L'objectif de cette thèse est de développer des modèles d'homogénéisation analytiques de panneaux sandwichs en nid d'abeilles. A la différence des méthodes classiques, l'effet des peaux est pris en compte, conduisant à des propriétés mécaniques très différentes. Dans les cas des tractions, flexions, cisaillement dans le plan, cisaillements transversaux et torsion, différentes séries de fonctions analytiques sont proposées pour prendre en compte la redistribution des contraintes entre les parois du nid d'abeilles. Nous avons étudié l'influence de la hauteur du nid d'abeilles sur les propriétés élastiques. Les courbes des modules obtenues avec le modèle proposé sont bien bornées par les valeurs obtenues avec la théorie des poutres. Les contraintes d'interface sont également étudiées afin de comparer avec les modèles existant pour le problème de traction. De nombreux calculs numériques ont été réalisés avec nos H-modèles pour les problèmes de tractions, de flexions, de traction-flexion couplés, de cisaillement dans le plan, de cisaillement transversal et de torsion. De très bon accords ont été obtenus entre les résultats issus des H-modèles et ceux issus des calculs en éléments finis de coques en maillant complètement les panneaux sandwichs. Nos H-modèles ont été appliquées aux calculs de grandes plaques sandwichs industrielles en nid d'abeilles. La comparaison desrésultats entre les H-modèles et les calculs en éléments finis de coques du logiciel Abaqus sont en très bon accord. / The aim of this thesis is to develop an analytical homogenization model for the honeycomb core sandwich panels. Unlike conventional methods, the skin effects are taken into account, leading to a very different mechanical properties. In the cases of extensions, bendings, in-plane shear, transverse shears andtorsion, different analytical function series are proposed to consider the stress redistribution between the honeycomb walls. We have studied the influence of the height of the core on its homogenized properties. The moduli curves obtained by the present H-models are well bounded by the moduli values obtained by the beam theory. The interface stresses are also studied to compare with existing models for stretching problem. Many numerical computations with our H-models have been done for the problems of stretching, bending, in-plan and transverse shearing, as well as torsion. Very good agreement has been achieved between the results of the H-models and the results obtained by finite element simulations by completely meshing thesandwich panel with shell elements. Our H-models have been applied to the computations of industrial large sandwich panels with honeycomb core. The comparison of the results between the H-models and the simulations with Abaqus shell elements are in very good agreement.

La sclérose en plaques (SEP) a longtemps été considérée comme une affection inflammatoire démyélinisante de la substance blanche. (SB) Hors, de nombreuses études ont démontré l’implication extensive de la substance grise (SG). La souffrance neuronale joue un rôle majeur dans la détérioration physique et cognitive des patients atteints de SEP. Le développement de nouvelles techniques d’imagerie capables de quantifier cette atteinte neuronale est devenu crucial. Grace à la tomographie par émission de positons (TEP) et au radiotraceur [11C]flumazenil ([11C]FMZ), antagoniste du récepteur central aux benzodiazépines, nous avons quantifié de façon non-invasive la souffrance neuronale de la SG chez des patients atteints de SEP à différents stades de la maladie. Une cohorte de 18 patients atteints de SEP a été comparée à 8 sujets sains. Les participants ont bénéficié d’une évaluation clinique, cognitive, et radiologique par TEP au [11C]FMZ et IRM. Les données TEP ont été évaluées par région d’intérêt et vertex-à- vertex. Des réductions significatives de l’activité TEP au [11C]FMZ ont été mises en évidence au sein de la SG corticale et sous-corticale des patients comparés aux contrôles. Ces changements étaient présents dès le stade rémittent de la maladie et corrélaient modérément avec la charge lésionnelle de la SB. L’activité TEP corticale était aussi associée à la performance cognitive des patients. Cette étude pilote est la première à quantifier in vivo la souffrance neuronale chez des patients atteints de SEP. Nos résultats permettent de proposer la TEP au [11C]FMZ comme marqueur spécifique et discriminant de l’atteinte neuronale de la SG dans la SEP. / Multiple sclerosis (MS) has long been regarded as an inflammatory demyelinating disorder of the white matter. But post-mortem studies have recently shed light on the extensive involvement of the grey matter (GM). Neuronal damage, characterized by synaptic and dendritic loss as well as neuronal apoptosis, is thought to be a major substrate of physical and cognitive deterioration in MS patients. There is a crucial need for new imaging techniques able to specifically assess neuronal damage in MS. Using positron emission tomography (PET) with [11C]flumazenil ([11C]FMZ), an antagonist of the central benzodiazepine site located within the GABAA receptor, and a non-invasive quantification method, we measured and mapped neurodegenerative changes in the GM of patients with MS at distinct disease stages. A cohort of 18 MS patients was compared to 8 healthy controls and underwent neurological and cognitive evaluations, high-resolution dynamic [11C]FMZ PET imaging and brain MRI. PET data were evaluated using a region of interest and a surface-based approach. [11C]FMZ binding was significantly decreased in the cortical and subcortical GM of MS patients compared to controls. These changes were significant in both progressive and relapsing-remitting forms of the disease and correlated moderately with white matter lesion load. [11C]FMZ cortical binding was also associated with cognitive performance. This pilot study is the first to quantify in vivo the neurodegenerative changes occurring in MS. Our results show that PET with [11C]FMZ could be a promising and sensitive quantitative marker to assess and map the neuronal substrate of GM pathology in MS.

