Le coût des biomédicaments impacte lourdement le fardeau financier déjà important imposé par la polyarthrite rhumatoïde (PR) à la société. Le but de ce travail était de rechercher les motivations de la prescription des médicaments biosimilaires en rhumatologie, tout particulièrement pour prendre en charge les patients atteints de PR. Les travaux effectués ont permis d’estimer les économies annuelles réalisables en France avec le médicament biosimilaire de l’infliximab à 13,6 millions d’EUR, pour la seule prise en charge de la PR. Par ailleurs, une enquête menée auprès des rhumatologues et pharmaciens a permis d’identifier les principaux enjeux liés à l’utilisation de ces médicaments. Enfin, le suivi de leur utilisation en région Grand Est entre 2015 et 2016 rend compte de leur utilisation encore modeste. La mise sur le marché régulière de médicaments biosimilaires, combinée à l’expérience croissante des acteurs et aux dispositifs d’incitation mis en place, devraient permettre de faire progresser la part d’utilisation de ces médicaments dans les prochaines années, et de s’assurer qu’ils tiennent bien leurs engagements sur le plan des économies réalisées. / Biological drugs are associated with high procurement costs and heavily impact the financial burden imposed by rheumatoid arthritis on society. The purpose of this work was to investigate the benefits of using biosimilar drugs in rheumatoid arthritis patients. This work showed the introduction of biosimilar infliximab could lead to substantial annual cost savings of up to €13.6 million nationally, to treat rheumatoid arthritis patients only. Moreover, a biosimilar survey involving rheumatologists and pharmacists allowed us to identify the main issues at stake. Finally, the monitoring of their use in Grand Est region between 2015 and 2016 account for their relatively low utilization rate. The regular launch of new biosimilar medicines, together with growing experience of healthcare players and incentive policies, should allow to increase biosimilar uptake in the future, and also to make sure they meet well their commitments in terms of savings generated.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) représente le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. En plus d’une atteinte ostéo-articulaire responsable de l’invalidité fonctionnelle, la PR est associée à une surmortalité d’origine cardiovasculaire (CV). Les données récentes de la littérature identifient la dysfonction endothéliale (DE) comme la pierre angulaire du processus athéromateux et des complications CV au cours de la PR. Cependant, la physiopathologie et les possibilités thérapeutiques de cette DE sont mal connues. L’objectif de mon travail a été d’étudier la cinétique de la DE au cours de la PR, la différence de sa survenue entre les lits macrovasculaire et microvasculaire, le lien entre la DE et des marqueurs circulants d’inflammation ou d’activation endothéliale, et l’impact de l’Etanercept, un anti-TNFα utilisé comme traitement de fond de la PR, sur la DE. Les expériences ont été réalisées sur le modèle d’Arthrite Induite à l’Adjuvant (AIA) chez le rat Lewis, la fonction endothéliale étant étudiée sur des anneaux aortiques isolés (macrocirculation) ou des artères mésentériques isolées (microcirculation).Dans la première étude, nous avons montré que la DE microvasculaire est d’apparition plus précoce que la DE macrovasculaire (premiers symptômes d’arthrite versus inflammation maximale), et plus durable. Les taux circulants de CRP, ICAM-1 et VCAM-1 ne peuvent pas être utilisés comme marqueurs de DE dans l’arthrite.Dans la deuxième étude, nos résultats ont montré que, malgré l’absence de DE aortique au stade précoce de l’arthrite (premiers symptômes d’arthrite), les anomalies endothéliales sont déjà présentes mais initialement compensées par une augmentation de l’activité de la NOS. Nous avons identifié l’IL-1β, le TNF-α et le MIP-1α plasmatiques comme des marqueurs circulants potentiels de la DE macrovasculaire dans la PR.Notre troisième étude a démontré la capacité d’un traitement curatif par Etanercept : un anti TNF-α, à améliorer la fonction endothéliale dans le modèle AIA, indépendamment de son impact sur les facteurs traditionnels de risque CV et sur la sévérité de la maladie.En conclusion, nos travaux ont permis de mieux comprendre la DE en cas d’arthrite, et ont apporté des éléments qui ouvrent des perspectives diagnostiques et thérapeutiques pour une meilleure prise en charge du risque CV du patient PR / Rheumatoid arthritis (RA) is the most common systemic autoimmune disease which is associated with excessive cardiovascular (CV) mortality and morbidity. Endothelial dysfunction (ED) has been identified as a key element in the development of atherosclerosis and CV complications in RA. However, both pathophysiology and therapeutic options of ED are still ill-defined. In this work we aimed to determine the time-course of ED in RA, the differences of ED between macro- and microvasculature, the link between ED and circulating markers of inflammation or endothelial activation, and the effect of an