2] (6), [CuCl2(PZA)2] (7), [Cu(RMP)] (8), [CuCl2(INH)2]n.H2O (9) e [Cu(SO4)(INH)]n (10) had shown to be efficient in the inhibition of the growth of this mycobacteria, because showed minimal inhibitory concentration (MIC) values equals to 3,25; 14; 10; 0,31; 10 e 0,62 μg/mL, respectively. The complexes 7 - 10 are promise compounds in relation to the potential application as antituberculosis drugs, because they showed SI (selectivity index) values greater...(Complete abstract click electronic access below)

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The synthesis of 1,1,1-trihalo-4-methoxy-4-[2-thienyl]-3-buten-2-ones, 1,1,1-trihalo-4-methoxy-4-[2-furyl]-3-buten-2-ones and the respective trihalomethyl 1,3-butanone derivatives by trihaloacylation of dimethoxy acetals derived from 2-acetylthiophene and 2-acetylfuran is reported. This is a convenient method to obtain fluorinated and chlorinated 1,3-dielectrophiles from 2-acetylthiophene and 2-acetylfuran. The halogenated 1,3-dielectrophiles were used to synthesize six new series of 2-thienyl- and 2-furylazoles. Heterocyclization of 1,1,1-trifluoro[trichloro]-4-methoxy-4-[2-tienyl]-3-buten-2-one and 1,1,1-trifluoro[trichloro]-4-methoxy-4-[2-furyl]-3-buten-2-ones in to isoxazoles and pyrazoles derivatives as a new type of trihalomethylated bicyclic heterocycles is reported. The structure of all products were assigned by 1H and 13C NMR and mass spectrometry. / Este trabalho, apresenta a síntese de 1,1,1-trialo-4-metoxi-4-[2-tienil]-3-buten-2-ona, 1,1,1-trialo-4-metoxi-4-[2-furil]-3-buten-2-ona e os respectivos derivados através de acilação dos dimetóxiacetais dos 2-acetilfurano ou 2-acetiltiofeno com agentes acilantes halogenados. Este é um método elegante, para a obtenção de 1,3-dieletrófilos fluorados ou clorados a partir do 2-acetilfurano e 2-acetiltiofeno. Os 1,3-dieletrófilos obtidos, foram usados na síntese de seis novas séries de 2-furanil e 2-tienil azóis. As reações de ciclocondensação das 1,1,1-trialo-4-metoxi-4-[2-heteroaril]-3-buten-2-ona e dos respectivos dicarbonílicos, até os isoxazóis e pirazóis, levam a formação de novas estruturas de bisheterociclos trialometil substituídos. A estrutura de todos os produtos isolados foi atribuida por RMN 1H e 13C e por espectrometria de massas.

A febre é um aumento regulado da temperatura corporal central, caracterizada por uma alteração no centro termorregulatório, a qual resulta da interação entre o sistema nervoso central e o imunológico. Enquanto a febre caracteriza lesão celular, infecção e inflamação, ela tem sido considerada o mais importante componente da resposta de fase aguda. Embora existam evidências de que a febre aumenta a defesa do hospedeiro, alguns estudos têm sugerido que o aumento da temperatura central a níveis febris pode ser prejudicial. Portanto, nas situações clínicas nas quais os riscos associados com a febre superam os benefícios, o tratamento antipirético é formalmente indicado. Os derivados pirazolínicos constituem um importante grupo de compostos orgânicos que têm sido extensivamente estudados devido às suas inúmeras atividades biológicas, que incluem atividade antipirética. Recentemente uma série de derivados pirazolínicos inéditos foi avaliada quanto à atividade antiedematogênica e antinociceptiva em camundongos. Estes compostos causam antinocicepção no teste da formalina e no modelo de artrite induzida por adjuvante de Freund, bem como diminuem o edema induzido por carragenina. Dados os efeitos antiinflamatórios descritos para estes compostos, o objetivo do estudo foi investigar o efeito de oito derivados 5-trifluormetil-4,5-diidro- 1H-1-pirazol-1-carboxiamida (TFDPs) sobre a temperatura corporal basal, a febre induzida por S. cerevisiae (0.135 g/Kg, i.p.) e a inflamação peritoneal em ratos Wistar machos de 28 dias de idade. Somente os compostos 3Et- e 3Pr-TFDP (140 e 200 μmol/kg respectivamente, s.c., 4 h após a injeção do S. cerevisiae) atenuaram a febre em 61.0% e 82.4%, respectivamente. Estes dois compostos foram selecionados para a investigação dos mecanismos de ação. Os efeitos sobre a atividade da ciclooxigenase-1 e -2 (COX-1 e COX-2), a oxidação in vitro do 1,1-difenil-2- picrilhidrazil (DPPH), os níveis de TNF-a e IL-1b e influxo de leucócitos na cavidade peritoneal dos ratos injetados com S. cerevisiae foram determinados. Enquanto 3Et- e 3Pr-TFDP não alteraram o aumento nos níveis de TNF-a e IL-1b induzido por S. cerevisiae, o derivado 3Et- TFDP causou uma redução de 42% na contagem de leucócitos na cavidade peritoneal. 