L'inhibition du protéasome a un effet anti-inflammatoire en bloquant l'activation de NF-êB. Dans ce travail, nous avons étudié cette propriété anti-inflammatoire dans deux modèles animaux de maladies neurologiques: la sclérose en plaques et l'AVC. Nous avons utilisé le ritonavir, un antiprotéase du VIH et qui a des effets de modulation sur le protéasome. Ainsi l'administration du ritonavir a permis d'inhiber l'EAE modèle animal de SEP. D'autre part, un effet anti-ischémique cérébral a été obtenu ches les animaux ayant subi une occlusion de l'artère cérébrale moyenne, modèle animal d'AVC. Ces effets neuroprotecteurs ont été corrélés à une inhibition de la réponse inflammatoire chez les animaux traités. Ces résultats ouvrent des nouvelles perspectives thérapeutiques dans les maladies inflammatoires basées sur la modulation du protéasome / The inhibition of the proteasome has an anti-inflammatory effect by blocking the activation of NF-êB. In this work, we studied this anti-inflammatory property in two animal models of neurological diseases: the multiple sclerosis and stroke. We used the ritonavir, an antiprotease of the HIV and which has effects of modulation on the proteasome. So the administration of the ritonavir allowed to inhibit the animal model EAE of MS. On the other hand, an anti-ischemic effect was obtained in animal model of stroke. These neuroprotective effects were correlated with an inhibition of the inflammatory response. These results open new therapeutic perspectives in the inflammatory diseases based on the modulation of the proteasome.

Dans cette thèse, nous avons proposé deux modèles multi-compartiments en IRM de relaxométrie T2 (MCT2) fournissant des informations sur la microstructure des tissus cérébraux. Trois compartiments de relaxométrie T2 ont été considérés dans chaque voxel représentant des tissus avec des temps de relaxation T2 courts, T2 moyens et T2 élevés. La complexité associée à l'estimation des paramètres de tels modèles paramétriques a ensuite été explorée. Le premier modèle MCT2 que nous avons proposé a estimé la représentation fractionnelle de compartiments T2 prédéfinis. Dans le second modèle, les représentations fractionnaires et le paramètre de relaxation moyenne ont été estimés pour le compartiment T2 moyen. Dans les deux modèles, le choix de l'approche était justifié par une analyse de la fonction de coût et un cadre d’estimation a été proposé. Le modèle MCT2 a été utilisé pour deux applications. Dans la première application, l’évolution des biomarqueurs de MCT2 a été étudiée dans les lésions de sclérose en plaques (SEP) présentant une prise de contraste gadolinium (Gd) ou non chez 10 patients présentant un syndrome cliniquement isolé. La seconde application a démontré le potentiel de combinaison des biomarqueurs MCT2 avec les informations de microstructure dérivées de l'IRM de diffusion pour identifier les régions présentant une prise de contraste Gd dans les lésions de SEP. Les résultats montrent que les biomarqueurs MCT2 proposés peuvent constituer des outils efficaces pour étudier l’état et l’évolution de la microstructure tissulaire dans le cerveau. La combinaison des biomarqueurs MCT2 avec les informations de microstructure dMRI nous a permis de progresser vers la résolution d’un problème critique et délicat consistant à limiter l'utilisation de gadolinium dans la détection de régions de lésion améliorantes dans les lésions de SEP. / In this thesis, we propose two multi-compartment T2 relaxometry (MCT2) models which provide information on brain tissue microstructure. Three T2 relaxometry compartments were considered in each voxel representing tissues with short T2, medium T2 and high T2 relaxation times. The complexity associated with the estimation of the parameters for such parametric models has then been explored. The first MCT2 model we propose computes the fractional representation of pre-defined T2 pools. In the next MCT2 model the fractional representations as well as T2 pool parameter were estimated for the medium T2 compartment. For both models the choice of approach was justified using a cost function analysis and a dedicated estimation framework was proposed.Our MCT2 model was used for two applications. In the first application the evolution of MCT2 biomarkers was studied in gadolinium (Gd) enhancing and nonenhancing regions of multiple sclerosis (MS) lesions in 10 patients with clinically isolated syndrome. The potential of combining the MCT2 biomarkers with diffusion MRI (dMRI) derived microstructure information to identify Gd enhancing regions in MS lesions was then demonstrated in the second application. The results show that the proposed MCT2 biomarkers can be effective tools to study the condition and evolution of tissue microstructures in the brain. Combining the MCT2 biomarkers with dMRI microstructure information enabled us to address a critical and challenging problem of limiting the use of gadolinium usage in detecting enhancing lesion regions in MS patients.