La lutte contre des pathologies, notamment inflammatoires ou chroniques, nécessite de nouvelles stratégies pour proposer une médecine améliorée et personnalisée. La recherche de biomarqueurs répond à cette problématique. Un criblage innovant basé sur une molécule scavenger activée est décrit ici. En participant à l’élimination des éléments du non-soi ou du soi altéré, cette molécule scavenger activée a la capacité d’interagir avec les biomolécules qui sont à l’origine de la pathologie ou qui résultent du déséquilibre pathologique. Il est donc probable que les ligands de ce scavenger comptent une proportion importante de biomarqueurs. Ce criblage fonctionnel peut ainsi éclairer notre compréhension de la physiopathologie et même identifier de potentiels compagnons diagnostiques ou candidats médicaments. Cette approche est appliquée à l’hépatite C, une pathologie d’étiologie virale connue, et à la sclérose en plaques, une neuropathologie plus complexe. / The fight against pathologies, especially inflammatory or chronic ones, needs new strategies to propose an improved and personalized medicine. The search for biomarkers deals with this challenge. A novel screening system based on an activated scavenger molecule is described here. Due to its implication in the elimination of non-self and altered-self, this activated scavenger has the ability to interact with biomolecules that cause pathologies or that result from the pathological imbalance. It is therefore very probable that the ligands of this scavenger count a high proportion of biomarkers. This functional screening may then help understand the physiopathology and might even identify potential diagnostic companions or drug candidates. This approach is applied to Hepatitis C, a condition of known viral etiology, and to multiple sclerosis, a more complex neuropathology.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire auto-immune du SNC qui affecte 90 000 personnes en France et génère un coût important pour la société. La forme la plus fréquente (85% des cas) est la SEP récurrente-rémittente (RRMS) caractérisée par des poussées démyélinisantes entrecoupées de périodes de rémission après un syndrome cliniquement isolé (CIS). La conversion en RRMS après un CIS, caractérisée par une nouvelle poussée ou de nouvelles lésions sur les IRM de suivi, survient après un délai variant de quelques mois à plus de 10 ans (20% des cas, « SEP bénigne »). Les traitements disponibles (immunomodulateurs et immunosuppresseurs) ont une efficacité indéniable pour la prévention des poussées et doivent être initiés dès le diagnostic pour une efficacité maximale, surtout chez les patients montrant une conversion rapide en SEP après un CIS. Leur intérêt est en revanche négligeable pour les formes bénignes. Ainsi, il existe un besoin d’identifier des biomarqueurs pronostiques précoces de la SEP pour une prise en charge optimale des patients. Le but de ma thèse est d’identifier des biomarqueurs pronostiques de SEP en utilisant différentes approches de protéomique quantitative,. Dans un premier temps, nous avons utilisé des échantillons cliniques de LCR de patients. Ces travaux m’ont permis d’identifier, en protéomique quantitative utilisant un marquage chimique des peptides (TMT), plusieurs candidats biomarqueurs de SEP. Ceux-ci incluent deux chitinase-3-like protéines, CHI3L1 et CHI3L2 dont le taux mesuré en ELISA, dans le LCR, augmente avec l’évolution de la maladie. Ces travaux ont également démontré que la concentration sanguine de CHI3L1 constituait un biomarqueur de la progression de la maladie. Dans un second temps, nous avons combiné l’analyse du LCR de différents patients SEP et contrôles en protéomique Label-Free avec un modèle préclinique analysant les modifications du sécrétome d’oligodendrocytes murins en culture primaire par approche SILAC. Les biomarqueurs potentiels, 87 protéines correspondant à 226 peptides cibles, ont été ensuite vérifiés en protéomique quantitative ciblée ou parallel reaction monitoring (PRM), à l’aide de peptides marqués servant de référence. Les 11 candidats les plus discriminants issus de cette étape ont ensuite été vérifiés en PRM sur une cohorte plus large d’échantillons de patients. Finalement, 7 candidats ont montré un profil significatif au cours de cette première validation. Ces candidats biomarqueurs permettent notamment de discriminer les différentes formes évolutives de la SEP et de distinguer cette pathologie d’autres maladies inflammatoires et neurologiques. De plus, ces derniers pourraient avoir un intérêt prognostique permettant d’identifier les patients qui vont développer une SEP après la découverte fortuite de lésions typiques de la maladie à l’IRM. Ce travail de thèse a donc caractérisé de nouveaux biomarqueurs de SEP devant être validés sur de larges cohortes multicentriques de patients et ouvre de nouvelles perspectives sur la compréhension des mécanismes physiopathologiques de la SEP. / Discovery, confirmation and verification of candidate biomarkers for multiple sclerosis diagnosis and prognosis in cerebrospinal fluid.Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory disease of the central nervous system. Most often the disease initiates by a first demyelinating event called clinically isolated syndrome (CIS), followed by remission periods and relapses occurring at irregular intervals. Clinical symptoms and MRI are used for diagnosis, but clinicians lack tools to predict the rate of disease progression. This study aims at identifying biomarkers that predict the delay of conversion to MS after a CIS. We compared the cerebrospinal fluid (CSF) proteome from MS patients and symptomatic controls and the CSF from CIS patients with rapid conversion to MS (<1 year) and CIS patients with slow conversion to MS (>2 years). For the discovery step, human CSF samples (n=40) depleted of the 20 major plasma proteins were digested using a modified filter-assisted sample preparation (FASP) and analysed by high-resolution mass spectrometry using isobaric mass tag labelling or label-free quantification procedures. Proteins upregulated in CSF from MS patients included two proteins involved in tissue remodeling, namely chitinase-3-like protein-1 (CHI3L1) and chitinase-3-like protein-2 (CHI3L2). Their increased level in CSF of MS patients was confirmed by ELISA in a new cohort comprising CIS and MS patients (n=123) at different disease stages. Moreover, CHI3L1 levels in CSF and serum from CIS patients discriminated patients with rapid conversion to MS (< one year) from those with slower conversion.We also implemented a PRM method (peptide selection, dilution optimization of heavy isotope labeled non-purified peptides, reproducibility evaluation and method validation) to qualify a larger set of candidate biomarkers (226 peptides corresponding to 87 proteins) in a cohort different from the one used for the discovery step (n=60), including CSF from controls and MS patients at different disease stages. Finally, to further verify the 11 candidate biomarkers that passed this qualification step, we monitored 16 peptides in a new PRM assay, using shorter gradient and high-purity heavy isotope labeled peptides. This new PRM analysis was performed on a larger cohort (n=189) that included CSF of patients with other inflammatory and non-inflammatory neurological disorders in addition to control and MS patients. These analyses identified seven robust candidate biomarkers, which might help to discriminate patients suffering from MS or other neurological disorders.

L’étude de la propagation des ondes élastiques dans des plaques présentant des défauts en surface ou en volumetrouve sa place dans divers domaines industriels (aéronautique, automobile, aérospatial,…) pour le contrôle de l’état de santé des matériaux. L’étude menée ici en ondes transversales horizontales (SH) porte plus particulièrement sur les effets de rugosité aux interfaces d’une structure tri-couche, deux plaques isotropes collées par une couche mince de colle (les interfaces entre la couche de colle et les deux plaques sont rendues rugueuses pour améliorer l’adhésion), les plaques n'étant pas obligatoirement de même nature. L’objectif à terme est de caractériser cette rugosité et par-delà d'analyserson influence sur la qualité de collage. Les rugosités peuvent être quelconques ; celles considérées ici sont soit périodiques, soit pseudo-aléatoires. Les approches retenues sont analytiques, numériques et expérimentales. L’approche analytique basée sur une formulation intégrale adaptée à la propagation en ondes SH est utilisée pour déterminer les champs de déplacements et de contraintes dans les deux plaques. L’étude numérique par éléments finis qui utilise le logiciel COMSOL donne les coefficients de transmission. L’étude expérimentale met en oeuvre des transducteurs piézoélectriques à ondes transversales pour l’émission, et un vibromètre laser en réception, l’objectif étant de générer et d’identifier les modes propagatifs dans les structures étudiées, et d’évaluer leur comportement selon le type de rugosité.Les résultats et comparaisons portent sur les champs (déplacement-contrainte) et les coefficients de transmission enprésence de rugosité, avec ou non accords de phase lorsque des périodicités apparaissent sur les profils de rugosité. / Analysing the elastic wave propagation in rough plates opens the way to several applications such as the health monitoringof materials in industrial sectors (aeronautics, automotive, aerospace,..). The study here in using shear horizontal waves(SH), focuses on the effects of roughness at the interfaces of a bi-layered structure which consists of two isotropic platesadhesively bonded using a thin layer of glue (the interfaces between the adhesive layer and the two plates are roughenedto improve adhesion), the plates being not necessarily of the same nature. The aim of this study is to characterize thisroughness and beyond to analyze its influence on the quality of bonding. The roughness may have any profile; thoseconsidered here are either periodic or pseudo-random. The approaches used are analytical, numerical and experimental. The analytical approach, based on the integral formulation developed for SH-wave propagation, is used to determine the fields of displacements and stresses in both plates. The numerical finite element analysis using the COMSOL software gives the transmission coefficients. In the experimental study, shear waves piezoelectric transducers are used for the emission and a laser vibrometer for the reception; the final aim being to generate and to identify the modes propagating in the studied structures, and to evaluate their behavior depending on the roughness. The displacement and stress perturbation maps, and transmission coefficients are presented in the presence of roughness, with or without phase-matching.

