Resumo não disponível

O câncer de mama é uma doença multifatorial causada pela combinação de fatores de risco genéticos e ambientais. Polimorfismos genéticos de baixa penetrância têm sido associados a esta doença, porém existem poucos estudos publicados sobre a prevalência destes na população brasileira. No presente estudo, determinamos a freqüência alélica e genotípica dos polimorfismos ER)-397 PvuII C/T, ER)-351 XbaI A/G, PR PROGINS e STK15 F31I e investigamos a relação destes com fatores de risco estabelecidos para câncer de mama. Foram estudadas 750 mulheres sem câncer de mama, envolvidas em um programa de rastreamento mamográfico no Sul do Brasil, uma região com altos índices de incidência da doença. As freqüências genotípicas do polimorfismo PROGINS não foram significativamente diferentes das encontradas em populações brasileiras e nãobrasileiras. A distribuição dos genótipos de ER)-397 PvuII C/T, ER)-351 XbaI A/G e STK15 F31I, no entanto, foram significativamente diferentes da maioria dos estudos previamente publicados, enfatizando a necessidade de análises de populações específicas para avaliação do impacto de polimorfismos de baixa penetrância no risco para câncer de mama. Adicionalmente, a distribuição dos haplótipos de ER) (ER)-397 PvuII - ER)-351 XbaI) foram significativamente diferentes das descritas em outras populações. A média estimada do risco de desenvolver câncer de mama ao longo da vida na amostra estudada foi de 7.8%, a maioria (97.5%) das mulheres apresentavam achados normais ao exame de mamografia (BIRADS 1 e 2), e nenhum fator de ri sco reprodutivo para câncer de mama foi identificado na amostra. No entanto, a média do índice de massa corporal foi 29.6 e 41.1% das mulheres apresentavam índice de massa corporal a 30. Ao analisamos a relação entre os três polimorfismos e fatores de risco já estabelecidos, as seguintes associações estatisticamente significativas foram encontradas: (a) genótipo GG de ER)-351 e menarca a 14 anos, (b) genótipos A2A2 e A1A2 de PR PROGINS e maior estimativa de risco de desenvolver câncer de mama em 5-anos em mulheres pósmenopáusicas; (c) genótipos A2A2 e A1A2 PR PROGINS e maior índice de massa corporal em mulheres pós-menopáusicas; (d) genótipo AT e AA de STK15 F31I e densidade mamográfica moderadamente densa (tecido fibroglandular em 50-75% do tecido mamário) em mulheres pré-menopáusicas; (e) genótipo TT de STK15 F31I e mamas menos densas (tecido fibroglandular em 0-50% do tecido mamário) em mulheres pré-menopáusicas e (f) genótipo TT de STK15 F31I e idade da menarca a 12 anos. Estudos de caso-controle adicionais são necessários para melhor compreensão da relação entre estes e outros polimorfismos e risco para câncer de mama na população brasileira. / Breast cancer is a multifactorial disease caused by a combination of genetic and environmental risk factors. Highly prevalent low-penetrance genetic polymorphisms have been associated with an increased risk of developing the disease. Only a few studies have been published about the prevalence of such polymorphisms in the highly heterogeneous Brazilian population. In the present study, we have determined the allelic and genotypic frequencies of the ER)-397 PvuII C/T, ER)-351 XbaI A/G, PR PROGINS and STK15 F31I polymorphisms and investigated their relationship with established breast cancer risk factors. We studied 750 breast cancer-unaffected women enrolled in a mammographic screening program in Southern Brazil, a region with particularly high breast cancer incidence rates. Genotypic frequencies for PROGINS were not significantly different from previous studies in Brazilian and non-Brazilian individuals. The distribution of ER)- 397 PvuII C/T, ER)-351 XbaI A/G and STK15 F31I genotypes, however, was significantly different from most of the previously published reports, emphasizing the need for population-specific analyses in evaluating the impact of low-penetrance gene polymorphisms on breast cancer risk. Furthermore, the distribution of ER) haplotypes using the ER)-397 PvuII C/T and ER)-351 XbaI A/G polymorphic markers was also distinct from that described in other populations. The mean estimated lifetime risk of developing breast cancer in the sample was 7.8%, most of the women (97.5%) had normal mammographic image results (BIRADS 1 and 2) and no significant reproductive risk factors for breast cancer were identified in the sample. However, mean body mass index was 29.6 and 41.1% of the women had a body mass index a 30. When analyzing the relationship between the three polymorphisms and other established breast cancer risk factors the following significant associations were found between: (a) ER)-351 GG genotype and menarche a 14 years; (b) PROGINS A2 allele and higher mean estimated 5-year risk of developing breast cancer in postmenopausal women; (c) A1A2 and A2A2 genotypes and higher mean body mass index in postmenopausal women; (d) STK15 F31I AT and AA genotypes and moderately dense (50-75% of the breast with fibroglandular tissue) in premenopausal women; (e) STK15 F31I TT genotype and less dense (0-50% of the breast with fibroglandular tissue) in premenopausal women and (f) STK15 F31I TT genotype and later age at menarche (a 12 years). Additional case-control studies are necessary to clarify the relationship between this and other polymorphisms and breast cancer risk in the Brazilian population.

