Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 49-52.

Aujourd’hui, malgré la description des mécanismes à l’origine du développement de la dépression et de la MA, aucun traitement curatif n’existe pour ces pathologies suggérant l’implication d’un autre phénomène. L’un des processus retrouvé communément dans ces pathologies est la neuroinflammation. Or pour le moment, les essais cliniques entrepris dans la MA afin de réduire la neuroinflammation n’ont pas permis d’aboutir à une amélioration significative des symptômes. L’une des raisons de cet échec serait une mauvaise fenêtre thérapeutique qui aurait pour conséquence d’exacerber les effets délétères de la neuroinflammation. Ceci met en lumière la méconnaissance de la cinétique de la neuroinflammation dans la MA. Ainsi notre travail de thèse avait pour but, d’une part, d’étudier l’impact d’anti-inflammatoires comparativement à celui d’antidépresseur dans la dépression chez la souris, et d’autre part, d’étudier l’impact de l’utilisation d’antidépresseur et d’anti-inflammatoires dans un modèle murin de MA. / Today, despite the description of the mechanisms underlying the development of depression and AD (Alzheimer’s disease), no cure exists for these diseases suggesting the involvement of another phenomenon. One of the processes commonly found in these pathologies is neuroinflammation. However, clinical trials undertaken in the AD to reduce neuroinflammation have not led to a significant improvement of symptoms. One reason for this failure could be a bad therapeutic window which would result in the increase of deleterious effects of neuroinflammation. This highlights the lack of understanding of the kinetics of neuroinflammation in AD.

Cette thèse traite du développement d’un élément continu de plaques orthotropes, sandwichs et multicouches. La démarche consiste dans un premier temps à établir la matrice de raideur dynamique de plaques orthotropes pour des conditions aux limites naturelles à partir d’une reformulation des éléments de plaques isotropes développés au laboratoire QUARTZ (EA7393). La démarche est basée d’une part sur la décomposition des conditions aux limites libres décrite par Gorman et d’autre part sur la résolution des équations de mouvement en se basant sur les développements en séries de Levy. La matrice de raideur dynamique est ensuite obtenue par projection des déplacements et des efforts de frontières sur des bases fonctionnelles compatibles avec les opérations d’assemblage. Dans un second temps, la formulation des éléments sandwichs et multicouches est décrite par superposition des plaques orthotropes précédemment développées.Les formulations présentées prennent en compte les vibrations de flexion et les vibrations dans le plan, dites vibrations de membrane. La validation de ces éléments est menée par une confrontation systématique de réponses harmoniques non amorties avec celles obtenues par diverses modélisations éléments finis. / This thesis deals with the development of a continuous element for orthotropic, sandwich and multilayer plates. This approach is based essentially on the construction of the dynamic stiffness matrix of orthotropic plates using natural boundary conditions from a reformulation of the isotropic plate elements developed in the QUARTZ laboratory (EA 7393). In order to develop the dynamic stiffness matrix of the studied element we resort on the first hand to the decomposition of free boundary conditions described by Gorman, on the second hand to the resolution of the equations of motion by using Levy series expansions. The dynamic stiffness matrix is then obtained by projecting movements and frontier efforts on functional bases compatible with assembly operations. Finally the continuous sandwich and multilayer plate element is described by superposition of continuous orthotropic plates element previously developed.The formulations presented takes into account the bending vibration and the vibration in the plane, called membrane vibration. The validation of all obtained results is conducted by a systematic comparison of undamped harmonic responses with those obtained by various finite element models.