3Et- e 3Pr-TFDP não alteraram a atividade da COX-1 e COX-2 in vitro, mas apresentaram atividade antioxidante no ensaio do DPPH, com CI50 de 39.3 (25.0-62.0) mM e 162.9 (135.6-195.7) mM, respectivamente. Em outro grupo de experimentos, foi avaliado o efeito do pré-tratamento dos animais com os compostos 3Et- e 3Pr-TFDP sobre a inflamação peritoneal induzida por S.cerevisiae em ratos. O pré-tratamento com 3Et-TFDP (140 μmol/kg, 5 mL/Kg, s.c.) preveniu significativamente o aumento no influxo de leucócitos, a permeabilidade vascular peritoneal e a atividade da mieloperoxidase (MPO), mas não teve efeito sobre os níveis de TNF-a e IL-1b. Por outro lado, 3Pr-TFDP (200 μmol/kg, 5 mL/Kg, s.c.) não apresentou efeito sobre nenhum desses parâmetros inflamatórios. O presente estudo descreve dois novos derivados pirazolínicos com atividade antipirética, cujos mecanismos de ação não envolvem inibição da COX ou inibição da liberação de citocinas pirogênicas. Além disso, foi demonstrado que o composto 3Et-TFDP apresenta potencial antiinflamatório, atuando sobre o influxo de leucócitos, permeabilidade vascular peritoneal e aumento da atividade da MPO induzidos por S. cerevisiae. Em conjunto, nossos dados sugerem que os derivados pirazolínicos 3Et- e 3Pr-TFDP parecem ser compostos antipiréticos e antiinflamatórios promissores. / Fever is a regulated increase of body core temperature characterized by a raised thermoregulatory set point, which results from the interaction of the central nervous and immune systems. While fever is a hallmark of injury, infection and inflammation, it has also been considered the most important component of acute-phase response. Although there is evidence supporting the idea that fever enhances host defenses, some studies have suggested that raising core temperature to the febrile range may be harmful. Therefore, in the clinical situations in which fever-associated risks outweigh benefits, antipyretic treatment is formally indicated. Pyrazoles constitute an important group of organic compounds that have been extensively studied due to their numerous biological activities. Recently a series of pyrazole derivatives have been screened for antinociceptive and antiedematogenic activity in mice. These compounds cause antinociception in the formalin test and in the Freund's adjuvant (CFA) animal model of arthritis and decrease carrageenin-induced edema. Given the effects reported for these compounds, we decided to investigate the effect of eight 5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro- 1H-1-carboxyamidepyrazoles (TFDPs) on body temperature, baker´s yeast-induced fever and peritoneal inflammation in 28 days-old male Wistar rats. Only 3ethyl- and 3propyl-TFDP (140 and 200 μmol/kg, respectively, s.c., 4 h after S. cerevisiae injection) attenuated baker’s yeastinduced fever by 61.0% and 82.4%, respectively. These two effective antipyretics were selected to investigate the mechanisms of action. The effects on cyclooxygenase-1 and -2 (COX-1 and COX-2) activities, on 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) oxidation in vitro, on TNF-a and IL- 1b levels and on leukocyte counts in the washes of peritoneal cavities of rats injected with baker’s yeast were determined. While 3ethyl- and 3propyl-TFDP did not reduce baker’s yeastinduced increases of IL-1 or TNF- levels, 3ethyl-TFDP caused a 42% reduction in peritoneal leukocyte count. 