Introdução: O câncer de próstata (CaP) é uma neoplasia muito freqüente entre os homens em todo o mundo. No Brasil, o estado do Rio Grande do Sul possui uma alta incidência desta neoplasia. A idade, história familiar, diferenças étnicas, exposição aos androgênios e fatores relacionados à dieta constituem-se em fatores de risco para o CaP. O câncer de próstata hereditário está ligado a genes de alta concordância entre os familiares afetados, porém de baixa freqüência na população. A busca por genes que influenciam a carcinogênese prostática e que estejam presentes com maior freqüência na população poderá ajudar na identificação de pacientes com maior chance de desenvolver a neoplasia. Os polimorfismos são variações alélicas de um mesmo gene, resultando em diferenças significativas na expressão de proteínas em diferentes indivíduos. O gene do receptor de androgênios (RA) possui variantes polimórficas localizadas no exon 1. O número de repetições CAG nesta região está inversamente associada a atividade transcricional do receptor de androgênios e com um maior risco de CaP. Objetivos: Verificar a associação entre o número de repetições do polimorfismo CAG do gene do receptor de androgênios e o risco de CaP em uma amostra da população brasileira. Pacientes e métodos: Foram avaliados 50 pacientes com câncer de próstata e 77 controles. Foi realizada a extração do DNA por sangue periférico e a região do gene do RA foi amplificada por reação em cadeia da polimerase (PCR). O produto da PCR foi analisado no seqüenciador ABI3100 Avant e a seqüência do polimorfismo analisada pelo software Genemapper. A análise estatística foi feita através do teste t para amostras independentes, teste de qui-quadrado e análise de regressão linear múltipla. Para variáveis sem distribuição normal foi utilizado o teste U de Wilcoxon-Mann-Whitney. Resultados: A média de repetições CAG foi de 21,58±3,32 nos pacientes e 22,19±3,09 no grupo controle (p=0,28). Variáveis clínicas e anátomo-patológicas também não se correlacionaram com o polimorfismo. A testosterona sérica diferiu significativamente entre os grupos (p<0,001). Conclusão: Estes resultados sugerem que não há correlação entre o número de repetições CAG e o risco de CaP na amostra estudada. Outros fatores, tais como idade de diagnóstico e estadiamento do tumor também não estiveram associados com o polimorfismo no presente estudo. A variação da testosterona sérica precisa ser melhor avaliada em estudos específicos. / Background: Prostate cancer (PCa) is very frequent among men worldwide. In Brazil, Rio Grande do Sul state has one of the greatest incidence of this neoplasia. Age, family history, ethnicity, androgens and diet factors are involved in a higher risk for Pca. Hereditary prostate cancer is linked to high penetrance and low frequency genes in general population. Looking for genetic alterations with higher frequency among individuals could help identify patients under risk of developing PCa. Polymorphisms are allelic variations of a single gene, resulting in significant diferences in proteins expression. The androgen receptor (AR) has polymorphic forms located on exon 1. The CAG repeat length in this region is inversely associated with the AR transcriptional activity and with a higher risk of PCa. Objectives: To verify the association between CAG repeat length and PCa risk in a sample of the Brazilian population. Patients and Methods: We included 50 PCa patients and 77 controls. DNA was extracted from peripheral leucocytes and the AR gene was amplified by PCR. PCR product was analysed with ABI 3100 avant sequencer and Genemapper software. Statistical methods were Student T test, Qui-square test and Linear Regression analysis. For variables without normal distribution, it was used the Wilcoxon-Mann- Whitney U test. Results: CAG mean length was 21,58±3,32 in cases and 22,19±3,09 in control group (p=0,28). Clinical and pathological variables did not correlated with CAG polymorphisms either. Serum total testosterone differed significantly between groups (p<0,001). Conclusion: Our results suggest that there is no correlation between the androgen receptor CAG repeat length and prostate cancer. Other factors, such as age of diagnosis and tumor stage are not associated with this polymorphism in this study. Serum total testosterone variation needs to be better explained in further reports.