Intra- und extrazelluläre ß-Amyloid-Ablagerungen (Abeta) sind ein neuropathologisches Hauptmerkmal der Alzheimerschen Demenz (AD). Aktuelle Studien belegen, dass nicht Abeta-Plaques, sondern Abeta-Oligomere die Schädigung von Synapsen und Nervenzellen verursachen und dass ihre Konzentration gut mit der Schwere der kognitiven Dysfunktion korreliert. Allerdings sind Abeta-Peptide eine heterogene Gruppe schwer wasserlöslicher Peptide mit zahlreichen C- und N-terminalen Modifikationen. Dabei hängt die Tendenz von Abeta-Peptiden Oligomeren zu bilden, ihre proteolytische Resistenz und ihr neurotoxisches Potential maßgeblich von ihrer N-terminalen Struktur ab. Abeta-Peptide, die N-terminal einen Pyroglutamyl-Laktamring (pE-Abeta) aufweisen, machen einen Hauptbestandteil der Abeta-Last in den frühen Stadien der AD aus. Diese modifizierten Abeta-Peptide aggregieren schneller als unmodifiziertes Abeta, sind gegen Proteolyse geschützt und wirken als Aggregationskeim für andere Abeta-Spezies. Das Enzym Glutaminylzyklase (QC) katalysiert die n-terminale pE-Modifikation von Abeta in vitro und in vivo und wird in Neuronenpopulationen gefunden, für die ein starker Verlust von Synapsen und Neuronen im Zusammenhang mit der AD beschrieben wurde. Diese Arbeit stellt die schichtspezifische Verteilung von QC im temporalen Kortex und der hippocampalen Formation von Alzheimerpatienten und Kontrollen vergleichend dar und zeigt einen direkten Zusammenhang zwischen der Überexpression von QC und der Vulnerabilität betreffender Neuronenpopulationen auf. Darüber hinaus bestätigen die vorgestellten Ergebnisse die These, wonach QC und pE-Abeta das Potential haben, nach axonalem Transport eine Kaskade in efferenten Hirnregionen zu initiieren, an deren Ende der Verlust von Nervenzellen steht. Diese Erkenntnisse unterstützen das Interesse an QC als Gegenstand zukünftiger Grundlagenforschung und Wirkstoffentwicklungen für die Therapie der AD. / Intra- and extracellular s-amyloid (Abeta) deposits are a major neuropathological hallmark of Alzheimer\'s disease (AD). Recent studies demonstrate that Abeta oligomers rather than Abeta plaques cause severe damage of synapses and nerve cells and in addition the concentration of Abeta oligomers correlates well with the severity of cognitive dysfunction. However, Abeta peptides are a heterogeneous group of poorly water-soluble peptides with various C- and N-terminal modifications. Biophysical properties of these peptides such as their propensity to form oligomers, their proteolytic resistance and their neurotoxic potential particularly depends on their N-terminal structure. Abeta-peptides that contain a pyroglutamyl-a-lactam ring at their N-Terminus (pE-Abeta) constitute a major component of the Abeta load in the early stages of AD. These modified Abeta-peptides aggregate faster than unmodified Abeta, are protected against proteolysis and act as aggregation seed for other Abeta-species. The enzyme glutaminyl cyclase (QC)catalyzes the cyclization of Abeta to pE-Abeta in vitro and in vivo and is found in neuronal populations for which a strong loss of synapses and neurons in the context of AD is described. This thesis presents the layer-specific distribution of QC in the temporal cortex and the hippocampal formation of Alzheimer\'s patients and controls, showing a direct correlation between the overexpression of QC and the vulnerability of respective neuronal populations. Moreover, the presented results confirm the hypothesis that QC and pE-Abeta have the potential to initiate a cascade leading to the loss of nerve cells due to axonal transport and release in efferent brain regions. These findings support the interest in QC as a subject of fundamental research and future drug developments for the treatment of AD.