OBJECTIFS : de précédentes études ont déjà démontré le potentiel de l’imagerie en tenseur de diffusion (DTI) pour détecter des anomalies médullaires dans la sclérose en plaques (SEP). L’objectif de ce travail était d’appliquer les techniques de DTI à des patients atteints de SEP et présentant une lésion médullaire symptomatique, afin de mettre en évidence une corrélation entre les variations des paramètres DTI et l’évolution clinique, et d’identifier des facteurs pronostiques prédictifs en DTI. METHODE : réalisation d’une étude prospective monocentrique chez des patients ayant une poussée médullaire de SEP traitée par corticoïdes intraveineux. Les patients étaient évalués cliniquement ainsi qu’en IRM (conventionnelle et DTI), à l’inclusion et à 3 mois. RESULTATS : seize patients ont été inclus. Lors du suivi à 3 mois, 12 patients étaient cliniquement améliorés. Tous sauf un avaient des valeurs de Fraction d’Anisotropie (FA) plus basses que les sujets normaux, au sein des lésions inflammatoires et dans la moelle apparemment normale, à l’inclusion ou lors du suivi à 3 mois. Les patients améliorés à 3 mois avaient une réduction significative de la Diffusivité Radiale (DR) (p=0,02) dans les lésions au cours du suivi. Ils avaient également une réduction significative du Coefficient de Diffusion Apparent moyen (p=0,002), de la Diffusivité Axiale (p=0,02) et de la DR (p=0,02) et une augmentation significative des valeurs de FA (p=0,02) dans la moelle apparemment normale. Les huit patients améliorés sur leur score ASIA (American Spinal Injury Association) sensitif à 3 mois avaient une FA initiale au sein des lésions inflammatoires significativement plus élevée (p=0,009) et une DR significativement plus basse (p=0,04) que les patients non améliorés. CONCLUSION : dans la SEP, l’IRM médullaire avec séquences en DTI détecte plus d’anomalies que l’IRM conventionnelle T2. Ces anomalies sont évolutives et corrélées au pronostic clinique, notamment celles observées dans la moelle épinière apparemment normale. Une diminution moins marquée des valeurs de FA initiales et plus marquée de la DR au sein des lésions inflammatoires est associée à un meilleur pronostic fonctionnel. / PURPOSE: the potential of Diffusion Tensor Imaging (DTI) to detect spinal cord abnormalities in patients with multiple sclerosis has already been demonstrated. The objective of this study was to apply DTI techniques to Multiple Sclerosis patients with a recently diagnosed spinal cord lesion, in order to demonstrate a correlation between variations of DTI parameters and clinical outcome, and to try to identify DTI parameters predictive of outcome. METHODS: a prospective single-centre study of patients with spinal cord relapse treated by intravenous steroid therapy. Patients were assessed clinically and by conventional MRI with DTI sequences at baseline and at 3 months. RESULTS: Sixteen patients were recruited. At 3 months, 12 patients were clinically improved. All but one patient had lower Fractional Anisotropy (FA) and Apparent Diffusion Coefficient (ADC) values than normal subjects in either inflammatory lesions or normal-appearing spinal cord. Patients who improved at 3 months presented a significant reduction in the Radial Diffusivity (p=0.05) in lesions during the follow-up period. They also had a significant reduction in the mean ADC (p=0.002), Axial Diffusivity (p=0.02), Radial Diffusivity (p=0.02) and a significant increase in FA values (p=0.02) in normal-appearing spinal cord. Patients in whom the American Spinal Injury Association sensory score improved at 3 months showed a significantly higher FA (p=0.009) and lower Radial Diffusivity (p=0.04) in inflammatory lesion at baseline compared to patients with no improvement. CONCLUSION: DTI MRI detects more extensive abnormalities than conventional T2 MRI. A less marked decrease in FA value and more marked decrease in Radial Diffusivity inside the inflammatory lesion were associated with better outcome.