PONTE, Paulo Roberto Lins. Avaliação do teste químico no diagnóstico de intolerância à lactose e sua associação com polimorfismo genético em uma população de Fortaleza/CE. 2012. 123 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-05-09T16:15:37Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_prlpontes.pdf: 583734 bytes, checksum: 373826bf1b841d5e85edbf60a758f624 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-05-16T13:41:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_prlpontes.pdf: 583734 bytes, checksum: 373826bf1b841d5e85edbf60a758f624 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-05-16T13:41:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_prlpontes.pdf: 583734 bytes, checksum: 373826bf1b841d5e85edbf60a758f624 (MD5) Previous issue date: 2012 / Intolerance to lactose is a clinical syndrome comprising one or more corteges symptomatology associated with the ingestion of milk (clinical phenotype intolerant) and lactose tolerance in the absence of symptoms (clinical phenotype tolerant). Thus, in practice, must be attentive to cases similar to these badly absorptive symptoms because the convergences and differences between these disorders are tenuous and diagnoses are often inaccurate, making treatment and unsatisfactory conduct. Therefore, studies are needed using different diagnostic methods, and compare the different methods used in clinical practice and determine the most appropriate to give a conclusive diagnosis, since it is not always easy, given that the symptoms suggest other diseases. Objective.To evaluate the phenotypic characteristics, the response to chemical test for lactose tolerance and the genotype of patients with diagnostic hypothesis of intolerance to lactose and the correlation between them.Material and methods. We conducted a cross-sectional study at the University Hospital Walter Cantidio (HUWC), with 173 patients who had positive phenotype and were seen at the outpatient service of servers HUWC, from January to August 2010. The final sample consisted of 119 patients who underwent the lactose tolerance test and genotyping of the gene for lactase-phlorizin hydrolase (LPH). Results. Among the participants, most were: female, 54.6% (65 cases), the age group of 46-55 years old, 26.5% (32 cases); married, 65.6% (78 cases); dun-colored, 53.8% (65 cases); higher level, 42.9% (51 cases). The prevalence of intolerance to lactose was 45.4% and chemical intolerance was 73.9%. Symptoms investigated more prevalent in lactose intolerant were flatulence 81.4% (44 cases); bloating, 68.5% (37casos); borborygmus, 59.3% (32 cases) and diarrhea, 46, 3% (25 cases). The presence of the polymorphisms C> T polymorphisms and 13 910-G> A-22018 in LPH gene was identified in individuals selfreferred as lactose intolerant, and is therefore an excellent test for the diagnosis. The diagnosis of lactose intolerance that most had adequate baseline the difference was <15 with ROC curve greater than 80.3%, with good sensitivity and specificity. Conclusions. There is a correlation between genotype and chemical intolerant individuals, suggesting that the molecular test could be proposed for the laboratory diagnosis of lactose intolerance, and the chemical test, the difference basal <15 was more appropriate. / A intolerância à lactose é uma síndrome clínica composta por um ou mais cortejos sintomatológicos associados à ingestão de lácteos (fenótipo clínico intolerante) e tolerância à lactose na ausência desses sintomas (fenótipo clínico tolerante). Assim, na prática clínica, deve-se estar atento aos casos semelhantes a essa sintomatologia disabsortiva, pois as convergências e diferenças entre esses distúrbios são tênues e os diagnósticos muitas vezes são imprecisos, tornando o tratamento e a conduta insatisfatórios. Portanto, são necessários estudos que utilizem diferentes métodos diagnósticos, assim como comparar os diferentes métodos utilizados na prática clínica e averiguar o mais apropriado para dar o diagnóstico conclusivo, uma vez que nem sempre é fácil, haja vista que os sintomas sugerem outras doenças. Objetivo. Avaliar as características fenotípicas, a resposta ao teste químico de tolerância à lactose e genótipo de pacientes com hipótese diagnóstica de intolerância à lactose e a correlação entre eles. Material e métodos. Foi realizado um estudo transversal no Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC), com 173 pacientes que apresentavam fenótipo positivo e foram atendidos no serviço do ambulatório dos servidores do HUWC, no período de janeiro a agosto de 2010. A amostra final foi composta por 119 pacientes que realizaram o teste de tolerância à lactose e genotipagem do gene da florizina-lactase hidrolase (LPH). Resultados. Dentre os participantes, a maioria era: do sexo feminino, 54,6% (65 casos); da faixa etária de 46-55 anos, 26,5% (32 casos); casada, 65,6% (78 casos); de cor parda, 53,8% (65 casos); de nível superior, 42,9% (51 casos). A prevalência de intolerância à lactose foi de 45,4% e a de intolerância química foi de 73,9%. Os sintomas investigados que apresentaram maior prevalência no intolerante à lactose foram: flatulência, 81,4% (44 casos); empachamento, 68,5% (37casos); borborigmo, 59,3% (32 casos); e diarreia, 46,3% (25 casos). A presença dospolimorfismos C>T-13910 e polimorfismos G>A-22018 no gene da LPH foi identificada nos indivíduos autorreferidos como intolerantes à lactose, sendo, portanto, um excelente exame para o diagnóstico. O diagnóstico de intolerância à lactose que mais se apresentou adequado foi a diferença basal <15 com a curva de ROC maior que 80,3%, com boa sensibilidade e especificidade. Conclusões. Observa-se uma correlação genotípica e química entre os indivíduos intolerantes, sugerindo que o teste molecular poderia ser proposto para o diagnóstico laboratorial de intolerância à lactose, e, no teste químico, a diferença basal <15 foi a mais adequada.