La maladie d'Azheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative qui est liée dans ses stades précoces à un dysfonctionnement synaptique et une perte de synapses. De nombreuses données cliniques obtenues chez des patients mais également des données expérimentales obtenues sur des modèles murins de la MA montrent qu'il existe un dimorphisme sexuel s'exprimant par un dépôt de plaques amyloïdes supérieur et une apparition précoce de troubles mnésiques chez les souris femelles par rapport aux souris mâles. Dans ce travail, nous avons étudié les altérations moléculaires et cellulaires de la MA ainsi que les déficits cognitifs associés chez la souris femelle APP/PS1, un modèle murin double transgénique de la MA. En parallèle nous avons étudié les altérations de la transmission et de la plasticité synaptique dans le stratum moleculare, une couche proche du gyrus dentelé (DG) en raison de la forte densité de plaques amyloïdes dans cette région de l'hippocampe.Nous avons mis en évidence la présence de nombreuses plaques amyloïdes dans le DG en quantité supérieure chez les femelles âgées de 6 mois par rapport aux mâles du même âge ainsi qu'une forte activation des cellules gliales astrocytes et microglie. Ces altérations moléculaires et cellulaires s'accompagnent de déficits mnésiques hippocampo-dépendants (test du comportement de peur conditionné et test de la nouvelle localisation spatiale d'un objet) dès l'âge de 4 mois chez les femelles alors que les mâles ne présentent aucun déficit jusqu'à l'âge de 12 mois.Nous avons alors étudié les propriétés électriques des neurones du gyrus dentelé (DG), la transmission et la plasticité de la synapse voie perforante - neurones du gyrus dentelé (synapse PP-DG) chez la souris femelle âgée de 6 mois en comparant les deux génotypes APP/PS1 vs sauvage.Les neurones du DG présentent deux populations distinctes en terme de résistance d'entrée et de patron de décharge de potentiels d'action (PAs). A l'inverse, le potentiel membranaire de repos, la résistance d'entrée, le seuil d'activation et l'amplitude du potentiel d'action ne sont pas modifiés chez la souris APP/PS1 vs la souris sauvage. La fréquence de décharge des potentiels d'action est augmentée chez la souris APP/PS1 sans que la probabilité de décharge en fonction de la pente du pied du potentiel d'action (courbe E-S) soit différente entre la souris APP/PS1 et la souris sauvage. La transmission basale à la synapse PP-DG est modifiée chez la souris APP/PS1 vs la souris sauvage sans altérations du ratio AMPA/NMDA ni de l'index de rectification AMPA. La fréquence des courants miniatures NMDA est augmentée dans les neurones DG de la souris APP/PS1 vs la souris sauvage ce qui suggère le démasquage de synapses silencieuses qui n'expriment peu ou pas de récepteurs AMPA. La potentialisation à long terme (PLT) de l'amplitude des potentiels d'action synchrone est diminuée d'environ 50% chez la souris APP/PS1. La diminution de la PLT observée chez la souris APP/PS1 est en partie liée à des altérations des propriétés intrinsèques des neurones du DG comme le montre le déplacement des courbes E-S induit par la PLT qui traduit une augmentation d'excitabilité de la souris APP/PS1.En conclusion nos résultats montrent un dimorphisme sexuel important avec un dépôt des plaques amyloïdes et une activation neuroinflammatoire des cellules gliales plus précoce chez la souris femelle vs mâle. En parallèle, des déficits importants de la mémoire hippocampale-dépendante sont observés ainsi que des altérations de la transmission et de la plasticité synaptique à la synapse voie perforante - neurones du gyrus dentelé, une synapse clé de l'intégration des informations mnésiques en provenance du cortex enthorhinal. / Azheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease that is linked in its early stage to synaptic dysfunction and loss of synapses. Numerous clinical data obtained from patients but also experimental data obtained on mouse models of AD show that there is a sexual dimorphism evidenced by a higher amyloid plaque deposition and an early onset of memory disorders in female mice compared to male mice.In this work, we investigated the molecular and cellular alterations of AD as well as the associated cognitive deficits in female APP/PS1 mice, a double transgenic murine model of AD. In parallel we studied the alterations of hippocampal synaptic transmission and plasticity in the stratum