A feature of prion disease and other protein misfolding neurodegenerative disease is the formation of amyloid plaques. Amyloid is commonly found in the brain of individuals who have died from prion disease and Alzheimer’s disease. The formation and purpose of amyloid in such diseases is poorly understood and it is not currently known whether the material is neurotoxic, neuroprotective or an artefact. Several methods are used to investigate the formation of amyloid both in vitro and in vivo. A cell free protein conversion assay has been optimised to gain insight into the protein misfolding pathway and prion infection has been introduced to a newly characterised whole brain organotypic slice culture model. Fibrillar, but not oligomeric, recombinant PrP species induce a seeding effect on amyloid formation in the protein conversion assay. Brain homogenate containing amyloid from a β-amyloid aggregation mouse model is demonstrated to have a similar effect to recombinant fibril seeds with a PrP substrate indicating a cross-seeding effect. A whole brain organotypic slice culture (BOSC) model has been developed and slices maintained in culture for up to 8 months. During this time slices remain viable with low levels of stress and thin down from 400μm to 30-50μm with morphological consequences. A prominent glial scar forms on the surface of the slice as a result of astrocyte activation and proliferation. The neuronal population decreases while the microglia have a consistent presence throughout time in culture. Replication of misfolded prion protein has been successfully demonstrated within whole BOSC following prion infection after 2 months in culture. The BOSC model represents an accessible short term in vitro model of the brain which can offer insights into protein misfolding in a complex multicellular context. Amyloid formation has been investigated in vivo using a β-amyloid misfolding mouse model following seeding with a range of recombinant protein and brain homogenate seeds. No seeding effect was observed in animals which had received intracerebral inoculations compared to control animals within the time frame of the experiment. A lack of overall amyloid within all animals at the final time point investigated suggests later time points are required for observation of seeding. The functional role of amyloid in protein misfolding neurodegenerative diseases remains unclear. From the cell free protein conversion assay oligomers do not form on the direct pathway towards amyloid in prion misfolding. BOSC provide an accessible and useful short term in vitro model which retains multiple characteristics of the brain. BOSC support replication of misfolded protein and amyloid formation therefore this model can now be utilised to investigate plaque growth and the effect of amyloid formation on surrounding cells. Results from these assays provide important information to guide future in vivo studies and aid the search for therapeutic intervention in these devastating diseases.

Alzheimer's disease (AD) is characterized by the presence of aggregates of amyloid beta (Aβ) in senile plaques and tau in neurofibrillary tangles, as well as marked neuron and synapse loss. Of these pathological changes, synapse loss correlates most strongly with cognitive decline. Understanding the contributions of different risk factors, toxic proteins, and protein networks to synaptic dysfunction and loss is essential to understanding and one day curing this disease. Oligomeric species of both Aβ and tau are implicated in synapse, however the interaction between them requires further exploration. The first aim of this thesis was to investigate the interaction of Aβ and tau in a novel mouse model AD. In this model APP/PS1 mice were crossed with mice expressing full length wild type human tau (hTau). Expression of hTau in APP/PS1 mice increased plaque size by~50% and increased plaque-associated dystrophic neurites. However, no increase in neurite curvature, neuron loss, or synapse loss was observed in the hTau APP/PS1 animals compared with APP/PS1 alone. The underlying cause of most cases of AD is not known, however genetic risk factors have been identified, the strongest of which is the APOE e4 allele. APOE e4 is associated with increased risk of developing AD and increased rates of cognitive decline compared to the more common APOE e3 allele. The second aim of this thesis was to detect differences in the AD synaptic proteome compared with controls and to also investigate the effect of an APOE e4 allele on those changes. Unbiased label free LC-MS/ MS based proteomics of synapses isolated from human AD and control post-mortem brains of known APOE genotypes was used. Of the 1043 proteins detected in 20 synaptic preparations 17% (173) were found to differ significantly (p < 0.05, fold change >1.2) in AD compared with control. A significant sub-set of these proteins were affected by APOE e4 allele genotype. One of these was Clusterin which was not only increased in the AD synapse but further increased in cases with an APOE e4 allele. Clusterin is closely related to ApoE has also been genetically linked to AD in genome-wide association studies. Aim three was to further investigate the involvement of Clusterin at the synapse and the interaction of ApoE with Clusterin using array tomography. Array tomography confirmed an increase in Clusterin co-localization with presynapses and postsynapses in AD cases compared with controls and found