CAVALCANTE, Janio Emanuel Andrade. Influência dos polimorfismos nos genes das citocinas TNFα, IFNγ, TGFβ, IL-6 E IL-10 no perfil clínico-laboratorial de pacientes com anemia falciforme. 2013. 74 f. Dissertação (Mestrado em Patologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-06-20T11:19:22Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_jeacavalcante.pdf: 1826669 bytes, checksum: ecc466f1ce56dcf712ba30f94f85b778 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-06-20T11:19:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_jeacavalcante.pdf: 1826669 bytes, checksum: ecc466f1ce56dcf712ba30f94f85b778 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-06-20T11:19:46Z (GMT). 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We collected 5 mL of venous blood for DNA extraction kit using the GFX Genomic Blood DNA Purification (GE Healthcare) and typing of cytokine genes polymorphisms by kit from One-Lambda (Canoga Park, CA, USA). The polymorphisms frequencies analysis and associations between polymorphisms and clinical events were performed using the two-tailed Fisher exact test. To check the genotypes influence in laboratory parameters were used parametric test ANOVA and non-parametric Kruscal Wallis test. The clinical and laboratory data were obtained by active search in the medical records. Sickle cell patients typified for TGFβ genotypes showed a tendency to appear a lower frequency of TGFβ T/T G/G genotype than control group. Sickle cell patients typified for CC GC/ CC CC /TT CC/TC CC TGFβ genotypes (low producer) obtained a leukocytes median number greater than patients typified for TT GG/TC GG TGFβ group (high producer). A significant difference on IL-6 genotypes frequency was observed between patient group and control group. Regarding IL-6, patients typified for CC genotype exhibited an average/median MCHC higher than patients typified for GC or GG genotypes. Patients typified for CC genotype showed evident tendency to lower fetal hemoglobin levels and higher reticulocytes percentages. We find an association between ACC ATA + ATA ATA + ACC ACC IL-10 group, lower IL-10 producer, and acute chest syndrome (ACS). It is concluded that genotypes associated with low IL-10 production may play a role in the predisposition to ACS in sickle cell patients. / A anemia falciforme (AF) é causada por uma mutação pontual que leva a substituição do ácido glutâmico pela valina na sexta posição da cadeia de beta globina. A associação entre polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) e diversos eventos clínicos tem sido descrita em pacientes com AF. O objetivo do presente estudo foi verificar a frequência dos polimorfismos nos genes das citocinas TNFα, IFNγ, TGFβ, IL-6, e IL-10 nos pacientes com AF e controles saudáveis, e investigar o impacto dos genótipos dessas citocinas no perfil clínico-laboratorial dos pacientes. 41 Indivíduos adultos com diagnóstico molecular de AF, de ambos os sexos, em acompanhamento ambulatorial no Centro de Hematologia e Hemoterapia do Ceará (HEMOCE) participaram do estudo, no período de março de 2011 a julho de 2012. Um grupo controle foi constituído por 90 indivíduos saudáveis pareados quanto à idade e o sexo. Foram coletados 5 mL de sangue venoso para extração do DNA através do kit GFX Genomic Blood DNA Purification (GE Healthcare) e para tipificação dos polimorfismos dos genes das citocinas através do “kit” da “One-Lambda” (Canoga Park, CA, EUA). A análise das frequências dos polimorfismos e as associações com os eventos clínicos foram realizadas pelo teste exato de Fisher bicaudal. Para verificar a influência dos genótipos nos parâmetros laboratoriais foram utilizados o teste paramétrico ANOVA e o não paramétrico de Kruscal Wallis. Os dados clínicos e laboratoriais foram obtidos por busca ativa nos prontuários médicos. Pacientes com AF tipificados para os genótipos de TGFβ CC GC/ CC CC /TT CC/TC CC (baixo produtor) obtiveram um número mediano de leucócitos maior do que os pacientes do grupo TT GG/TC GG (alto produtor). Houve diferença significativa na frequência dos genótipos de IL-6 entre o grupo de pacientes e o grupo controle. Ainda em relação a IL-6, os pacientes tipificados para o genótipo CC apresentaram valores médios/medianos de CHCM maiores que os pacientes portadores dos genótipos GC ou GG. Foi evidenciada tendência dos pacientes tipificados para o genótipo C/C apresentarem menores níveis de hemoglobina fetal (HbF) e maiores porcentagens de reticulócitos. Houve uma associação entre o grupo de genótipos de IL-10 ACC ATA + ATA ATA + ACC ACC, grupo baixo produtor de IL-10, e a síndrome torácica aguda (STA). Conclui-se que genótipos associados com a baixa produção de IL-10 possam desempenhar um papel importante na predisposição à STA em adultos com AF.