moleculare, a layer in the vicinity of the dentate gyrus (DG) which specifically displayed a high density of amyloid plaques. We showed the presence of numerous amyloid plaques in the DG in a larger amount in 6 month old females compared to age-matched males as well as a strong activation of astrocyte and microglia glial cells. These molecular and cellular alterations are accompanied by hippocampo-dependent memory deficits (contextual fear conditioning and novel object place recognition task) from the age of 4 months in females whereas males have no deficit until the age of 12 months. We then studied the electrical properties of DG neurons, the transmission and the plasticity of the perforant pathway - DG neurons (PP-DG synapse) in the 6-month old female mouse by comparing the two genotypes APP/PS1 vs wild type (WT).In both genotypes, DG neurons displayed two distinct populations in terms of input resistance and action potential discharge pattern (APs). In contrast, the resting membrane potential, the input resistance, the activation threshold and the amplitude PAs were not modified in APP/PS1 vs WT. The frequency of discharge of APs was increased in APP/PS1 without shift of E-S curve which relates EPSP-slopes to the associated AP firing probability.Basal transmission at the PP-DG synapse was altered in the APP/PS1 mouse vs WT without alterations in the AMPA/NMDA ratio or the AMPA rectification index. The frequency of the NMDA miniature currents was increased in APP/PS1 DG neurons vs WT which suggests the unmasking of silent synapses that express almost no AMPA receptors. The long term potentiation (LTP) of population spike amplitude was decreased by approximately 50% in APP/PS1 mice. The decrease in LTP observed in APP/PS1 was partly related to alterations in the intrinsic properties of DG neurons as evidenced by LTP-induced shifts of E-S curves, which reflects an increased excitability for APP/PS1 mice.In conclusion our results show a prominent sexual dimorphism with much earlier amyloid plaque deposition, neuroinflammatory glial activation in female vs male APP/PS1. In parallel, significant deficits in hippocampal-dependent memory are observed as well as alterations of synaptic transmission and plasticity at the PP-DG synapse, a key synapse of the integration of mnesic informations originated from the entorhinal cortex

Depuis le début du vingtième siècle, l'usage des matériaux sous la forme de plaques et de poutres s'est considérablement développé jusqu'à nos jours que ce soit dans l'industrie automobile, la construction, et plus récemment en aéronautique. Pourtant une des difficultés dans l'étude du comportement de ces structures réside essentiellement dans leur caractère hétérogène. L'utilisation de méthodes numériques classiques pour estimer les constantes élastiques globales des structures multicouches et hétérogènes est coûteuse en temps de calcul C'est pourquoi de nombreuses méthodes simplifiées ont vu le jour, notamment quand la taille de l'hétérogénéité est petite devant les dimensions caractéristiques de la structure. Dans ce cas cette dernière peut être perçue comme un milieu continu homogène et des méthodes d'homogénéisation peuvent donc très utilisées. En revanche, il existe des structures hétérogènes pour lesquelles la taille de l'hétérogénéité est du même ordre que l'épaisseur. Dans ce cas l'utilisation des méthodes d'homogénéisation n'est plus appropriée. Dans le cadre de cette thèse, nous étudions quelques nouvelles méthodes pour l'estimation des propriétés effectives des plaques hétérogènes. Nous proposons dans la première partie un modèle de plaque basé sur la théorie de déformation en cisaillement de premier ordre pour les matériaux fonctionnellement gradués où les coefficients de correction de cisaillement sont identifiés. Dans la deuxième partie, nous proposons une nouvelle méthode numérique pour calculer des propriétés élastiques effectives des plaques hétérogènes périodiques. La méthode est basée sur un nouvel opérateur de Green pour les milieux périodiques avec des conditions aux limites de bord libre, un procédé itératif et la Transformée de Fourier Rapide. Une étude de l'effet d'échelle des plaques hétérogènes est également effectuée. Le résultat obtenu montre que cet effet est faible