a further increase in cases with an APOE e4 allele. Array tomography also found an increase in synapses which co-localized with Clusterin and Aβ together in cases with an APOE e4 allele. This implies that Clusterin is important in Aβ mediated synapse loss in AD. To further investigate the role of synapse loss in AD aim 4 of this thesis was to develop a novel human based model of Aβ mediated synapse loss. This model uses cortical neurons derived from induced pluripotent stem cells from a control individual that are challenged with Aβ extracted from brains from AD and control individuals. This model shows a significant and concentration dependent reduction in the number of synapses in response Aβ from AD brain but not to control brain extract or AD brain extract immunodepleted of Aβ. The work presented in this thesis has investigated two novel models of AD to assess the effect of known toxic proteins in AD related synapse degeneration. This work also shows that profound protein changes occur at the synapse in AD and that many of these are affected by APOE genotype. Many of these changes potentially cause or contribute to synaptic dysfunction in AD and therefore could be important for therapeutic interventions.

La théorie de la tectonique des plaques permet de décrire les mouvements de premier ordre qui opèrent à la surface de la Terre. S'il est acquis que la convection dans le manteau terrestre en est le moteur, les liens entre les phénomènes profonds et les caractéristiques tectoniques de la surface restent largement méconnus. Jusqu'à très récemment, les modèles de convection du manteau terrestre ne produisaient pas de tectonique de surface pouvant être comparée à celle de la Terre. Récemment, des modèles globaux de convection qui reproduisent une tectonique de surface comparable à la Terre au premier ordre ont été mis au point. Ces modèles produisent des courants mantelliques ascendants et descendants de grande échelle et des déformations localisées en surface dans les zones de divergence et les zones de convergence. Ils génèrent une expansion des fonds océaniques de manière auto-cohérente proche de celle reconstruite pour les 200 derniers millions d'années de l'histoire de la Terre et une dérive de continents similaire à celle observée grâce au paléomagnétisme. Cette thèse s'inscrit parmi les premières tentatives d'utilisation de modèles de convection sphériques auto-organisés à des fins de compréhension de la tectonique de surface. La tectonique produite dans ce type de modèles de convection sera caractérisée finement à travers l'étude des limites de plaques, de leur agencement et de leurs vitesses de déplacement. L'objectif est de pouvoir comparer qualitativement et quantitativement les résultats des calculs de convection avec les reconstructions des mouvements de la surface terrestre grâce à la tectonique des plaques et aux observations de terrain. Dans cette optique, les limites tectoniques ont été définies à la main dans un premier temps afin de comprendre la physique qui gouverne l'agencement caractéristique des plaques tectoniques terrestres. En effet, celle-ci est composée de sept grandes plaques et plusieurs petites dont la répartition statistique indique deux processus de mise en place distincts. Nous avons déterminé les processus responsables de la mise en place de l'agencement caractéristique des plaques tectoniques en surface en faisant varier la résistance de la lithosphère. Plus la lithosphère est résistante, plus la longueur totale et la courbure des zones de subduction diminue à la surface des modèles. Cela s'accompagne également d'une diminution du nombre de petites plaques. En étudiant la fragmentation au niveau des jonctions triples, nous avons montré que les petites plaques étaient associées aux géométries courbées des fosses océaniques. En revanche, les grandes plaques sont contrôlées par les grandes longueurs d'onde de la convection mantellique. Ces deux processus impliquent deux temps de réorganisation, c'est-à-dire l'apparition et la disparition d'une plaque plongeante dans le manteau terrestre (environ 100 millions d'années) pour les grandes plaques, alors que l'échelle de temps de réorganisation des petites plaques dépend des mouvements des fosses et est ainsi plus rapide d'un ordre de grandeur. Afin d'effectuer des analyses quantitatives rapides, des méthodes d'analyse automatique de la surface et de l'intérieur des modèles ont été développées. La première technique concerne la détection automatique des plaques tectoniques à la surface des modèles (ADOPT). ADOPT est un outil de détection basé sur une technique de segmentation d'images utilisée pour détecter des bassins versants. Les champs à la surface des modèles sont transformés en reliefs, soit directement, soit après un processus de filtrage. Cette détection permet d'obtenir des polygones de plaques comparable aux analyses réalisées à la main. Une autre technique de détection a été mise au point pour étudier les panaches mantelliques [etc...] / Plate tectonics theory describes first order surface motions at the surface of the Earth. Although it is agreed upon that convection in the mantle drives the plates, the relationships between deep dynamics and surface tectonics are still largely unknown. Until recently, mantle convection models could not produce surface tectonics that could be compared to that of the Earth. New global models are able to form large-scale ascending and descending mantle currents, as