anti-TNFα agent, Etanercept, for reversing ED. Experiments have been conducted on the model of adjuvant-induced arthritis (AIA) in Lewis rats. Endothelial function was assessed in isolated aortic rings (macrovasculature) and in isolated mesenteric arteries (microvasculature). In a first study, we showed that ED occurred earlier in microvascular bed (first symptoms of arthritis) than in macrovascular bed (at maximal inflammation), and is more sustainable. Circulating levels of CRP, ICAM-1 and VCAM-1 cannot be used as markers of ED in arthritis.In a second study, we characterized the mechanisms involved in ED in AIA rats. Our results showed that despite the absence of aortic ED in the early stage of arthritis (first symptoms of arthritis), endothelial abnormalities are already present but initially compensated by an increase in NOS activity. We identified plasma levels of IL-1β, TNF-α and MIP-1α as potential circulating markers of macrovascular ED in RA.Our third study demonstrated the ability of a curative treatment with Etanercept, an anti-TNFα, to improve endothelial function in the AIA model, regardless its impact on traditional CV risk factors and on the severity of the diseaseIn conclusion, our results led to improve the understanding of ED in case of arthritis. They provide diagnostic and therapeutic perspectives to enhance the management of CV risk in RA patients

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire le plus fréquent dont l’étiologie reste inconnue. Le rôle de l’immunité adaptative est bien décrit dans cette maladie auto-immune (auto-anticorps anti protéines citrullinées (ACPA)) mais le rôle de l’immunité innée reste peu étudié, en particulier l’impact des polynucléaires neutrophiles (PNN) et de certaines molécules, comme le TLR9 (Toll-like receptor 9) ou la protéine C1q. Les PNN, cellules clé dans l’inflammation et la lutte contre les pathogènes peuvent faire le lien entre immunité innée et adaptative. Ils pourraient avoir d’autres fonctions que celles communément admises. Le TLR9 reconnaît les ADN viraux et bactériens mais pourraient reconnaitre des ligands endogènes de la PR. C1q est le membre du système du complément qui initie l’activation de la voie classique. Il reconnait des complexes immuns, formés dans certains cas d’ACPA, mais aussi d’autres ligands. L’objectif de ce travail était de mieux comprendre certains mécanismes de l’immunité innée, parfois non décrits, qui pourraient être impliqués dans la PR. Tout d’abord, nous avons montré que les PNN expriment un TLR9 de surface fonctionnel en plus du TLR9 normalement présent dans les endosomes, et produisent de l’interféron (IFN)-α, cytokine principalement produite par les cellules dendritiques plasmacytoïdes. Ces nouvelles fonctions pourraient participer aux phénomènes inflammatoires retrouvés dans certaines maladies auto-immunes. Le modèle d’arthrite expérimentale au collagène nous a permis de montrer que le TLR9 n’est pas nécessaire au développement de l’arthrite et que C1q est essentiel dans les phases précoces de l’inflammation. Les expériences faites chez l’homme confirment ces résultats car le TLR9 n’est pas surexprimé chez les patients PR alors que la capacité des leucocytes du sang à lier C1q est corrélée à l’activité de la maladie. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives sur le rôle de l’immunité innée dans la PR. / Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune inflammatory and disabling disease with unknown etiology. Many studies have shown the involvement of adaptative immunity. Especially autoantibodies such as anti-citrullinated protein antibodies (ACPA) are specific for this pathology. However, the role of innate immunity is not much studies, in particular polymorphonuclear neutrophils (PMN) and some molecules, such as TLR9 (Toll-like receptor 9) or C1q. PMN are key cells involved in inflammation and pathogen elimination and can link innate adaptative immunity. All PMN functions are not known. TLR9 recognizes pathogen-derived DNA and even self DNA under certain circumstances. TLR9 might also recognize damage-associated molecular patterns found in RA. C1q is the first component of the classical complement pathway and is activated by immune complexes, potentially containing ACPA. It can also recognize apoptotic cells. The aim of this study was to better understand innate immune mechanisms, sometimes not described, potentially involved in RA. We first demonstrate that PMN express a functional TLR9 at the cell surface, in addition to the normal endosomal expression. They can also produce interferon (IFN)-α described as a plasmacytoid dentritic cell cytokine. Those new PMN functions might participate in inflammatory events found in some autoimmune diseases.We demonstrated that TLR9 is not involved in collagen-induced arthritis model whereas C1q is absolutely required, especially in early steps. Human experiments confirm those results : RA patients do not over-express TLR9 and C1q binding by PMN is correlated with disease activity. All those results offer new insights in the involvement of innate immunity in RA.

