Ulm, Univ., Diss., 2008.

University, Diss.--Münster, 2004.

Universiẗat, Diss., 2000--Freiburg (Breisgau).

Techn. University, Diss., 2005--Darmstadt.

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Block copolymers are widely used in both the academic and industrial communities due to their unique properties. With the development of living polymerization techniques, the synthesis of block copolymers with controlled molecular weights and unique architectures has reached an all time high. Here a novel approach to the synthesis of block copolymers, namely polystyrene-b-polyisoprene, using azide-alkyne click chemistry techniques is investigated. Both azido and alkyne-terminated polystyrene were synthesized using ATRP. Azido-terminated polystyrene was synthesized via a substitution reaction between NaN3 and bromo-terminated polystyrene. Alkyne-functionalized polystyrene was synthesized using propargyl 2-bromoisobutyrate as a functional initiator. ¹H NMR and SEC were used to analyze the degree of polymer functionalization. Anionic polymerization techniques were used to synthesize polyisoprene. Polyisoprenyl lithium was reacted with propylene oxide to obtain hydroxyl-terminated polyisoprene. Functionalization of ≥ 90% was demonstrated via flash column chromatography. The aforementioned hydroxyl-terminated polyisoprene was reacted with both 11-chloroundecanoyl bromide and 11-chloroundecanoyl chloride to synthesize halogen-terminated polyisoprene. As with polystyrene, a substitution reaction with NaN3 afforded azido-terminated polyisoprene. Alkyne-functionalized polystyrene was coupled with azido-terminated polyisoprene via click chemistry to create said block copolymers. The reactions were investigated using ¹H and ¹³C NMR, SEC, IR and in some cases TEM. The clicked block copolymers should provide precedent for the synthesis of supramolecular block copolymers. / Master of Science

Dosage du polyisoprène et des résines de la biomasse de guayule (Parthenium argentatum) par spectroscopie proche infrarouge (SPIR) Méthodes d'extraction par solvant de référence Un protocole basé sur l'extraction accélérée (ASE) avec l'acétone (EA) (résine) puis l'hexane (EH) (polyisoprène, PI) a été sélectionné et optimisé (rendement maximal; adapté à l'analyse de séries) ; quantification d'abord basée sur le poids de l'extrait (gravimétrie). L'EH est maximal à 120°C après étapes avec l'acétone à 40°C (plan d'expérience). La contamination croisée a été confirmée par SEC et FTIR (5 à 29%), conduisant à une deuxième méthode basée sur résine et PI et non plus sur EA et EH, incluant le PI de faible masse molaire (Mw) de l'EA. Ces 2 méthodes de référence ont servi à calibrer la SPIR (chimiométrie/PLS, coeff. beta) afin de relier signature spectrale, PI, résine. ASE-SPIR, couplés ici pour la première fois, ont été plus performants (R² 0.96; 0.98; RPD 4.8; 4.6; EA et EH resp.) que les méthodes de la littérature, grâce aux 215 échantillons représentatifs (génotypes, saison, âge du guayule, climat). La méthode tenant compte de la contamination est moins performante (erreur exp. due aux analyses SEC et FTIR; variation de composition des résines). Ayant montré la dégradation du PI au cours de l'extraction, un autre protocole a été étudié (biomasse humide, un solvant, une seule étape, 20°C) afin d'accéder au Mw «natif », donnant 2.106 g au lieu de 6.105 avec la biomasse séchée; il faut donc être prudent face aux Mw de guayule de la littérature. Ce travail montre la nécessité de tenir compte de la complexité de la biomasse de guayule (échelle cellulaire/PI vacuolaire, résine des canaux; moléculaire/instabilité chimique) lors de l'extraction du PI pour l'analyse structurale. Ces méthodes analytiques ont contribué à produire des prototypes (gant non allergisant, pneu) à haut Mw et à l'acclimatation en Europe dans le cadre du projet EU-Pearls. / Measurement of resin and polyisoprene in Parthenium argentatum (guayule) biomass using near infrared spectroscopy (NIRS) -Associated solvent-based reference methods .A protocol based on sequential extraction with acetone (resin) and hexane (polyisoprene, PI) with accelerated solvent extraction (ASE) was optimized and selected (maximized yield; adapted to large series) instead of Soxhlet and homogenizer. Quantification was first based on extract weight (gravimetry). Hexane extract was maximized at 120°C, after acetone steps at 40°C, through an experimental design. Cross contamination was confirmed and quantified (5 to 29%; SEC and FTIR). This gave a second method based on resin and PI, instead of crude extracts, accounting for low average molar mass PI (Mw) extracted by acetone instead of hexane. Both reference methods were used for calibrating NIRS applied to powdered biomass, with chemometric tools (PLS loadings, beta coefficients) to interpret spectral bands vs PI-resin relationship. ASE, not used before as reference, is highly reliable, and calibration with gravimetry (R² 0.96; 0.98; RPD 4.8; 4.6; for acetone and hexane extract) better than published data, thanks to the 215 samples covering genotypes, harvest date, plant age, climate. The method using cross contamination was less efficient because of higher experimental error induced by additional SEC and FTIR, and change in resin composition. Having set NIRS methods, a new protocol (single solvent THF, minimized processing, 20°C, fresh biomass) was designed to avoid degradation, yielding PI extracts with Mw above 2.106g/mole, closer to in vivo structure (6.105 when using dried guayule); caution to sample preparation in literature dealing with guayule PI structure. This calls for considering the complex structure of guayule biomass (PI in cells; resin in ducts; chemical instability) when extracting PI. These methods allowed producing high PI Mw glove and tire prototypes and domesticating this new crop in Europe within the EU-Pearls project.