well as narrow regions of localized deformation at the surface where convergence and divergence occur. These models selfconsistently generate an expansion of the oceanic floor similar to that of the last 200 million years on Earth, and continental drift similar to what can be reconstructed with palaeomagnetism. This Ph.D. thesis constitutes one of the first attempts to use self-organised, spherical convection models in order to better understand surface tectonics. Here, the tectonics produced by the models is finely charaterized through the study of plate boundaries, their organisation and their velocities. The goal is to be able to compare qualitatively and quantitatively the results of convection computations with surface motions, as reconstructed using the rules of plate tectonics and field observations. Plate boundaries emerging from the models were first traced and analyzed by hand so as to understand the physics that govern the typical organization of the tectonics plates on Earth. It is characterised by seven large plates and several smaller ones, following a statistical distribution that suggests that two distinct physical processes control the plates’ layout. We have determined the processes responsible for this distribution while varying the strength of the lithosphere (the yield stress). In our models, the stronger the lithosphere, the greater the total subduction length and their curvature, and the fewer the small plates. By studying surface fragmentation with triple junctions, we showed that the formation of small plates is associated with oceanic trench curvature. Large plates, however, are controlled by the long wavelengths of the convection cells. These two processes involve two different reorganisation times, controlled either by the accretion and the subduction of the large plates (about 100 Myrs), or by trench motions for the smaller plates. In order to improve the efficiency of our analysis, we have developed automated methods to study the surface and the interior of the models. The first technique is about detecting the tectonic plates automatically at the surface of the models. It is called ADOPT. It is a tool based on image segmentation technique to detect the watersheds. The surface fields of the convection models are converted into a relief field, either directly or using a distance method. This automatic detection allows to obtain plates polygons similar to the hand analysis. Another technique of detection has been developed to study mantle plumes. These analyzes were used to determine the driving forces behind the plates layout, to quantify the timing of reorganizations and to evaluate the implication of the models rheology on the surface distribution. These new analytical tools and the constant evolution of the quality of mantle convection models allow us to improve our understanding of the link between mantle dynamics and surface tectonics, but also to target necessary improvements in the convection models used

Bien que les vaccins représentent une avancée majeure pour la santé publique, le risque d’effets secondaires constitue une menace réelle pour leur acceptation par le grand public et les professionnels de santé. La France se classe, d’ailleurs, comme le pays manifestant la plus grande défiance envers le vaccin. Cela s’est souvent traduit pas des couvertures vaccinales faibles. L’origine de cette perte de confiance est, entre autres, liée à la polémique intense autour du vaccin anti-hépatite B (HB) et le risque de sclérose en plaques dans les années 1990. Le but de cette thèse est d’évaluer le lien potentiel entre vaccination et démyélinisation, en considérant deux exemples : les vaccins anti-VHB et anti-papillomavirus (HPV). Une approche méthodologique, progressive, fondée sur les preuves a été utilisée pour les deux vaccins. La génération d’hypothèse a considéré la plausibilité biologique, les rapports de cas publiés, les analyses de disproportionnalité conduites dans le système américain de pharmacovigilance des vaccins (i.e., Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)), et l’analyse des signaux détectés par la surveillance passive. Concernant la vaccination anti-VHB, des analyses attendu/observé ont également été menées à partir des cas confirmés rapportés à la pharmacovigilance française dans les années 1990. Des revues systématiques de toutes les études individuelles ayant évalué la plausibilité de l’association entre démyélinisation et les deux vaccins considérés ont été réalisées, tandis que des méta-analyses ont permis d’obtenir des estimations de risque « poolées » à partir des preuves accumulées à ce jour. Les résultats restent mitigés pour les deux vaccins. Pour la vaccination anti-VHB, une plausibilité biologique faible et indirecte, l’analyse du signal français détecté en 1996 qui a révélé une disjonction complète entre les populations cible et rejointe, ainsi que les résultats des analyses de disproportionnalité dans VAERS sont des éléments en faveur d’une possible association entre démyélinisation centrale et vaccin anti-VHB. Cependant, ni la méta-analyse, ni les analyses attendu/observé (bien que leurs conclusions puissent être renversées par un facteur modéré de sous-notification), n’ont fourni de résultat statistiquement significatif. En tout état de cause, si un risque en excès existait, il serait faible et ne concernerait que l’adulte. Les recommandations actuelles qui minimisent la probabilité d’exposition à l’âge adulte, sont