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoide (PR) ont une diminution de l'espérance de vie de 10 à 15 ans. Cette augmentation de la mortalité semble liée à un processus athéromateux accéléré. La dysfonction endothéliale (DE) joue un rôle clé dans ce processus. L'arginase est une enzyme qui régule le niveau de NO par compétition avec la NO Synthase (NOS) pour leur substrat commun, la L-arginine.Nous avons montré que la vasodilatation Acétylcholine (ACh) dépendante était altérée dans le modèle d'Arthrite Induite à Adjuvant (AIA) chez le rat Lewis, témoignant d'une DE. L'incubation des anneaux aortiques avec la nor-NOHA un inhibiteur sélectif d'arginase a amélioré la réponse vasculaire à l'ACh chez les rats AIA. L'activité et l'expression vasculaire de l'arginase se sont révélées augmentées chez les rats AIA et corrélées positivement à la sévérité de l'arthrite.Nous avons caractérisé les mécanismes impliqués dans la DE du rat AIA. Nos résultats ont montré que la DE mettait enjeu une diminution de l'activité de la NO synthase, un déficit en EDHF, une suractivité de la COX-2, ainsi qu'une production excessive des anions superoxydes. Le traitement curatif des rats AIA par la nor-NOHA pendant 3 semaines, a permis de restaurer la fonction endothéliale. L'inhibition de l'arginase n'a pas modifié l'atteinte articulaire des rats AIA.Nos travaux ont permis de mieux comprendre la physiopathologie de la DE associée à la PR et ont déterminé pour la première fois le rôle délétère de l'arginase dans cette anomalie. Ils ouvrent des perspectives quant à l'utilisation des inhibiteurs d'arginase comme futurs traitements pharmacologiques de l'atteinte vasculaire du patient PR / Patients with RA are characterized by a decrease in life expectancy of 10 to 15 years. This increase in mortality seems to be related to an accelerated atheroma process. Endothelial dysfunction (ED) has a key role in these processes. The arginase is an enzyme which regulates the level of NO by competing with the NO synthase (NOS) to their common substrate, L-arginine.We showed that acetylcholine (ACh) dependent vasodilation was altered in the model of Adjuvant Induced Arthritis (AIA) in Lewis rats, indicating a endothelial dysfunction. The incubation of aortic rings with nor-NOHA has improved the vascular response to ACh in AIA rats. The activity and expression of vascular arginase are increased in AIA rats and positively correlated with the severity of arthritis.We characterized the mechanisms involved in DE in AIA rats. Our results showed that ED involved a decrease of activity of NO synthase, a decrease of EDHF, overactiviry of COX-2, thromboxane synthase and prostacyclin synthase, as well as excessive superoxide anions. The cure of AIA rats by a selective inhibitor of arginase, nor-NOHA for 3 weeks, has restored endothelial function. In contrast, inhibition of arginase activity did not change the weight, the diameter of ankles, radiological or histological articular damage in AIA rats.Our work has led to a better understanding of pathophysiology of ED associated with rheumatoid arthritis and determined for the first time the deleterious role of arginase in this vascular anomaly. These results open prospects for the use of arginase inhibitors as future pharmacological treatment of vascular patient PR.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Contexte : Pour les patients atteints d’une polyarthrite rhumatoïde débutante (PARD), l’utilisation de médicaments antirhumatismaux à longue durée d’action améliore les résultats pour les patients de manière significative. Les patients traités par un rhumatologue ont une plus grande probabilité de recevoir des traitements et donc d’avoir de meilleurs résultats de santé. Toutefois, les délais observés entre le début des symptômes et une première visite avec un rhumatologue sont souvent supérieurs à la recommandation de trois mois énoncée par les guides de pratiques. Au Québec, le temps d’attente pour voir un rhumatologue à la suite d’une