3ethyl- and 3propyl-TFDP did not alter COX-1 and COX-2 activities in vitro, but presented antioxidant activity in the DPPH assay with an IC50 of 39.3 (25.0-62.0) mM and 162.9 (135.6-195.7) mM, respectively. In a other set of the experiments, we investigate the effect of 3- ethyl- and 3-propyl-5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-1-carboxyamidepyrazoles on S.cerevisiae-induced peritoneal inflammation in rats. Pre-treatment with 3ethyl-TFDP (140 μmol/kg, 5 mL/Kg) significantly prevented S.cerevisiae-induced increase in leukocyte influx, peritoneal vascular permeability and myeloperoxidase activity, but had no effect on TNF-a and IL-1b levels. On the other hand, 3propyl-TFDP (200 μmol/kg, 5 mL/Kg) had no effect on these inflammatory parameters. The current study describes two novel antipyretic pyrazole derivatives, whose mechanisms of action do not involve the classic inhibition of the COX pathway or pyrogenic cytokine release. In addition, it is shown that 3ethyl-TFDP presents antiinflammatory potential, since it reduces leukocyte influx, peritoneal vascular permeability and MPO activity. Taken together, our data suggest that the pyrazole derivatives 3ethyl- and 3propyl-TFDP seems a promising antipyretic and anti-inflammatory compounds.

A febre é um aumento regulado da temperatura corporal central, caracterizada por uma alteração no centro termorregulatório, a qual resulta da interação entre o sistema nervoso central e o imunológico. Enquanto a febre caracteriza lesão celular, infecção e inflamação, ela tem sido considerada o mais importante componente da resposta de fase aguda. Embora existam evidências de que a febre aumenta a defesa do hospedeiro, alguns estudos têm sugerido que o aumento da temperatura central a níveis febris pode ser prejudicial. Portanto, nas situações clínicas nas quais os riscos associados com a febre superam os benefícios, o tratamento antipirético é formalmente indicado. Os derivados pirazolínicos constituem um importante grupo de compostos orgânicos que têm sido extensivamente estudados devido às suas inúmeras atividades biológicas, que incluem atividade antipirética. Recentemente uma série de derivados pirazolínicos inéditos foi avaliada quanto à atividade antiedematogênica e antinociceptiva em camundongos. Estes compostos causam antinocicepção no teste da formalina e no modelo de artrite induzida por adjuvante de Freund, bem como diminuem o edema induzido por carragenina. Dados os efeitos antiinflamatórios descritos para estes compostos, o objetivo do estudo foi investigar o efeito de oito derivados 5-trifluormetil-4,5-diidro- 1H-1-pirazol-1-carboxiamida (TFDPs) sobre a temperatura corporal basal, a febre induzida por S. cerevisiae (0.135 g/Kg, i.p.) e a inflamação peritoneal em ratos Wistar machos de 28 dias de idade. Somente os compostos 3Et- e 3Pr-TFDP (140 e 200 μmol/kg respectivamente, s.c., 4 h após a injeção do S. cerevisiae) atenuaram a febre em 61.0% e 82.4%, respectivamente. Estes dois compostos foram selecionados para a investigação dos mecanismos de ação. Os efeitos sobre a atividade da ciclooxigenase-1 e -2 (COX-1 e COX-2), a oxidação in vitro do 1,1-difenil-2- picrilhidrazil (DPPH), os níveis de TNF-a e IL-1b e influxo de leucócitos na cavidade peritoneal dos ratos injetados com S. cerevisiae foram determinados. Enquanto 3Et- e 3Pr-TFDP não alteraram o aumento nos níveis de TNF-a e IL-1b induzido por S. cerevisiae, o derivado 3Et- TFDP causou uma redução de 42% na contagem de leucócitos na cavidade peritoneal. 3Et- e 3Pr-TFDP não alteraram a atividade da COX-1 e COX-2 in vitro, mas apresentaram atividade antioxidante no ensaio do DPPH, com CI50 de 39.3 (25.0-62.0) mM e 162.9 (135.6-195.7) mM, respectivamente. Em outro grupo de experimentos, foi avaliado o efeito do pré-tratamento dos animais com os compostos 3Et- e 3Pr-TFDP sobre a inflamação peritoneal induzida por S.cerevisiae em ratos. O pré-tratamento com 3Et-TFDP (140 μmol/kg, 5 mL/Kg, s.c.) preveniu significativamente o aumento no influxo de leucócitos, a permeabilidade vascular peritoneal e a atividade da mieloperoxidase (MPO), mas não teve efeito sobre os níveis de TNF-a e IL-1b. Por