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Les nanoparticules de Gemcitabine-Squalène (Gem-Sq), synthétisées suivant le concept de « squalénisation », ont montré des activités anticancéreuses très supérieures à celles obtenues en présence de Gem libre. Néanmoins, leur PEGylation, c’est-à-dire leur décoration par du poly(éthylène glycol)-squalène (PEG-Sq) pour augmenter leur temps de demi-vie plasmatique, s’est avérée infructueuse du fait d’une déstructuration colloïdale. Par ailleurs, aucune stratégie de fonctionnalisation pour effectuer un ciblage actif de cellules cancéreuses, n’est à ce jour disponible. Au cours de cette thèse, nous avons donc cherché à résoudre ces problèmes. Après une étude bibliographique portant sur la conception de nanoparticules de prodrogues lipidiques, dans le but d’établir un constat récent de l’état de l’art dans ce domaine, nous avons proposé une voie de synthèse pour obtenir des nanoparticules multifonctionnelles (i.e., thérapeutique, fluorescentes et ciblées) à base de Gem-Sq, et ce par co-auto-assemblage des composés conjugués de Rhodamine-Sq, Gem-Sq et Biotin-Sq. Ces nanoparticules ont montré une internalisation plus importante dans les cellules cancéreuses et une meilleure efficacité thérapeutique que les nanoparticules de Gem-Sq non-fonctionnalisées. Dans un deuxième temps, nous avons apporté une solution au problème de la PEGylation des nanoparticules de Sq via la synthèse et l’utilisation de composés conjugués de type Gem-poly(méthacrylate de squalène). Ces prodrogues macromoléculaires ont été synthétisées par polymérisation radicalaire contrôlée et plus précisément par la technique RAFT. Les nanoparticules obtenues par auto-assemblage en solution aqueuse sont stables et présentent des activités anticancéreuses importantes sur différentes lignées cellulaires. Leur PEGylation par ajout de Sq-PEG durant la formulation s’est avérée possible et n’a pas conduit à une déstabilisation colloïdale. Enfin, j’ai participé à l’élaboration d’une nouvelle famille de nanoparticules de prodrogues macromoléculaires qui a consisté à faire croitre de courtes chaines de polyisoprène (PI) à partir de la Gem, donnant ainsi des conjugués de type Gem-PI, capables de s’auto-assembler sous la forme de nanoparticules avec une activité anticancéreuse in vitro et in vivo. / Gemcitabine-Squalene (Gem-Sq) nanoparticles have been synthesized from the “squalenoylation” approach and have shown superior anticancer activities compared to those obtained with free Gem. However, their PEGylation, that is their coating with poly(ethylene glycol)-squalene (PEG-Sq) in order to increase their circulation time, has been unsuccessful, leading to colloidal disassembly. In addition, to the best of our knowledge, there is not functionalization strategy yet available to perform active targeting against cancer. During this PhD thesis, we have been looking for solutions to tackle these two important problems. After a littérature survey about the design of lipidic prodrug nanoparticles, in order to establish a pretty accurate picture of the domain, we have reported a synthetic approach towards multifunctional Sq-based nanoparticles (i.e., therapeutic, fluorescent and targeted), through the co-self-assembly of the different Sq-based materials; that is Rhodamine-Sq, Gem-Sq and Biotin-Sq. These nanoparticles have demonstrated a greater internalization into cancer cells and a greater therapeutic effect than non-functionalized Gem-Sq nanoparticles. In the next step, we have provided a solution to the PEGylation issue by synthetizing Gem-poly(squalenoyl methacrylate) macromolecular prodrugs. These materials have been prepared by controlled/living radical polymerization and especially the RAFT technique. The resulting nanoparticles exhibited significant anticancer activities against various cancer cells and can be successfully PEGylated by the addition of Sq-PEG during their formulation. Eventually, I have participated to the design of a new family of macromolecular prodrugs obtained from the growing of short polyisoprene (PI) chains from Gem, leading to Gem-PI nanoparticles after self-assembly of Gem-PI. The nanoparticles led to significant anticancer activity both in vitro and in vivo.