demande de consultation est généralement long et contribue aux délais totaux. Objectifs : Nous avons évalué la capacité d’un programme d’accès rapide avec un triage effectué par une infirmière à correctement identifier les patients avec PARD et à réduire leur temps d’attente, dans le but d’améliorer le processus de soin. Méthodes : Une infirmière a évalué tous les nouveaux patients référés en 2009 et 2010 dans une clinique de rhumatologie située en banlieue de Montréal. Un niveau de priorité leur a été attribué sur la base du contenu de la demande de consultation, de l’information obtenue à la suite d’une entrevue téléphonique avec le patient et, si requis, d’un examen partiel des articulations. Les patients avec PARD, avec une arthrite inflammatoire non différentiée, ou atteints d’une autre pathologie rhumatologique aiguë étaient priorisés et obtenaient un rendez-vous le plus rapidement possible. Les principales mesures de résultat étudiées étaient la validité (sensibilité et spécificité) du triage pour les patients atteints de PARD ainsi que les délais entre la demande de consultation et la première visite avec un rhumatologue. Résultats : Parmi les 701 patients nouvellement référés, 65 ont eu un diagnostic final de PARD. Le triage a correctement identifié 85,9% de ces patients et a correctement identifié 87,2% des patients avec l’une des pathologies prioritaires. Le délai médian entre la demande de consultation et la première visite était de 22 jours pour les patients atteints de PARD et de 115 pour tous les autres. Discussion et conclusion : Ce programme d’accès rapide avec triage effectué par une infirmière a correctement identifié la plupart des patients atteints de PARD, lesquels ont pu être vus rapidement en consultation par le rhumatologue. Considérant qu’il s’agit d’un programme qui requiert beaucoup d’investissement de temps et de personnel, des enjeux de faisabilités doivent être résolus avant de pouvoir implanter un tel type de programme dans un système de soins de santé ayant des ressources très limitées. / Background : In patients with early rheumatoid arthritis (ERA), use of disease-modifying anti-rheumatic drugs substantially improves patient outcomes. Patients treated by rheumatologists are more likely to receive these treatments and to have better disease outcomes. However, delays from symptoms onset to first rheumatologist visit often exceed the guideline recommendations of 3 months. Waiting time to see a rheumatologist after a referral is made, is generally long in Quebec and contributes to those delays. Objectives : We evaluated the ability of a nurse-led triage and rapid access program to identify patients with ERA and reduce their waiting time, in order to improve process of care. Methods : A nurse assessed all new referrals received between 2009 and 2010, in a suburban Montreal rheumatology clinic. Priority level was assigned based on the written content of the referral, a telephone interview with the patient and, if needed, an partial joint examination. Patients with ERA, including undifferentiated inflammatory arthritis, and other acute rheumatologic conditions were prioritized and given an appointment as early as possible. The main outcome measures were validity (sensibility and specificity) of the priority level for patients with ERA and delay from referral to first visit with rheumatologist. Results : Of 701 newly referred patients, 65 had a final diagnosis of ERA. The triage correctly identified 85.9% of patients with ERA and 87.2% of patients with other high priority conditions. The median delay between referral date and first visit was 22 days for patients with ERA and 115 days for all others. Discussion and implications : This nurse led triage and rapid access program correctly identified most patients with ERA and resulted in rapid consultation for these patients. Since this is a labor intensive program, feasibility issues need to be resolved before implementing this type of triage in a resource constrained healthcare system.