Made available in DSpace on 2015-06-08T13:58:12Z (GMT). No. of bitstreams: 2 34.pdf: 2083197 bytes, checksum: c8bc232619444a6c584242fffa408aa0 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil / A doença de Chagas é largamente distribuída pelo continente americano, onde afeta milhões de indivíduos. Clinicamente, apresenta uma diversidade de manifestações. Na fase crônica, os indivíduos infectados pelo Trypanosoma cruzi podem ser assintomáticos ou apresentar complicações cardíacas e/ou digestivas. Alguns estudos têm demonstrado o envolvimento da resposta imune no desenvolvimento e manutenção das formas clínicas crônicas da infecção chagásica. A produção e a expressão diferencial de algumas citocinas entre os portadores da doença de Chagas crônica tornaram estas moléculas alvos de estudos de polimorfismos genéticos. O presente estudo teve o objetivo de avaliar polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) em portadores da doença de Chagas crônica. Foram avaliados os SNPs-1082G/A do gene IL-10 e -308G/A do gene TNF-alfa em uma população de portadores da doença de Chagas crônica selecionada no Ambulatório de Doença de Chagas e Insuficiência Cardíaca do Pronto Socorro Cardiológico de Pernambuco. Participaram desse estudo, 256 indivíduos, sendo 66 assintomáticos e 190 com cardiopatia chagásica crônica. A população estudada foi composta em sua maioria por mulheres idosas. Dentre as comorbidades presentes, a hipertensão arterial sistêmica foi a mais prevalente. A genotipagem dos SNPs foi realizada através de reação em cadeia da polimerase em tempo real com sondas TaqMan a partir de DNA genômico obtido de amostras de sangue periférico de cada indivíduo. Não foram observadas diferenças na distribuição das freqüências genotípicas e alélicas dos SNPs estudados entre as formas clínicas da doença de Chagas crônica. Também não foram observadas diferenças na distribuição das freqüências genotípicas e alélicas do SNP -1082G/A do gene IL-10 entre portadores de cardiopatia chagásica crônica. No entanto, observou-se um maior percentual, estatisticamente significante, do genótipo GA e do alelo A do SNP -308G/A do gene TNF-alfa nos portadores de cardiopatia chagásica leve, o que sugere que esse SNP pode atuar como um fator de proteção no desfecho da cardiopatia chagásica crônica

LAURENTINO, Marília Rocha. Relação entre polimorfismos do gene BCL11A e biomarcadores de hemólise em pacientes com anemia falciforme. 2016. 57 f. Dissertação (Mestrado em Patologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-29T13:38:57Z No. of bitstreams: 1 2016_dis_mrlaurentino.pdf: 1075884 bytes, checksum: bc1a1825e2afb2255af248d0c4674ba1 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-29T13:52:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_dis_mrlaurentino.pdf: 1075884 bytes, checksum: bc1a1825e2afb2255af248d0c4674ba1 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-29T13:52:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_dis_mrlaurentino.pdf: 1075884 bytes, checksum: bc1a1825e2afb2255af248d0c4674ba1 (MD5) Previous issue date: 2016 / Sickle cell disease (SCD) is a hematological disease caused by a point mutation in the β-globin gene. Sickle hemoglobin (HbS) is generated due to fragile mutation that decreases the red blood cell lifetime due to its chronic destruction, being the main responsible for the signs and symptoms of the disease. The use of hydroxyurea (HU) and genetic polymorphisms on modulates fetal hemoglobin (HbF), the main inhibitor of HbS polymerization, reducing hemolysis and vaso-occlusion. This study aimed to evaluate the association of polymorphisms BCL11A gene on the hemolysis markers reticulocytes, bilirubin, uric acid, lactate dehydrogenase (LDH) and methemoglobin (MetHb). The study included 45 patients with SCD of both sexes, in use of HU, attended in outpatient University Hospital Walter Cantídio (HUWC) in Fortaleza, Ceará, and 80 healthy individuals as a control group. The MetHb, uric acid and bilirubin dosage has performed by spectrophotometric method, the LDH by a kinetic method, the reticulocyte count by manual method and evaluation of BCL11A polymorphisms by PCR in real time. Data were analyzed using the statistical software GraphPad Prism. The level of significance was set at <5%. Patients with SCD and healthy subjects showed a difference between hematological parameters, hemoglobin, hematocrit, mean corpuscular volume (MCV) and platelets. Regarding the hemolysis parameters, it was observed that SCD patients has an increase of reticulocytes, MetHb, LDH and bilirubins compared to control group. The rs7557939 region showed an association with hemolysis biomarkers MetHb and LDH and rs4671393 region with the HbS concentration. The use of HU at doses higher than 10 mg/kg/day and for a longer period than 50 months had association with the decrease of the LDH concentration and the reticulocyte count. We conclude that polymorphisms on BCL11A gene and treatment with HU may modulate the hemolysis biomarkers, however, more research is necessary to study prognostic indicators and the factors involved in the clinical heterogeneity of SCD. / A anemia falciforme (AF) é uma doença hematológica causada por uma mutação pontual no gene da β-globina. A hemoglobina S (HbS) gerada devido à mutação forma hemácias com menor meia-vida devido à sua destruição crônica, sendo a principal responsável pelos sinais e sintomas da doença. Os polimorfismos do gene BLC11A e o uso de hidroxiuréia (HU) modulam a concentração de hemoglobina fetal (HbF), principal inibidora da polimerização da HbS, diminuindo a hemólise e a vaso-oclusão. O presente estudo teve o objetivo de associar os polimorfismos do gene BCL11A com os biomarcadores de hemólise reticulócitos, bilirrubinas, ácido úrico, lactato desidrogenase (LDH), e metemoglobina (MetHb). Participaram do estudo 45 pacientes com AF em uso de HU, de ambos os sexos, atendidos no ambulatório de Hematologia do Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC) em Fortaleza-Ceará e 80 indivíduos saudáveis como grupo controle. A dosagem de MetHb, de ácido úrico e bilirrubinas foi realizada através de método espectrofotométrico, a de LDH por método cinético, a contagem de reticulócitos por metodologia manual e a avaliação dos polimorfismos do BCL11A por PCR em tempo real. Os dados obtidos foram analisados utilizando-se o programa estatístico GraphPad Prism. O nível de significância foi estabelecido em <5%. Pacientes com AF e indivíduos saudáveis apresentaram uma diferença entre os parâmetros hematológicos hemoglobina, hematócrito, volume corpuscular médio (VCM) e plaquetas. Em relação aos parâmetros de hemólise, observou-se que os pacientes com AF apresentaram um aumento de reticulócitos, MetHb, LDH e bilirrubinas (BT, BD, BI) em relação ao grupo controle. A região rs7557939 do gene BCL11A apresentou uma associação com os biomarcadores de hemólise MetHb e LDH e a região rs4671393 com a concentração de HbS. O uso da HU em doses maiores que 10mg/kg/dia e por um período maior que 50 meses apresentou associação com a diminuição da concentração de LDH e com a contagem de reticulócitos. Concluiu-se que polimorfismos no gene BCL11A e o tratamento com a HU podem modular os biomarcadores de hemólise, entretanto, mais pesquisas são necessárias para estudar indicadores de prognóstico e os fatores envolvidos na heterogeneidade clínica da AF.