donc plus que justifiées. Pour la vaccination anti-HPV, le risque de démyélinisation centrale semble, à ce jour, écarté. Néanmoins, un doute subsiste concernant un possible risque en excès pour le syndrome de Guillain et Barré. Il serait nécessaire de conduire d’autres études, rendues difficiles par la rareté de l’événement, estimée à 1 cas pour 1,000,000 doses vendues. En conclusion, une association forte avec un risque de démyélinisation semble à exclure pour les deux vaccins, rendant la balance bénéfice/risque largement positive pour ces produits, dès lors qu’ils sont utilisés dans leurs populations cibles. Dans ce contexte, une communication scientifique, indépendante et claire est la clé pour promouvoir les programmes de vaccination et créer la confiance et l’adhésion du grand public. Les décisions politiques ont aussi une lourde responsabilité. En effet, les suspensions des campagnes nationales de vaccination peuvent avoir des conséquences délétères à long terme. Le futur de la pharmacovigilance des vaccins pourrait résider dans la mise en place d’un réseau collaboratif entre le patient et son médecin, via l’utilisation de SMS et smartphones, comme cela existe déjà en Australie. En plus de collecter les effets secondaires des vaccins, cela représenterait une opportunité unique de placer le patient au coeur du système de surveillance, lui offrant une voix et contribuant à restaurer sa confiance envers les vaccins, et même envers les décideurs de santé publique. / While vaccines represent a great achievement for public health, the risk of adverse effects is a real threat for vaccine acceptability by both the population and healthcare professionals. France still ranks as the country having the highest vaccine defiance. This often turned into poor vaccination coverages. This origin of this mistrust in vaccines is probably related to the intense polemic around anti-hepatitis B (HB) vaccination and the risk of multiple sclerosis in the 1990’s. The main aim of this thesis was to assess the putative link between vaccination and demyelinating disorders by considering two examples: anti-HB and anti-papillomavirus (HPV) vaccines. For both vaccines, methods adopted a stepwise evidence-based approach. Hypothesis generation was based on evidence regarding the biological plausibility, the published case reports, the disproportionality analyses conducted in the US Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) and the analysis of signals detected by spontaneous reporting systems, if any. For the research question centered on the anti-HB vaccination, observed-to-expected analyses based on all confirmed cases reported to the French pharmacovigilance in the 1990’s were also conducted. Systematic reviews of all individual studies having assessed the possible association between demyelination and either anti-HB or HPV vaccines were then conducted while meta-analyses brought pooled risk estimates of all evidence published so far. Results were non-conclusive for both vaccines. For anti-HB vaccination, several elements could give credence to an association with central demyelination: a weak and indirect biological plausibility, the analysis of the French signal detected in the 1990’s which revealed a complete disjunction between the target and the joint populations, and the results of the disproportionality analyses in VAERS. Nevertheless, neither the meta-analysis nor the observed-to-expected analyses (although might be easily reversed by a moderate degree of underreporting), provided statistically significant findings. If the excess risk actually existed, it would be weak and would be a concern for adults only. The current recommendations which are minimizing the probability of the French population to be exposed at an adult age, are therefore more than justified. For the anti-HPV vaccination, after reviewing all materials available, the risk of central demyelination seems, at this date, unlikely. Nevertheless, a doubt remains regarding a possible excess risk of Guillain Barré Syndrome (GBS) in the follow of an anti-HPV immunization. More specific studies would be needed, although the rarity of this event renders its evaluation difficult. From the studies already conducted, it was estimated that this excess risk, if any, would be lower than 1 per 1,000,000 doses sold. To conclude, a strong association with a risk of central demyelination can be ruled out for both vaccines, making the benefit and risk balances still largely positive for both products if used in their current target populations. In that context, an independent, clear and scientifically-based communication is the key element to promote vaccination programmes and to generate the confidence and adherence of the general population. Political decisions also carry a heavy responsibility in ensuring trust towards vaccination programmes, as the suspension of national immunization campaigns which could have long-lasting deleterious consequences. The future of vaccine pharmacovigilance could rely on the implementation of a collaborative GP-patient network-based solution using SMS and smartphones, as already experimented in Australia. While collecting potential adverse effects of vaccines, it would also be a unique opportunity to place the patients at the heart of the surveillance system, giving them a voice and potentially contributing to restore their confidence in vaccines and even, in the decision-makers in the field of public health.