En Europe, la France est située entre des zones à haut et bas risque de Sclérose en Plaques (SEP).Nous avons estimé la prévalence de la SEP en France au 31 octobre 2004 et l’incidence entre 2000 et 2007 à partir des données de la Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS) qui assure 87 % de la population. La SEP, comme d’autres maladies chroniques, fait partie des affections de longue durée (ALD). Les variations géographiques de la prévalence et de l’incidence ont été analysées par un modèle Bayesien.La prévalence standardisée sur l’âge était de 94,7 pour 100 000 ; 130,5 pour les femmes ; 54,8 pour les hommes. Le taux de notification de SEP (2000-2007) standardisé sur la population Européenne était de 6,8 pour 100 000 ; 9,8 parmi les femmes et 3,7 parmi les hommes. Avec le modèle Bayesien, la prévalence était plus forte au nord-est et plus faible dans la région parisienne et sur la Côte d’Azur. L’incidence était également plus forte au nord-est mais plus faible sur la côte atlantique et de part et d’autre du Rhône.A partir des autres ALD, les comorbidités survenant avant l’ALD SEP ont été étudiées. Elles étaient rares et essentiellement représentées par les troubles psychiatriques (40,2%) et le diabète (20,3%). Cette étude a été réalisée parmi une population représentative avec une seule et même méthodologie. Le modèle Bayesien prenant en compte l’hétérogénéité et l’auto-corrélation spatiales ne confirme pas l’existence d’un gradient net mais des zones à sur ou sous risque. La meilleure connaissance de l’épidémiologie de la SEP permettra d’avancer sur ses facteurs étiologiques. / In Europe, France is located between high and low risk areas of Multiple Sclerosis (MS). We estimated the national prevalence of MS in France on 31st October 2004 and the incidence between 2000 and 2007 based on data from the ‘Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés’ which insures 87% of the population. MS like other chronic diseases is one of the 30 long-term illnesses (Affections de Longue Durée, ALD). We analysed geographic variations in the prevalence and incidence of MS in France using the Bayesian approach.Total MS prevalence in France standardised for age was 94.7 per 100,000; 130.5 in women; 54.8 in men. The notification rate for MS (2000-2007) after age-standardisation according to the European population was 6.8 per 100,000; 9.8 in women and 3.7 in men. With a Bayesian approach, the prevalence of MS was higher in northeast and lower in the Paris area and on the Mediterranean coast. The notification rate was higher in northeast and lower on the Atlantic coast and in the Alps as well as on both sides of the Rhône River.The study of other chronic diseases for which ALD status was registered before MS revealed that comorbidities were rare, essentially represented by psychiatric diseases (40.2%) and diabetes (20.3%).This study is performed among a representative population using the same method throughout. The Bayesian approach which takes into account spatial heterogeneity and spatial autocorrelation did not confirm the existence of a clear gradient but only higher or lower areas of MS. The better knowledge of MS epidemiology will allow to venture hypothesis its etiological factors.

The brain consists of spatially distinct areas, which underlie different aspects of human behavior. Using advanced neuroimaging technology and neurocomputational analysis methods, researchers have been able to uncover the functional roles of many of these areas and how they are interconnected both structurally and functionally to produce actions, sensations and cognitions which allow us to navigate our lives. In more recent years, it has been discovered that these brain networks also underlie the healthy functioning of the brain while it is at rest, i.e. awake but not performing any explicit or goal-directed tasks. Changes in these resting-state networks (RSNs) have been implicated in a number of neurological and psychiatric disorders, indicating that their degradation may play a role in the diverse loss of sensory, motor or cognitive functions associated with these.In this thesis, we introduce some new guidelines for capturing the electrophysiology of RSN structures using magnetoencephalography (MEG), a non-invasive neuroimaging technique which directly measures the magnetic fields associated with the synchronized electrical neural activity underlying these connections. Using MEG, we are able to consider these complex communication structures with great spatial and temporal resolution and probe how they are altered in multiple sclerosis (MS), a disease defined in part by both the degradation of the structures connecting different brain areas and by impairments across a wide spectrum of cognitive functions. However, in order to achieve this, there are methodological and analytical issues that must be dealt with.This thesis is separated into three introductory chapters and three research chapters. The introductory chapters outline the relevant theoretical bases that are not covered in the specific research chapters, while each of the research chapters contain a study undertaken as part of the thesis. Additionally, some research chapters start with an additional introductory prologue which expands on relevant ideas or concepts that are used but not fully explained in the corresponding papers.This thesis contains three empirical studies. In the first, we investigated the differential impact of source reconstruction methods and MEG system type on resting state functional connectivity (rsFC). The results showed that the choice of source reconstruction algorithm has a substantial impact on the uncovered rsFC in the posterior default mode network (DMN). Specifically, this was shown to be due to a