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica autoimune que se caracteriza pela perturbação da homeostase imunológica. Envolve a indução e produção de autoanticorpos, bem como formação e deposição de complexos imunes, que conduzem a uma intensa resposta inflamatória e dano tecidual. Fatores imunológicos, ambientais, hormonais e genéticos podem estar implicados na patogênese da doença. A expressão alterada de genes e proteínas reguladores da apoptose em células T pode comprometer a tolerância imunológica e induzir autoantígenos responsáveis pelo desenvolvimento e perpetuação de condições autoimunes. Mas, pouco se sabe a respeito de como a expressão destas proteínas afeta o desenvolvimento e a função das células T. As células T regulatórias (Treg), uma subpopulação celular de importância para prevenir a autoimunidade, apresentam número e capacidade supressora alterados nos pacientes lúpicos. Buscando entender como anormalidades observadas nas vias apoptóticas contribuem para a autoimunidade, o presente estudo avaliou a frequência de apoptose inicial e morte celular de linfócitos nestes pacientes, a frequência de subtipos de células T expressando as proteínas envolvidas nas vias extrínseca e intrínseca da apoptose, como Fas, FasL, Bax, Bcl-2 e p53, além da expressão dos genes que as codificam. Analisou-se ainda a frequência de polimorfismos nos genes FAS, FASL, BCL-2 e BAX em pacientes, comparando estes dados com o de controles, buscando possíveis associações com a predisposição à doença e com os dados clínicos. Foram estudados 427 pacientes com LES do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) e 543 indivíduos saudáveis, como controles. Dados de 50 mulheres lúpicas mostraram maior frequência de células Treg, bem como maior densidade de expressão do fator de transcrição Foxp3 nestas células em relação a controles, embora não tenhamos observado diferenças estatísticas em relação à expressão de proteínas pró- e antiapoptóticas nesta subpopulação celular. Uma proporção aumentada de células T CD4+ expressando Fas e p53, e uma frequência reduzida expressando Bcl-2 foi encontrada nas pacientes, em relação aos controles. Esse último dado foi apoiado pela relação observada entre a menor frequência de T CD4+ expressando Bcl-2 e a atividade da doença, e pela expressão diminuída do gene BCL-2 em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de mulheres lúpicas. Células T CD8+ expressando Bax e p53 também foram mais frequentes nas pacientes, ressaltando que células T CD8+p53+ foram mais numerosas nas pacientes com positividade para anticorpos anti-DNA. Maior frequência de morte de linfócitos foi observada em mulheres lúpicas. Com relação ao estudo dos polimorfimos, variantes alélicas dos genes FASL e BAX possivelmente se relacionam com o desenvolvimento e proteção da doença, respectivamente. Em conclusão, nossos achados apontam que a expressão modificada de genes e proteínas em células TCD4+ e TCD8+, relacionada a uma maior taxa de apoptose, podem conduzir à desregulação das vias apoptóticas e levar à perda da tolerância periférica, favoráveis ao desenvolvimento do LES. / Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory autoimmune disease that is characterized by disruption of the immune homeostasis. It involves the induction and production of autoantibodies, as well as formation and deposition of immune complexes, leading to a severe inflammatory response and tissue damage. Immunological, environmental, hormonal and genetic factors may be implicated in the pathogenesis of the disease. The altered expression of genes and proteins regulating apoptosis on T cells may lead to breakdown of the immune tolerance and induce autoantigen responsible for the development and perpetuation of autoimmune conditions. Little information is known of how these proteins affect the development and function of T cells. Regulatory T cells (Treg), a cell subpopulation of importance to prevent the autoimmunity, exhibit changed number and suppressive capacity in SLE patients. Trying to understand how abnormalities observed in apoptotic pathways contribute to autoimmunity, the present study evaluated the frequency of initial apoptosis and cell death of lymphocytes in these patients, the frequency of T cell subsets expressing the proteins involved in the extrinsic and intrinsic pathways of apoptosis, such as Fas, FasL, Bax, Bcl-2 and p53, besides the expression of genes that encode them. We also examined the polymorphisms frequencies of Fas, FasL, Bcl-2 and Bax genes in patients, comparing these data with controls, looking for possible associations with the predisposition to disease and the clinical data. 427 SLE patients from Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) and 543 healthy subjects, as controls were studied. Results from 50 SLE women showed a higher frequency of Treg cells as well as a higher density of Foxp3 expression in these cells compared to controls, although we have not observed statistical differences in relation to the expression of pro- and antiapoptotic proteins in this cell subpopulation. An increased proportion of CD4+ T cells expressing Fas and p53, and a reduced frequency expressing Bcl-2 were found in patients. The latter finding was supported by the negative relation found between the frequency of CD4+Bcl-2+ cells and the disease activity index and by the decreased expression of BCL-2 gene in PBMCs of lupus women. CD8+ T cells expressing Bax and p53 were also more frequent in patients, noting that CD8+ T cells expressing p53 were more frequent in patients positive for anti-DNA antibodies. A higher frequency of death of lymphocytes was observed in SLE women. Regarding to polymorphisms analysis, allelic variants of FasL and Bax are possibly relate to the development and protection of the disease, respectively. In conclusion, our findings indicate that the modified expression of genes and proteins in CD4+ and CD8+ T cells, related to an increased apoptosis, may lead to dysregulation of the apoptosis pathways and the loss of peripheral tolerance, favorable for SLE development.