L'Afrique de l'est représente un site idéal pour étudier les mécanismes à l'origine de la mise en place et du maintien d'une région en extension. Le rift est africain marque la séparation intra-continentale entre les plaques Nubie et Somalie, dans un contexte principalement tectonique dominé par l'activité de failles normales, alors qu'au niveau des rides de la Mer Rouge et d'Aden l'Arabie se détache du couple de plaques Somalie/Nubie dans un contexte principalement magmatique avec accrétion océanique. Ces trois frontières de plaques se rejoignent au niveau de la dépression Afar. Elles forment une jonction triple qui correspond à une zone de transition entre une lithosphère continentale étirée et des axes d'accrétion océaniques où la présence du point chaud sous la lithosphère a fortement influencé l'extension. À partir de mesures et de traitements géodésiques (GPS, InSAR), l'objectif de ce travail de thèse est de décrire les mouvements actuels de la surface dans cette région de l'Afrique de l'est, où trois plaques s'éloignent les unes des autres, et où les différentes frontières de plaques sont à des stades différents de rifting. L'analyse de la déformation actuelle permet de préciser la dynamique des zones d'extension à court terme, en tenant compte de leur stade d'évolution et notamment des variations de l'activité magmatique et de l'activité sismique. Ainsi trois études ont été menées à des échelles spatiales différentes. La première porte sur l'ensemble du REA (3000 km), la seconde sur la partie centrale de la dépression Afar où se localise la jonction triple (quelques centaines de km), et la troisième sur le rift d'Asal Ghoubbet à Djibouti (quelques dizaines de km). / Eastern Africa is a natural laboratory for investigating rifting and break-up. Along the East African Rift, the divergence between Nubia and Somalia plates is accommodated within a mainly tectonic framework dominated by active normal faulting. While Arabia plate moves apart from the African plate couple at the Red Sea and Aden Ridges within a mainly magmatic framework with seafloor spreading. These three plate boundaries meet in Afar Depression forming a triple junction, which correspond to a transition zone between stretched continental lithosphere and oceanic spreading axes, where the role of the mantle plume impacts is determinant. In this thesis, current deformation of the Earth's surface is monitored using geodetics data (GPS, InSAR), in the East African zone where three plates are splitting apart and where the different boundaries encompass areas in all stages of rifting. The current deformation analysis allows clarify extension zone dynamics at short term, taking into account their stage of rifting evolution and especially the variations of magmatic and/or seismic activity. Three studies were carried out at three different spatial scales. The first one considers the whole East African Rift (3000 km), the second one is about the central part of the Afar Depression where the triple junction is situated (a few hundreds of km) and the third focuses on the Asal-Ghoubbet rift in Djibouti (a few tens of km).

Carotid artery stenosis (CAS) develops from atherosclerotic lesions and plaques. Plaque rupture or stenosis may result in occlusion of the carotid artery. Accordingly, the asymptomatic disease becomes symptomatic, characterized by ischemic stroke or transient ischemic attacks, indicating an urgent need for better understanding of the underlying molecular mechanisms and eventually prevent symptomatic CAS. NOX4, a member of the NADPH oxidase family, has anti-atherosclerotic and anti-inflammatory properties in animal models of early atherosclerosis. We hypothesized that NOX4 mRNA expression is linked to protective mechanisms in CAS patients with advanced atherosclerotic lesions as well. Indeed, NOX4 mRNA expression is lower in patients with symptomatic CAS. A low NOX4 mRNA expression is associated with an increased risk of the development of clinical symptoms. In fact, NOX4 appears to be linked to plaque stability, apoptosis and plaque hemorrhage. This is supported by cleaved caspase-3 and glycophorin C and correlates inversely with plaque NOX4 mRNA expression. Even healing of a ruptured plaque appears to be connected to NOX4, as NOX4 mRNA expression correlates to fibrous cap collagen and is reciprocally related to MMP9 activity. In conclusion, low intra-plaque NOX4 mRNA expression is associated with an increased risk for symptomatic outcome and with reduced plaque stabilizing mechanisms suggesting protective effects of NOX4 in human advanced atherosclerosis.