suppression of the source activity in this region when using a Beamformer rather than minimum norm estimation (MNE) for source reconstruction. Through exploring this effect this we also made a novel discovery about a linear synchronization structure within the posterior DMN. This also led us to recommend the use of MNE when conducting MEG rsFC studies involving the DMN, representing a novel and important result regarding best practice recommendations for the field as a whole and for the subsequent studies in this thesis.In the second study, we set out to distinguish intrinsic, i.e. task-invariant, and extrinsic, i.e. task-dependent, functional connectivity (FC) using a large data set containing MEG data from more than a hundred participants acquired during several different tasks with multiple task levels, as well as during rest, We were able to demonstrate that the human brain operates using two distinct modes of neuronal integration in parallel, i.e. intrinsic FC in the form of amplitude FC and extrinsic FC in the form of phase FC. These results are important both in that they establish a new conceptual framework for functional integration in the human brain and in that they highlight a potentially fuzzy distinction between resting-state and task-related FC, which can be better approached using this novel intrinsic/extrinsic formulation. Having established the existence of an intrinsic functional integration structure in amplitude FC among brain regions, in the third study we investigated how amplitude rsFC is altered in brain disease, here represented by patients with MS. We showed that patients with MS display specific alterations in amplitude FC, particularly involving the DMN and sensorimotor (SMN) networks, compared to healthy participants. Additionally, we showed that the degree of disease-related physical disability was associated with specific motor-related amplitude rsFC changes, and that variations in cognitive task performance and neuropsychological scores were different between patients and healthy subjects on scores which were significantly different between the groups. These results demonstrate the ability of intrinsic/amplitude FC to characterize functional changes in clinical populations that are associated with specific disability-related and neuropsychological outcomes. / Le cerveau se compose de différentes zones fonctionnelles spatialement distinctes, qui sous-tendent différents aspects du comportement humain. En utilisant une technologie avancée de neuroimagerie et des méthodes d'analyse neurocomputationnelle, les neuroscientifiques ont caractérisé les rôles fonctionnels d’un bon nombre de structures cérébrales (i.e. la spécialisation fonctionnelle) et comment elles sont interconnectées à la fois structurellement et fonctionnellement (i.e. l’intégration fonctionnelle) pour produire les actions motrices, les sensations et les fonctions cognitives qui nous permettent de naviguer dans nos vies. Ces dernières années, les techniques de neuroimagerie ont également démontré que ces réseaux cérébraux fonctionnels sous-tendent également le bon fonctionnement du cerveau lorsqu'il est « au repos », c'est-à-dire qu'il n'effectue aucune tâche explicite ou ciblée. Des modifications de ces réseaux « de l’état de repos » (RSN) ont été impliquées dans un certain nombre de pathologies neurologiques ou psychiatriques, indiquant que leur altération peut jouer un rôle dans les déficits de fonctions sensorielles, motrices ou cognitives présentées par les patients.Dans cette thèse, nous introduisons de nouvelles lignes directrices pour investiguer l'électrophysiologie des RSN à l'aide de la magnétoencéphalographie (MEG), une technique de neuroimagerie non invasive qui mesure directement les champs magnétiques associés à l'activité neuronale électrique. Nous avons premièrement déterminé comment les choix méthodologiques au niveau de la reconstruction de sources en MEG influence les résultats de l’estimation de l’intégration fonctionnelle cérébrale. Ensuite, nous avons été en mesure d’étudier l’intégration fonctionnelle au sein des RSNs avec une grande résolution spatiale et temporelle, et ainsi, de déterminer les processus neurophysiologiques à l’origine de l’intégration fonctionnelle « intrinsèque » (i.e. indépendante d’une tâche ou de ce que le sujet fait) et « extrinsèque » (i.e. influencée ou modulée par une tâche). Nous avons démontré que l’intégration fonctionnelle intrinsèque repose sur le couplage de l’enveloppe (ou amplitude) de l’activité rythmique cérébrale alors que l’extrinsèque repose sur le couplage de phase de cette activité. Enfin, nous avons déterminé comment l’intégration fonctionnelle intrinsèque est altérée dans la sclérose en plaques (SEP), une maladie caractérisée en partie par la dégradation des connexions reliant différentes zones cérébrales et par des altérations variables des fonctions cognitive. Nous avons pu démontrer que le handicap moteur et certains troubles cognitifs (fatigue, cognitiven fluence verbale) sont associés à des altérations de l’intégration fonctionnelle intrinsèque de RSNs spécifiques. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Au cours des maladies démyélinisantes du système nerveux central (SNC), les gaines de myéline qui entourent les axones et contribuent à la rapidité de la conduction nerveuse, mais aussi les oligodendrocytes qui synthétisent la myéline sont détruits. C’est le cas dans la plus commune de ces pathologies, la sclérose en plaques, qui se caractérise par des épisodes inflammatoires et démyélinisants récurrents évoluant après quelques années vers une forme progressive secondaire. A l’heure actuelle, les traitements disponibles pour les patients sont essentiellement de type immunomodulateurs. Ces molécules sont efficaces pour réduire la fréquence des épisodes démyélinisants, mais elles sont dépourvues d’activité sur la forme progressive de la maladie. Juste avant que ne débute mon travail de thèse, les voies de signalisation respectivement induites par les protéines Hedgehog et les stéroïdes de type androgènes se sont révélées être des régulateurs positifs de la réparation de la myéline vraisemblablement en utilisant des mécanismes différents. A partir de ces découvertes, nous avons émis l’hypothèse que la modulation pharmacologique simultanée des deux voies pourrait être intéressante dans une perspective thérapeutique. En utilisant des cultures de cellules gliales mixtes ou en administrant ces modulateurs à des souriceaux nouveau-nés, nous avons d’abord montré l’existence d’une interaction fonctionnelle entre les deux voies au cours du développement physiologique de la myéline à la période post-natale précoce. De façon intéressante, le blocage de la signalisation Hedgehog est requis pour que les androgènes puissent jouer leur rôle dans le processus de myélinisation. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la communication entre les deux voies sont apparemment indépendants de la régulation de la transcription du principal effecteur de la signalisation Hedgehog (Gli1), ainsi que de celle du récepteur nucléaire des androgènes (AR). Par ailleurs, l’administration de ces mêmes modulateurs à des animaux ayant subi une démyélinisation du SNC nous a permis de mettre en évidence un effet synergique des deux voies sur la régénération de la myéline, la résolution de l’inflammation et la récupération fonctionnelle. Ces résultats seront importants à considérer dans le contexte d’une nouvelle approche thérapeutique des maladies démyélinisantes. / During demyelinating diseases of the central nervous system (CNS), the myelin sheaths that surround the axons and contribute to nervous conduction velocity, but also the oligodendrocytes that synthesize myelin are lost. This is particularly true in multiple sclerosis, the most common of those pathologies, which is characterized by recurrent inflammatory and demyelinating attacks evolving after several years into a secondary progressive form. Presently, the treatment of patients mostly relies on the use of immunomodulators, which are successful in decreasing the frequency of the attacks. However, these molecules lead to poor results in the progressive form of the disease. Just before the beginning of my PhD, the Hedgehog and androgen signaling pathways have been identified as positive regulators of myelin repair likely by using different mechanisms. On the basis of these findings, we hypothesized that a combination therapy using pharmacological modulators of each of these pathways could be interesting from a therapeutic point of view. By using primary mixed glial cell cultures and in vivo administration of the modulators to early postnatal mice, we have shown that the Hedgehog and androgen signaling pathways functionally interact during the physiological development of myelin at the early postnatal period. Importantly, the blockade of the Hedgehog signaling is required to allow androgen to play their role in the myelination process. The molecular mechanisms implicated in the pathway crosstalk do not involve the transcriptional regulation of the main effector of Hedgehog signaling (Gli1) or the nuclear androgen receptor (AR). Moreover, the same modulators administered into demyelinated animals led us to demonstrate a synergetic effect both on myelin repair, inflammation resolution and functional recovery. These results should be considered in the context of a novel therapeutic approach of demyelinating diseases.

Cette thèse est consacrée au développement de modèles semi-analytiques précis pour le calcul numérique de dispositifs nanophotoniques résonants. Il s'agit en particulier de membranes à cristaux photoniques, qui supportent des résonances avec des très grands facteurs de qualité, et d’ensembles composés de plusieurs nano-antennes plasmoniques, qui présentent des résonances avec des faibles facteurs de qualité. La thèse est divisée en deux parties.La première partie présente un modèle semi-analytique pour le calcul des modes supportés par des membranes à cristaux photoniques. Les modes à fuite (leaky modes) supportés par ces membranes structurées sont modélisés comme une résonance Fabry-Perot transverse composée de quelques ondes de Bloch propagatives qui vont et viennent verticalement à l'intérieur de la structure. Ce modèle est appliqué à l'étude des états liés dans le continuum (bound states in the continuum, ou BIC). Nous montrons que le modèle Fabry-Perot multimode est parfaitement adapté pour prédire l'existence des BICs ainsi que leur position dans l'espace des paramètres. Grâce à la semi-analyticité du modèle, nous étudions la dynamique des BICs avec l'épaisseur de la membrane pour des structures symétriques et asymétriques. Dans ce dernier cas, nous étudions des objets présentant soit une symétrie horizontale brisée, soit une symétrie verticale brisée (ajout d'un substrat). Le modèle Fabry-Perot nous permet d’obtenir des informations importantes sur la nature et le comportement des BICs. Nous démontrons que lorsque la symétrie miroir horizontale est brisée, les BICs dus à la symétrie du système, qui existent dans les structures symétriques au point Gamma du diagramme de dispersion, restent des BICs malgré l’absence de symétrie mais changent de nature. Ils deviennent des BICs dus à des interférences destructives entre les ondes de Bloch. La deuxième partie est consacrée au développement d'une théorie modale originale pour modéliser la diffusion de la lumière par des structures complexes composées d'un ensemble de plusieurs nano-antennes. L'objectif