outro lado, 3Pr-TFDP (200 μmol/kg, 5 mL/Kg, s.c.) não apresentou efeito sobre nenhum desses parâmetros inflamatórios. O presente estudo descreve dois novos derivados pirazolínicos com atividade antipirética, cujos mecanismos de ação não envolvem inibição da COX ou inibição da liberação de citocinas pirogênicas. Além disso, foi demonstrado que o composto 3Et-TFDP apresenta potencial antiinflamatório, atuando sobre o influxo de leucócitos, permeabilidade vascular peritoneal e aumento da atividade da MPO induzidos por S. cerevisiae. Em conjunto, nossos dados sugerem que os derivados pirazolínicos 3Et- e 3Pr-TFDP parecem ser compostos antipiréticos e antiinflamatórios promissores. / Fever is a regulated increase of body core temperature characterized by a raised thermoregulatory set point, which results from the interaction of the central nervous and immune systems. While fever is a hallmark of injury, infection and inflammation, it has also been considered the most important component of acute-phase response. Although there is evidence supporting the idea that fever enhances host defenses, some studies have suggested that raising core temperature to the febrile range may be harmful. Therefore, in the clinical situations in which fever-associated risks outweigh benefits, antipyretic treatment is formally indicated. Pyrazoles constitute an important group of organic compounds that have been extensively studied due to their numerous biological activities. Recently a series of pyrazole derivatives have been screened for antinociceptive and antiedematogenic activity in mice. These compounds cause antinociception in the formalin test and in the Freund's adjuvant (CFA) animal model of arthritis and decrease carrageenin-induced edema. Given the effects reported for these compounds, we decided to investigate the effect of eight 5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro- 1H-1-carboxyamidepyrazoles (TFDPs) on body temperature, baker´s yeast-induced fever and peritoneal inflammation in 28 days-old male Wistar rats. Only 3ethyl- and 3propyl-TFDP (140 and 200 μmol/kg, respectively, s.c., 4 h after S. cerevisiae injection) attenuated baker’s yeastinduced fever by 61.0% and 82.4%, respectively. These two effective antipyretics were selected to investigate the mechanisms of action. The effects on cyclooxygenase-1 and -2 (COX-1 and COX-2) activities, on 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) oxidation in vitro, on TNF-a and IL- 1b levels and on leukocyte counts in the washes of peritoneal cavities of rats injected with baker’s yeast were determined. While 3ethyl- and 3propyl-TFDP did not reduce baker’s yeastinduced increases of IL-1 or TNF- levels, 3ethyl-TFDP caused a 42% reduction in peritoneal leukocyte count. 3ethyl- and 3propyl-TFDP did not alter COX-1 and COX-2 activities in vitro, but presented antioxidant activity in the DPPH assay with an IC50 of 39.3 (25.0-62.0) mM and 162.9 (135.6-195.7) mM, respectively. In a other set of the experiments, we investigate the effect of 3- ethyl- and 3-propyl-5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-1-carboxyamidepyrazoles on S.cerevisiae-induced peritoneal inflammation in rats. Pre-treatment with 3ethyl-TFDP (140 μmol/kg, 5 mL/Kg) significantly prevented S.cerevisiae-induced increase in leukocyte influx, peritoneal vascular permeability and myeloperoxidase activity, but had no effect on TNF-a and IL-1b levels. On the other hand, 3propyl-TFDP (200 μmol/kg, 5 mL/Kg) had no effect on these inflammatory parameters. The current study describes two novel antipyretic pyrazole derivatives, whose mechanisms of action do not involve the classic inhibition of the COX pathway or pyrogenic cytokine release. In addition, it is shown that 3ethyl-TFDP presents antiinflammatory potential, since it reduces leukocyte influx, peritoneal vascular permeability and MPO activity. Taken together, our data suggest that the pyrazole derivatives 3ethyl- and 3propyl-TFDP seems a promising antipyretic and anti-inflammatory compounds.