Alzheimer's disease (AD) is characterized by anterograde amnesia followed by a progressive decline in cognitive function. Post mortem examination of forebrain tissue from sufferers reveals the presence of extracellular amyloid-beta plaques, intracellular neurofibrillary tangles, activation of glial cells and massive neuron loss. Transgenic mice expressing mutated forms of the amyloid precursor protein (APP) and presenilin-1 (PS1) genes develop neuritic amyloid plaques, glial cell activation and memory deficits, without the formation of intracellular tangles and neurodegeneration. The mechanisms by which these transgenic mice develop mnemonic deficiencies are unclear. Gene expression of aged memory-deficient APP+PS1 mice compared with non-transgenic littermates measured by microarray and subsequent quantitative real-time PCR (qRT-PCR) analysis revealed 6 inducible immediated-early genes (IEGs) and 5 other more stably expressed plasticity-related genes (PRGs) that were significantly down-regulated in amyloid-containing hippocampus, but not down-regulated in amyloid-free cerebellum. Other genes linked to memory remained stably expressed in both regions. Analysis of forebrain AD tissue revealed that all genes measured were down-regulated presumably due to neurodegeneration, while the amyloid-free region maintained stable expression. IEG expression in APP+PS1 mice was sensitive to lower levels of amyloid. However, only in the presence of a substantially larger amyloid burden, when memory deficits reliably persist, were both PRGs and IEGs down-regulated. Importantly, we found that IEG expression was decreased in APP+PS1 mice following exposure to a novel environment, indicating that the induction of these IEGs was impaired, rather than the basal expression of resting mice. Na+/K+ ATPase, an enzyme critical for the maintenance of membrane potential, was identified as a down-regulated PRG. We found that activity of this enzyme was both impaired in the hippocampi of APP+PS1 mice and specifically inhibited by high concentrations of amyloid-beta. Na+/K+ ATPase immunostaining revealed decreased protein in the area surrounding the amyloid plaque, where dystrophic neurites were visible, indicating amyloid may disrupt ionic gradients resulting in neuritic dystrophia. These findings suggest that amyloid accumulation may result in the impairment of IEG induction and disruption of the Na+/K+ ATPase, possibly eliciting the memory loss developed in APP+PS1 mice.