est de pouvoir modéliser la diffusion de la lumière par des métasurfaces à partir de la seule connaissance des modes de leurs constituants individuels. Pour ce faire, nous combinons un formalisme modal basé sur l’utilisation des modes quasi-normaux (QNM) avec la théorie multipolaire de la diffusion multiple basée sur le calcul de la matrice de transition (matrice T) d'un diffuseur unique. La matrice T fournit la relation entre le champ incident et le champ diffusé dans la base des harmoniques sphériques vectorielles. Elle contient toutes les propriétés de diffusion intrinsèques à l'objet. Le calcul de cette matrice représente une charge numérique lourde car elle nécessite de nombreux calculs rigoureux du champ diffusé. L'utilisation d'une décomposition modale avec des QNMs nous permet d’une part de rendre une partie du calcul analytique et d’autre part d'apporter une meilleure compréhension physique. Nous dérivons une décomposition modale de la matrice T et testons sa précision sur le cas de référence d'une nanosphère métallique.Enfin, la décomposition modale de la matrice T est appliquée à des cas pratiques d'intérêt en nanophotonique. A partir de la seule connaissance de quelques modes d'un nanocylindre plasmonique unique, nous calculons analytiquement la diffusion multiple de la lumière par un dimère et par une antenne Yagi-Uda composés de ces nanocylindres. Nous appliquons également l’approche modale à un réseau périodique bidimensionnel de nanocylindres . La comparaison avec les résultats d'une méthode numérique rigoureuse démontre un bon accord avec le calcul modal. Par rapport à des calculs entièrement rigoureux, la décomposition modale de la matrice T permet une réduction significative du temps de calcul. Comme les calculs sont analytiques une fois que les modes ont été calculés, l'approche modale est extrêmement utile pour les problèmes d'optimisation. / The presented thesis is dedicated to the development of semi-analytical accurate models for the numerical calculation of resonant nanophotonic devices. In particular, it concerns photonic crystal slabs, which can support resonances with high quality factors, and ensembles composed of several plasmonic nanoantennas, which exhibit resonances with low quality factors. The structure of the thesis is two-fold. In the first part, a semi-analytical model for the calculation of the modes supported by photonic crystal slabs (their dispersion and quality factors) is presented. Leaky modes supported by photonic crystal slabs are modeled as a transverse Fabry-Perot resonance composed of a few propagative Bloch waves bouncing back and forth vertically inside the slab. This model is applied to the study of bound states in the continuum (BICs). We show that the multimode Fabry-Perot model is perfectly suitable to predict the existence of BICs as well as their precise positions in the parameter space. We show that, regardless of the slab thickness, BICs cannot exist below a cut-off frequency, which is related to the existence of the second-order Bloch wave in the photonic crystal. Thanks to the semi-analyticity of the model, we investigate the dynamics of BICs with the slab thickness in symmetric and asymmetric photonic crystal slab. In the latter case, we investigate structures with either a broken horizontal symmetry or a broken vertical symmetry (addition of a substrate). As a result, we obtain some important insights into the nature and behavior of BICs. We evidence that, as the horizontal mirror symmetry is broken, the symmetry-protected BICs that exist in symmetric structures at the Gamma-point of the dispersion diagram are still BICs despite the absence of symmetry but change their nature. They become resonance-trapped BICs, but only for specific values of the slab thickness.The second part of the thesis is dedicated to the development of an original modal theory to model light scattering by complex structures composed of a small ensemble of plasmonic nanoantennas. The objective is to be able to model light scattering by metasurfaces from the sole knowledge of the eigenmodes of their individual constituents. For that purpose, we combine a quasi-normal mode (QNM) formalism with the multipole multiple-scattering theory based on the calculation of the so-called transition matrix (T-matrix) of a single scatterer. The T-matrix provides the relation between the incident and scattered fields in the vectorial spherical harmonics basis. It captures all the intrinsic scattering properties of the object that are due to its shape and refractive index distribution. Computation of the T-matrix is a heavy numerical burden since it requires numerous rigorous calculations of the scattered field— one for each harmonic in the basis. Using a modal expansion of the scattered field with QNMs allows us to bring both analyticity and physical understanding into the calculation. We derive a modal expansion of the T-matrix and test its accuracy on the reference case of a metallic nanosphere.Finally, we apply the modal expansion of the T-matrix to practical cases of interest in nanophotonics. From the sole knowledge of a few modes of a single plasmonic nanorod, we calculate analytically multiple light scattering by a dimer and a Yagi-Uda antenna composed of these nanorods. We apply also the modal approach to a periodic two-dimensional array of nanorods. Comparison with the results of a rigorous Maxwell’s equations solver demonstrates a good agreement with the QNM-based calculation. Compared to fully rigorous calculations, the QNM expansion of the T-matrix allows for a significant reduction of the computation time. Since the calculations are analytical once the modes have been calculated, the QNM approach is extremely useful for optimization problems.