A febre é um aumento regulado da temperatura corporal central, caracterizada por uma alteração no centro termorregulatório, a qual resulta da interação entre o sistema nervoso central e o imunológico. Enquanto a febre caracteriza lesão celular, infecção e inflamação, ela tem sido considerada o mais importante componente da resposta de fase aguda. Embora existam evidências de que a febre aumenta a defesa do hospedeiro, alguns estudos têm sugerido que o aumento da temperatura central a níveis febris pode ser prejudicial. Portanto, nas situações clínicas nas quais os riscos associados com a febre superam os benefícios, o tratamento antipirético é formalmente indicado. Os derivados pirazolínicos constituem um importante grupo de compostos orgânicos que têm sido extensivamente estudados devido às suas inúmeras atividades biológicas, que incluem atividade antipirética. Recentemente uma série de derivados pirazolínicos inéditos foi avaliada quanto à atividade antiedematogênica e antinociceptiva em camundongos. Estes compostos causam antinocicepção no teste da formalina e no modelo de artrite induzida por adjuvante de Freund, bem como diminuem o edema induzido por carragenina. Dados os efeitos antiinflamatórios descritos para estes compostos, o objetivo do estudo foi investigar o efeito de oito derivados 5-trifluormetil-4,5-diidro- 1H-1-pirazol-1-carboxiamida (TFDPs) sobre a temperatura corporal basal, a febre induzida por S. cerevisiae (0.135 g/Kg, i.p.) e a inflamação peritoneal em ratos Wistar machos de 28 dias de idade. Somente os compostos 3Et- e 3Pr-TFDP (140 e 200 μmol/kg respectivamente, s.c., 4 h após a injeção do S. cerevisiae) atenuaram a febre em 61.0% e 82.4%, respectivamente. Estes dois compostos foram selecionados para a investigação dos mecanismos de ação. Os efeitos sobre a atividade da ciclooxigenase-1 e -2 (COX-1 e COX-2), a oxidação in vitro do 1,1-difenil-2- picrilhidrazil (DPPH), os níveis de TNF-a e IL-1b e influxo de leucócitos na cavidade peritoneal dos ratos injetados com S. cerevisiae foram determinados. Enquanto 3Et- e 3Pr-TFDP não alteraram o aumento nos níveis de TNF-a e IL-1b induzido por S. cerevisiae, o derivado 3Et- TFDP causou uma redução de 42% na contagem de leucócitos na cavidade peritoneal. 3Et- e 3Pr-TFDP não alteraram a atividade da COX-1 e COX-2 in vitro, mas apresentaram atividade antioxidante no ensaio do DPPH, com CI50 de 39.3 (25.0-62.0) mM e 162.9 (135.6-195.7) mM, respectivamente. Em outro grupo de experimentos, foi avaliado o efeito do pré-tratamento dos animais com os compostos 3Et- e 3Pr-TFDP sobre a inflamação peritoneal induzida por S.cerevisiae em ratos. O pré-tratamento com 3Et-TFDP (140 μmol/kg, 5 mL/Kg, s.c.) preveniu significativamente o aumento no influxo de leucócitos, a permeabilidade vascular peritoneal e a atividade da mieloperoxidase (MPO), mas não teve efeito sobre os níveis de TNF-a e IL-1b. Por outro lado, 3Pr-TFDP (200 μmol/kg, 5 mL/Kg, s.c.) não apresentou efeito sobre nenhum desses parâmetros inflamatórios. O presente estudo descreve dois novos derivados pirazolínicos com atividade antipirética, cujos mecanismos de ação não envolvem inibição da COX ou inibição da liberação de citocinas pirogênicas. Além disso, foi demonstrado que o composto 3Et-TFDP apresenta potencial antiinflamatório, atuando sobre o influxo de leucócitos, permeabilidade vascular peritoneal e aumento da atividade da MPO induzidos por S. cerevisiae. Em conjunto, nossos dados sugerem