Ce travail de thèse porte sur la synthèse et la caractérisation d’élastomères réticulés réversiblement à base de polyisoprène et polybutadiène en vue de leur possible recyclage. Pour se faire, de longues chaines de polydiènes 1,4-cis ont été dégradées de manière contrôlée afin d’obtenir des polymères à faible viscosité. Dans un second temps, ces polydiènes ont ensuite été modifiés chimiquement soit le long ou soit aux extrémités des chaines afin d’obtenir des fonctions réactives de type alcool. Ces fonctions hydroxyles ont ensuite servi de point d’ancrage pour le greffage de fonctions furanes. L’addition d’un composé de type bis-maléimide au polymère liquide a alors conduit à la formation d’élastomère réticulé thermo-réversiblement grâce à la réaction de Diels-Alder entre les groupements furanes et maléimides. Les matériaux ainsi obtenus se comportement comme un élastomère réticulé stable dans une large gamme de température (- 80 °C à + 130 °C). Les propriétés mécaniques de ces élastomères (module de Young, contrainte/élongation à la rupture, module caoutchoutique) peuvent être facilement modulées en modifiant plusieurs paramètres comme la longueur des chaines, la densité de réticulation ou le lieu de réticulation (bout des chaines ou le long des chaines. La recyclabilité des matériaux a ensuite été montrée, aucune perte de propriétés n’a été observée même après 5 cycles de recyclage. Enfin, en changeant le type de liens réversibles par des groupements ureidopyrimidinones (UPy), nous avons observé que le matériel réticulé réversiblement par liaisons hydrogène obtenu possédait une organisation supramoléculaire particulière, induite par l’assemblage des groupements UPy. / This work focuses on the synthesis and characterization of reversibly crosslinked polyisoprene and polybutadiene and their potential recyclability. To this end, long chains of 1,4-cis polydienes have been degraded in a controlled manner in order to obtain telechelic polymers with low viscosity. In a second step, these low molar mass polydienes were chemically modified either along the backbone or at the chain-end of the polymer in order to obtain reactive functions. The thus obtained hydroxyl functions have been used as an anchor point for the grafting of furan functions. The addition of a bis-maleimide compound to the liquid polymer led to the formation of thermo-reversibly crosslinked elastomer thanks to the Diels-Alder reaction between the furan and the maleimide groups. The obtained materials have the behavior of a crosslinked elastomer, stable in a wide temperature range (-80 °C to + 130 °C). The mechanical properties of these elastomers (Young's modulus, strain / elongation at break, rubber modulus) can be easily modulated by modifying several parameters such as chain length, crosslinking density or crosslinking site along the chains. The recyclability of the materials was shown as no properties loss was observed even after 5 cycles of recycling. Finally, by changing the furan groups by ureidopyrimidinone groups (UPy), the reversibly crosslinked material obtained through hydrogen bonds possessed a totally different behavior with a particular supramolecular organization, induced by the assembly of the UPy groups.