L'IRM quantitative a un potentiel énorme pour fournir une valeur intrinsèque et indirecte aux propriétés des tissus utiles au diagnostic, au pronostic et aux essais cliniques de la sclérose en plaques (SEP), qui est une maladie inflammatoire du système nerveux central. Complémentaire à l’imagerie cérébrale, étudier l’impact de la maladie sur la moelle épinière grâce à l’imagerie quantitative, en particulier l’IRM de diffusion, devient un véritable défi. L'acquisition et le traitement de ce type de données posent des problèmes inhérents en raison de la distorsion de susceptibilité, de la petite section transversale de la moelle et l’absence de repères anatomiques visibles qui permettant d'identifier des voies ou du niveau vertébral. Dans ce contexte, nous proposons plusieurs contributions pour le traitement et l'analyse statistique de ces données. Tout d'abord, nous proposons de nouvelles métriques géométriques pour évaluer et comparer différentes méthodes de correction de distorsion en mesurant l'alignement du modèle de diffusion reconstruit avec l'axe central apparent de la moelle épinière. Deuxièmement, en utilisant une cohorte de patients atteints de SEP et de témoins sains, nous étudions le lien entre les mesures de diffusion et la présence ou l'absence de lésion dans un niveau vertébral donné et nous montrons que nous pouvons prédire ce dernier avec une bonne précision en utilisant un apprentissage linéaire multivarié. Enfin, nous montrons la faisabilité d’une étude longitudinale de l’évolution des métriques d'IRM de diffusion en réalisant une étude de reproductibilité à l’aide d’un ensemble de données test-retest, et l’appliquons aux 2 premières acquisitions (M0 et M12) de notre cohorte de patients. / Quantitative MRI has huge potential to provide intrinsic and normative value to tissue properties useful for diagnosis, prognosis and ultimately clinical trials in multiple sclerosis (MS) which is an inflammatory disorder of the central nervous system. Complementary to brain imaging, investigating how the spinal cord is damaged using quantitative imaging, and in particular diffusion MRI, becomes an acute challenge. Acquiring and processing this type of data present inherent challenges due to the susceptibility distortion, the small crosssectional area of the spine and the lack of visible anatomical landmarks to help identification of tracts or vertebral level. In this context, we propose several contributions for the processing and statistical analysis of this data. First, we propose novel geometric metrics to evaluate and compare different distortion correction methods by measuring the alignment of the reconstructed diffusion model with the apparent centerline of the spine. Second, using a cohort of MS patients and healthy controls, we study the link between diffusion measures and the presence or absence of lesion in a given vertebral level and we show that we can predict the latter with good accuracy by learning a multivariate linear classifier. Last, we show the feasibility of longitudinal study of the evolution of diffusion MRI metrics by performing a reproducibility study using a test-retest dataset and apply it to the 2 first timepoints (M0 and M12) of our cohort of MS patients.

Les vibrations de flexion des structures minces sont étroitement liées au rayonnement sonore et à l'endommagement des structures. Ainsi, des méthodes de modélisation des vibrations et des techniques d'amortissement sont indispensables dans divers domaines scientifiques et techniques. La première partie de la thèse traite du développement d'un modèle des vibrations de flexion de plaques minces polygonales excitées ponctuellement, basé sur la méthode des sources image. Celle-ci consiste à représenter les réflexions successives sur les bords de la plaque par des sources virtuelles, obtenues par symétries successives de la source d'origine. Le modèle développé permet de prédire les vibrations d'une plaque et d'un assemblage de plaques dont la géométrie et les conditions aux limites sont arbitraires. La particularité de la méthode est que la précision des simulations s'améliore avec la fréquence et l'amortissement structural, ce qui est contraire à la méthode des éléments finis ou aux méthodes dites modales. Un outil de mesure du module d'Young et du facteur d'amortissement de panneaux fortement amortis est également proposé. La deuxième partie de la thèse traite de l'amortissement des vibrations par l'effet de ``trou noir acoustique''. La célérité des ondes de flexion dépend de l'épaisseur de la structure dans laquelle elles se propagent. Ainsi, une onde se propageant dans une plaque d'épaisseur décroissante ralentit et, dans certaines conditions, peut s'arrêter complètement. Le coefficient de réflexion d'une telle structure étant nul en théorie, le phénomène porte le nom de trou noir acoustique. Un modèle est développé, permettant d'estimer les valeurs optimales des paramètres des matériaux utilisés afin de maximiser l'amortissement. Les résultats numériques, ainsi que des études expérimentales, montrent une réduction de niveau vibratoire atteignant 20 décibels. Une configuration alternative est également explorée, consistant à contrôler la célérité des ondes en modifiant le module d'Young de la structure. Pour ce faire, une poutre en polymère à mémoire de forme est soumise à un gradient thermique. Enfin, l'utilisation d'un gradient thermique sur une poutre à épaisseur décroissante montre une atténuation considérable du champ vibratoire.