que os derivados pirazolínicos 3Et- e 3Pr-TFDP parecem ser compostos antipiréticos e antiinflamatórios promissores. / Fever is a regulated increase of body core temperature characterized by a raised thermoregulatory set point, which results from the interaction of the central nervous and immune systems. While fever is a hallmark of injury, infection and inflammation, it has also been considered the most important component of acute-phase response. Although there is evidence supporting the idea that fever enhances host defenses, some studies have suggested that raising core temperature to the febrile range may be harmful. Therefore, in the clinical situations in which fever-associated risks outweigh benefits, antipyretic treatment is formally indicated. Pyrazoles constitute an important group of organic compounds that have been extensively studied due to their numerous biological activities. Recently a series of pyrazole derivatives have been screened for antinociceptive and antiedematogenic activity in mice. These compounds cause antinociception in the formalin test and in the Freund's adjuvant (CFA) animal model of arthritis and decrease carrageenin-induced edema. Given the effects reported for these compounds, we decided to investigate the effect of eight 5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro- 1H-1-carboxyamidepyrazoles (TFDPs) on body temperature, baker´s yeast-induced fever and peritoneal inflammation in 28 days-old male Wistar rats. Only 3ethyl- and 3propyl-TFDP (140 and 200 μmol/kg, respectively, s.c., 4 h after S. cerevisiae injection) attenuated baker’s yeastinduced fever by 61.0% and 82.4%, respectively. These two effective antipyretics were selected to investigate the mechanisms of action. The effects on cyclooxygenase-1 and -2 (COX-1 and COX-2) activities, on 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) oxidation in vitro, on TNF-a and IL- 1b levels and on leukocyte counts in the washes of peritoneal cavities of rats injected with baker’s yeast were determined. While 3ethyl- and 3propyl-TFDP did not reduce baker’s yeastinduced increases of IL-1 or TNF- levels, 3ethyl-TFDP caused a 42% reduction in peritoneal leukocyte count. 3ethyl- and 3propyl-TFDP did not alter COX-1 and COX-2 activities in vitro, but presented antioxidant activity in the DPPH assay with an IC50 of 39.3 (25.0-62.0) mM and 162.9 (135.6-195.7) mM, respectively. In a other set of the experiments, we investigate the effect of 3- ethyl- and 3-propyl-5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-1-carboxyamidepyrazoles on S.cerevisiae-induced peritoneal inflammation in rats. Pre-treatment with 3ethyl-TFDP (140 μmol/kg, 5 mL/Kg) significantly prevented S.cerevisiae-induced increase in leukocyte influx, peritoneal vascular permeability and myeloperoxidase activity, but had no effect on TNF-a and IL-1b levels. On the other hand, 3propyl-TFDP (200 μmol/kg, 5 mL/Kg) had no effect on these inflammatory parameters. The current study describes two novel antipyretic pyrazole derivatives, whose mechanisms of action do not involve the classic inhibition of the COX pathway or pyrogenic cytokine release. In addition, it is shown that 3ethyl-TFDP presents antiinflammatory potential, since it reduces leukocyte influx, peritoneal vascular permeability and MPO activity. Taken together, our data suggest that the pyrazole derivatives 3ethyl- and 3propyl-TFDP seems a promising antipyretic and anti-inflammatory compounds.