O gene TP53 atua como um fator de transcrição regulando a expressão de genes que controlam a progressão do ciclo celular, angiogênese e apoptose. TP53 é reconhecido como o gene mais frequentemente mutado em câncer, e mutações germinativas estão associadas à síndrome de predisposição hereditária ao câncer denominada Li-Fraumeni (SLF). A mutação germinativa p.R337H em TP53 está presente em cerca de 1 em cada 300 indivíduos da população geral do Brasil. Em nosso estudo utilizamos uma plataforma de varredura genômica para buscar marcadores moleculares associados ao processo carcinogênico em portadores da mutação TP53 p.R337H com câncer de mama e carcinoma adrenocortical e utilizamos a técnica de FISH para validálas em tecido tumoral. Nossos resultados demonstraram presença de variações do número de cópias (CNVs): aumento do número de cópias em 12p13.3- 12p11.23, 16p13.3-16q24.3, amplificações da região 1q24.2-1q25.3, deleções em 2p25.3-2q37.3 e 17p13.1 e por fim, perda de heterozigosidade sem alteração do número de cópias em 11p15.5-p11.2 e 17p13.1 em pacientes portadores da mutação p.R337H. Nossos resultados apontam novas regiões genômicas associadas com a SLF em portadores da mutação TP53 p.R337H. Além de seu posto de supressor tumoral, TP53 tem importante função na reprodução humana pela regulação do gene LIF, citocina essencial no processo de implantação do blastocisto. Desta forma, avaliamos a frequência de polimorfismos de genes da via de sinalização de TP53 em mulheres inférteis com endometriose e em mulheres inférteis com falhas recorrentes de implantação durante fertilização in vitro. Os resultados evidenciam associação entre o polimorfismos TP53 rs17878362, TP53 rs1042522 e ESR1 rs9340799 e os desfechos de infertilidade estudados. A caracterização de polimorfismos da via de sinalização de TP53 poderá ser importante no entendimento da etiopatogenia da endometriose e da infertilidade associada a anormalidades neste período gestacional, e poderão ser utilizados como biomarcadores com impacto na decisão sobre estratégias de tratamento para estas condições. / The p53 tumor suppressor gene is a pivotal regulator of different cellular pathways including apoptosis, DNA damage, oncogene activation, or hypoxia. Germline mutations in TP53 are the underlying defect of Li-Fraumeni Syndrome (LFS), an autosomal dominant disorder characterized by predisposition to multiple early-onset cancers. A variant form of LFS is commonly detected due to the high prevalence of the TP53 p.R337H mutation, which is present in about 0.3% of the population of Southern Brazil. Our goal is to use high density SNP genotyping arrays to discover new imbalanced regions associated with p.R337H and to use Fluorescent in situ Hybridization to validate these regions in adrenocortical carcinoma and breast cancer patients. Our results show gains in 12p13.3-12p11.23, 16p13.3-16q24.3, amplifications in 1q24.2-1q25.3, deletions in 2p25.3-2q37.3 and 17p13.1 and copy neutral loss of heterozygosity in 11p15.5-p11.2 and 17p13.1 in patients with TP53 p.R337H mutation. Our findings point out to new chromosomal regions associated with LFS patients carrying the TP53 p.R337H mutation. Besides its major position as a tumor suppressor gene, TP53 plays a crucial role in human fertility as it regulates leukemia inhibitory factor (LIF) expression. Although the important interaction between p53 and LIF is crucial for embryo implantation, we believe that not only LIF and TP53, but also other genes in the TP53 signaling pathway may be important in the implantation process. To test this hypothesis we decided to examine whether TP53 signaling pathway genes (MDM2, MDM4, USP7, LIF, TP63, TP73 e ESR1) polymorphisms may be involved with infertile women with endometriosis and with recurrent in vitro fertilization (IVF) failure. Our results demonstrate that TP53 rs17878362, TP53 rs1042522 and ESR1 rs9340799 are associated with endometriosis-related infertility and with failure of implantation after IVF. TP53 signaling pathway genes polymorphisms may have a role as biomarkers and could add to the development of a clinically relevant genetic profile that would be of great help for clinicians to identify patients at higher risk for IVF failure.