Contexte : Pour les patients atteints d’une polyarthrite rhumatoïde débutante (PARD), l’utilisation de médicaments antirhumatismaux à longue durée d’action améliore les résultats pour les patients de manière significative. Les patients traités par un rhumatologue ont une plus grande probabilité de recevoir des traitements et donc d’avoir de meilleurs résultats de santé. Toutefois, les délais observés entre le début des symptômes et une première visite avec un rhumatologue sont souvent supérieurs à la recommandation de trois mois énoncée par les guides de pratiques. Au Québec, le temps d’attente pour voir un rhumatologue à la suite d’une demande de consultation est généralement long et contribue aux délais totaux. Objectifs : Nous avons évalué la capacité d’un programme d’accès rapide avec un triage effectué par une infirmière à correctement identifier les patients avec PARD et à réduire leur temps d’attente, dans le but d’améliorer le processus de soin. Méthodes : Une infirmière a évalué tous les nouveaux patients référés en 2009 et 2010 dans une clinique de rhumatologie située en banlieue de Montréal. Un niveau de priorité leur a été attribué sur la base du contenu de la demande de consultation, de l’information obtenue à la suite d’une entrevue téléphonique avec le patient et, si requis, d’un examen partiel des articulations. Les patients avec PARD, avec une arthrite inflammatoire non différentiée, ou atteints d’une autre pathologie rhumatologique aiguë étaient priorisés et obtenaient un rendez-vous le plus rapidement possible. Les principales mesures de résultat étudiées étaient la validité (sensibilité et spécificité) du triage pour les patients atteints de PARD ainsi que les délais entre la demande de consultation et la première visite avec un rhumatologue. Résultats : Parmi les 701 patients nouvellement référés, 65 ont eu un diagnostic final de PARD. Le triage a correctement identifié 85,9% de ces patients et a correctement identifié 87,2% des patients avec l’une des pathologies prioritaires. Le délai médian entre la demande de consultation et la première visite était de 22 jours pour les patients atteints de PARD et de 115 pour tous les autres. Discussion et conclusion : Ce programme d’accès rapide avec triage effectué par une infirmière a correctement identifié la plupart des patients atteints de PARD, lesquels ont pu être vus rapidement en consultation par le rhumatologue. Considérant qu’il s’agit d’un programme qui requiert beaucoup d’investissement de temps et de personnel, des enjeux de faisabilités doivent être résolus avant de pouvoir implanter un tel type de programme dans un système de soins de santé ayant des ressources très limitées. / Background : In patients with early rheumatoid arthritis (ERA), use of disease-modifying anti-rheumatic drugs substantially improves patient outcomes. Patients treated by rheumatologists are more likely to receive these treatments and to have better disease outcomes. However, delays from symptoms onset to first rheumatologist visit often exceed the guideline recommendations of 3 months. Waiting time to see a rheumatologist after a referral is made, is generally long in Quebec and contributes to those delays. Objectives : We evaluated the ability of a nurse-led triage and rapid access program to identify patients with ERA and reduce their waiting time, in order to improve process of care. Methods : A nurse assessed all new referrals received between 2009 and 2010, in a suburban Montreal rheumatology clinic. Priority level was assigned based on the written content of the referral, a telephone interview with the patient and, if needed, an partial joint examination. Patients with ERA, including undifferentiated inflammatory arthritis, and other acute rheumatologic conditions were prioritized and given an appointment as early as possible. The main outcome measures were validity (sensibility and specificity) of the priority level for patients with ERA and delay from referral to first visit with rheumatologist. Results : Of 701 newly referred patients, 65 had a final diagnosis of ERA. The triage correctly identified 85.9% of patients with ERA and 87.2% of patients with other high priority conditions. The median delay between referral date and first visit was 22 days for patients with ERA and 115 days for all others. Discussion and implications : This nurse led triage and rapid access program correctly identified most patients with ERA and resulted in rapid consultation for these patients. Since this is a labor intensive program, feasibility issues need to be resolved before implementing this type of triage in a resource constrained healthcare system.