Ce document contient les objectifs, le cheminement suivi et les résultats obtenus d'un projet visant à identifier le nombre d'onde sur différents types de plaques représentatives de ce qui est utilisé en aéronautique. Dans une première partie, on y définit les enjeux du sujet, liés au domaine aéronautique et le contexte dans lequel ce projet se déroule. A la suite de quoi, est exposée la revue de l'état de l'art sur les méthodes existantes de mesure du nombre d'onde. Le projet en lui-même est ensuite défini avec un objectif principal fixe qui est de mesurer le nombre d'onde d'une plaque à partir de mesures vibratoires. Pour cela deux méthodes seront utilisées; la méthode de différence de phase permettant d'effectuer la mesure sur les plaques simples ou composites et la méthode du passage dans le domaine des nombres d'onde permettant cette même mesure sur des plaques plus complexes (plaque épaisse ou raidie par exemple). Pour chaque méthode, un cheminement équivalent est utilisé. Dans un premier temps, on développe et implémente la méthode choisie de manière basique, puis on réalise l'étude paramétrique permettant de connaitre les conditions optimales de fonctionnement des deux méthodes, enfin une validation expérimentale est réalisée. Dans ce document, les deux méthodes seront aussi comparées pour en déduire dans quelles conditions il faut utiliser l'une ou l'autre des méthodes. La méthode de la différence de phase donne de bons résultats dans le cas de plaques simples et composites si on est capable d'exciter suffisamment toutes la gamme de fréquence. La méthode du passage dans le domaine des nombres d'onde quant à elle est apte à mesurer le nombre d'onde sur tous types de plaques et dans toutes les directions si la zone de mesure est suffisamment grande.

Le but de la présente étude est d'élargir la base de connaissances sur l'écoulement et le transfert de chaleur dans les échangeurs de chaleur à plaques. Pour cela, une étude expérimentale et des simulations numériques ont été réalisées. Le montage expérimental a servi à valider le modèle numérique et à explorer le régime de convection mixte. Le modèle numérique représente fidèlement l'ECP utilisé dans ce travail, qui contient deux canaux confinés par des plaques de type chevron. La validation a été faite pour le régime laminaire et pour le régime turbulent, dans lequel un modèle de turbulence a été choisi comme le plus adéquat, suite à une étude comparative entre plusieurs modèles. Le modèle numérique a été utilisé pour compléter les données expérimentales et pour explorer des niveaux intangibles expérimentalement. Ainsi, les champs thermique et d'écoulement dans cet ECP ont été étudiés pour deux combinaisons de fluide : eau - eau et eau - huile de moteur. On a mis en évidence la non-uniformité du champ de températures et le fait que pour ce type particulier d'ECP, les fluides suivent préférentiellement deux passages lisses situés le long des bords des canaux. La dépendance du nombre de Reynolds de ces phénomènes a été mise en évidence. Le modèle numérique a pu être modifié pour évaluer l'effet des canaux lisses périphériques sur le transfert de chaleur et les pertes de pression. Ce modèle consiste de la même géométrie, avec ces canaux périphériques obturés. Cette comparaison montre que l'absence des passages lisses provoque l'augmentation du transfert thermique et aussi, des pertes de pression. Une autre modification portant sur la comparaison des configurations verticale et en diagonale a été faite numériquement. Des différences quantitatives insignifiantes concernant les performances thermiques et hydrauliques ont été remarquées. Une investigation sur l'influence de la convection naturelle sur le transfert de chaleur et les pertes de pression a été faite. Dans ce but, le montage expérimental a été muni d'un pivot avec lequel l'ECP pouvait être inversé. On a conclu que la position de l'ECP influence significativement sur les performances thermiques et sur les pertes de pression dans le régime d'écoulement de faible nombre de Reynolds.