La douleur neuropathique est fréquente, invalidante et souvent difficile à traiter avec les médicaments dont nous disposons actuellement. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de ces douleurs et le développement de nouvelles thérapeutiques sont nécessaires. La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est une technique permettant d’évaluer l’excitabilité corticale et de moduler la douleur et pourrait ainsi constituer une piste intéressante. La sclérose en plaques (SEP) engendre fréquemment des douleurs neuropathiques et constitue la pathologie sur laquelle s’est focalisé ce travail. L’objectif de ce dernier était tout d’abord de définir précisément les caractéristiques des douleurs dans la SEP, ensuite de tester chez des sujets sains de nouvelles fréquences de TMS répétitives (rTMS) pour tenter d’améliorer et de mieux comprendre les effets antalgiques de cette technique et enfin, de réaliser une étude thérapeutique de l’effet de la rTMS chez des patients présentant des douleurs neuropathiques centrales en rapport avec une SEP. Durant la première partie de ce travail, nous avons conduit une enquête postale adressée à 1300 patients SEP qui a permis de montrer que 51% des patients présentaient des douleurs aux caractéristiques neuropathiques, 46% des migraines et que ces deux symptômes n’étaient pas indépendants mais semblaient médiés par des mécanismes distincts. La seconde partie de ce travail a débuté par une revue de la littérature concernant les mécanismes d’action de la rTMS utilisée à visée antalgique. Nous avons ensuite réalisé une étude impliquant 14 sujets sains, qui a permis de montrer qu’une nouvelle fréquence de rTMS, la stimulation theta burst prolongée continue (pcTBS), permettait d’obtenir une antalgie au froid plus importante que la rTMS classique à 10Hz après stimulation du cortex moteur primaire (M1) gauche. Chez ces sujets sains, l’effet antalgique n’était pas lié à une modulation de l’excitabilité du cortex moteur primaire ou à une majoration de la modulation de la douleur induite par une stimulation conditionnante. La dernière partie du travail est en cours. Elle correspond à un essai contrôlé, randomisé, en double aveugle, impliquant 3 groupes parallèles (rTMS à 10Hz, pcTBS et rTMS placebo ciblant le M1 gauche). Soixante-six patients SEP présentant des douleurs neuropathiques réfractaires seront inclus (22 par groupe). Ils bénéficieront d’une séance de rTMS par jour durant cinq jours consécutifs et seront suivis durant un mois. Le critère principal de jugement porte sur la variation de la douleur entre la semaine précédant les rTMS et le huitième jour après la première rTMS. Des objectifs secondaires physiopathologiques (imagerie et excitabilité corticale) impliquent l’inclusion de 40 patients SEP ne présentant pas de douleur (STIMASEP, NCT02059096). / Neuropathic pain is common, debilitating and often difficult to treat with the drugs we currently have. A better understanding of the pathophysiology of these pains and the development of new therapeutics are needed. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique for evaluating cortical excitability and modulating pain, and could be an interesting avenue. Multiple sclerosis (MS) frequently causes neuropathic pain and is the pathology on which this work has focused. The aim of the latter was first of all to precisely define the characteristics of pain in MS, then to test in healthy subjects new frequencies of repetitive TMS (rTMS) in an attempt to improve and better understand the analgesic effects of this technique and finally, to perform a therapeutic study of the effect of rTMS in patients with central neuropathic pain related to MS.During the first part of this work, we conducted a postal survey addressed to 1300 MS patients, which showed that 51% of patients had pain with neuropathic features, 46% of migraine headaches and that these two symptoms were not independent. but seemed to be mediated by distinct mechanisms.The second part of this work started with a review of the literature concerning the mechanisms of action of rTMS used for analgesic purposes. We then conducted a study involving 14 healthy subjects, which showed that a new frequency of rTMS, prolonged continuous theta-burst stimulation (pcTBS), made it possible to obtain a more important cold-pain treatment than the conventional 10 Hz rTMS. after stimulation of the left primary motor cortex (M1). In these healthy subjects, the analgesic effect was not related to a modulation of the excitability of the primary motor cortex or to an increase in the modulation of pain induced by conditioning stimulation.The last part of the work is in progress. It consists of a randomized, double-blind controlled trial involving 3 parallel groups (10 Hz rTMS, pcTBS and placebo rTMS targeting the left M1). Sixty-six MS patients with refractory neuropathic pain will be included (22 per group). They will receive one rTMS session per day for five consecutive days and will be followed for one month. The primary endpoint is variation in pain between the week prior to rTMS and the eighth day after the first rTMS. Secondary physiopathological objectives (imaging and cortical excitability) imply the inclusion of 40 MS patients presenting no pain (STIMASEP, NCT02059096).