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La Bruton tyrosine kinase ou Btk est une protéine dont le rôle dans la maturation des lymphocytes B est connu depuis plusieurs années. Par contre, son rôle dans le contrôle de l'immunité innée est moins établi. Nous avons montré que, en réponse à la voie des Toll like Receptors ou TLRs, Btk régule la stabilité de l'ARN messager du TNF-α par l'intermédiairede la protéine TTP ou Tristétraproline. Par ailleurs, nous avons montré que l'expression d'un microARN, le miR-346, régulait négativement la protéine Btk et donc la synthèse de TNF-α. L'amplification de l'expression de ce miR-346 par transfection permet d'avoir un effet anti-TNF-α et anti-Btk interessant notamment dans le modèle cellulaire de la polyarthrite rhumatoïde. Enfin, nous avons montré que, en réponse au TLRs, la modulation de l'expression du TNF-α en fonction de l'état de méthylation de l'ADN et d'acétylation des histones dépendait directement de l'expression du couple miR-346 et Btk. Btk est donc une protéine charnière dans le contrôle de l'inflammation par les mécanismes épigénétiques que sont les miARNs, la méthylation de l'ADN et l'acétylation des histones. Sur le plan thérapeutique, l'inhibition de cette protéine par ces différents mécanismes de régulation semble donc être très interessante, à la fois dans les maladies inflammatoires et néoplasiques.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est la maladie auto-immune la plus fréquente d’une prévalence de 1%. Les cellules résidentes de la cavité synoviale, les fibroblast-like synoviocytes (FLS), sont des acteurs majeurs de la PR. Leur activation par des récepteurs de l’immunité innée participe à l’acquisition d’un phénotype agressif menant à la destruction ostéo-articulaire. Dans cette étude, nous avons évalué le rôle régulateur de miARN sur les voies de signalisation des Toll-like receptors (TLR). L’activation de TLR2 et de TLR4 dans les FLS induit la diminution de l’expression de plusieurs miARN, dont miR-19a et b (miR-19), alors que TLR2 est surexprimé. Nous avons pu ainsi montrer que miR-19 régule Tlr2 et que la transfection de mir-19 dans les FLS activés induit une diminution de l’expression de TLR2 et de la synthèse d’IL-6 et de MMP-3. Mir-19 appartient au cluster miR-17~92, dont l’expression est abaissée dans les FLS. Il code pour 6 miARN dont miR-20a. miR-20a est également sous-régulé après activation de TLR2 et TLR4 dans les FLS et les THP-1. Nous avons montré que miR-20a régule directement l’expression d’Ask1, impliquée et surexprimée après activation de TLR4. La transfection de miR-20a in vitro nous a permis de montrer que miR-20a contrôle l’expression d’ASK1 et induit une inhibition de la synthèse de cytokines majeures de la PR dans les FLS et les THP-1. Des résultats équivalents ont été obtenus ex vivo chez la souris. Ces travaux ont permis d’identifier dans les FLS rhumatoïdes des miARN anti-inflammatoires dont la baisse d’expression permet une augmentation de l’expression de TLR2 et d’ASK1. Ces miARN pourraient donc constituer de nouvelles cibles thérapeutiques. / Rheumatoid arthritis (RA) is the most frequently autoimmune disease with a prevalence of 1%. Resident cells of joints, the fibroblast-like synoviocytes (FLS), act as key players in RA. Their activation through Pattern-recognition receptors leads to an aggressive phenotype, leading in the osteo-articular destruction of the joints. In this study, we aimed to discuss the link between Toll-like receptors (TLR) and miRNA pathway. We established the down-regulation of a few miRNA when FLS were activated through TLR2 and TLR4, including miR-19a and miR-19b (miR-19). We showed that miR-19 regulates directly Tlr2 and that transfection of miR-19 mimics leads to a decrease of IL-6 and MMP-3 synthesis in FLS. miR-19 belongs to the cluster miR-17~92, which is also down-regulated in activated FLS. This primary transcript encodes for 6 miRNA, including miR-20a, which is also down regulated upon TLR2 and TLR4 activation in FLS and further in THP-1, a monocyte cell-line. Then, we validated the predicted regulation of miR-20a on Ask1, an important kinase involved in TLR4 pathway. The transfection of miR-20a mimics in vitro represses ASK1 expression and inhibits several major cytokines in RA both in FLS and THP-1. Further, we confirmed these results on ex vivo experiments on peritoneal macrophages. These works allowed us to identify new anti-inflammatory miRNA that are downregulated and allow overexpression of TLR2 and ASK1 in RA FLS. These results open new experiments on in vivo models. All together, these data give new insights for identify new therapeutics in RA.