O câncer de mama é uma doença multifatorial causada pela combinação de fatores de risco genéticos e ambientais. Polimorfismos genéticos de baixa penetrância têm sido associados a esta doença, porém existem poucos estudos publicados sobre a prevalência destes na população brasileira. No presente estudo, determinamos a freqüência alélica e genotípica dos polimorfismos ER)-397 PvuII C/T, ER)-351 XbaI A/G, PR PROGINS e STK15 F31I e investigamos a relação destes com fatores de risco estabelecidos para câncer de mama. Foram estudadas 750 mulheres sem câncer de mama, envolvidas em um programa de rastreamento mamográfico no Sul do Brasil, uma região com altos índices de incidência da doença. As freqüências genotípicas do polimorfismo PROGINS não foram significativamente diferentes das encontradas em populações brasileiras e nãobrasileiras. A distribuição dos genótipos de ER)-397 PvuII C/T, ER)-351 XbaI A/G e STK15 F31I, no entanto, foram significativamente diferentes da maioria dos estudos previamente publicados, enfatizando a necessidade de análises de populações específicas para avaliação do impacto de polimorfismos de baixa penetrância no risco para câncer de mama. Adicionalmente, a distribuição dos haplótipos de ER) (ER)-397 PvuII - ER)-351 XbaI) foram significativamente diferentes das descritas em outras populações. A média estimada do risco de desenvolver câncer de mama ao longo da vida na amostra estudada foi de 7.8%, a maioria (97.5%) das mulheres apresentavam achados normais ao exame de mamografia (BIRADS 1 e 2), e nenhum fator de ri sco reprodutivo para câncer de mama foi identificado na amostra. No entanto, a média do índice de massa corporal foi 29.6 e 41.1% das mulheres apresentavam índice de massa corporal a 30. Ao analisamos a relação entre os três polimorfismos e fatores de risco já estabelecidos, as seguintes associações estatisticamente significativas foram encontradas: (a) genótipo GG de ER)-351 e menarca a 14 anos, (b) genótipos A2A2 e A1A2 de PR PROGINS e maior estimativa de risco de desenvolver câncer de mama em 5-anos em mulheres pósmenopáusicas; (c) genótipos A2A2 e A1A2 PR PROGINS e maior índice de massa corporal em mulheres pós-menopáusicas; (d) genótipo AT e AA de STK15 F31I e densidade mamográfica moderadamente densa (tecido fibroglandular em 50-75% do tecido mamário) em mulheres pré-menopáusicas; (e) genótipo TT de STK15 F31I e mamas menos densas (tecido fibroglandular em 0-50% do tecido mamário) em mulheres pré-menopáusicas e (f) genótipo TT de STK15 F31I e idade da menarca a 12 anos. Estudos de caso-controle adicionais são necessários para melhor compreensão da relação entre estes e outros polimorfismos e risco para câncer de mama na população brasileira. / Breast cancer is a multifactorial disease caused by a combination of genetic and environmental risk factors. Highly prevalent low-penetrance genetic polymorphisms have been associated with an increased risk of developing the disease. Only a few studies have been published about the prevalence of such polymorphisms in the highly heterogeneous Brazilian population. In the present study, we have determined the allelic and genotypic frequencies of the ER)-397 PvuII C/T, ER)-351 XbaI A/G, PR PROGINS and STK15 F31I polymorphisms and investigated their relationship with established breast cancer risk factors. We studied 750 breast cancer-unaffected women enrolled in a mammographic screening program in Southern Brazil, a region with particularly high breast cancer incidence rates. Genotypic frequencies for PROGINS were not significantly different from previous studies in Brazilian and non-Brazilian individuals. The distribution of ER)- 397 PvuII C/T, ER)-351 XbaI A/G and STK15 F31I genotypes, however, was significantly different from most of the previously published reports, emphasizing the need for population-specific analyses in evaluating the impact of low-penetrance gene polymorphisms on breast cancer risk. Furthermore, the distribution of ER) haplotypes using the ER)-397 PvuII C/T and ER)-351 XbaI A/G polymorphic markers was also distinct from that described in other populations. The mean estimated lifetime risk of developing breast cancer in the sample was 7.8%, most of the women (97.5%) had normal mammographic image results (BIRADS 1 and 2) and no significant reproductive risk factors for breast cancer were identified in the sample. However, mean body mass index was 29.6 and 41.1% of the women had a body mass index a 30. When analyzing the relationship between the three polymorphisms and other established breast cancer risk factors the following significant associations were found between: (a) ER)-351 GG genotype and menarche a 14 years; (b) PROGINS A2 allele and higher mean estimated 5-year risk of developing breast cancer in postmenopausal women; (c) A1A2 and A2A2 genotypes and higher mean body mass index in postmenopausal women; (d) STK15 F31I AT and AA genotypes and moderately dense (50-75% of the breast with fibroglandular tissue) in premenopausal women; (e) STK15 F31I TT genotype and less dense (0-50% of the breast with fibroglandular tissue) in premenopausal women and (f) STK15 F31I TT genotype and later age at menarche (a 12 years). Additional case-control studies are necessary to clarify the relationship between this and other polymorphisms and breast cancer risk in the Brazilian population.