Ces travaux de recherche ont pour objet de développer des modèles statiques et dynamiques pour un procédé de polymérisation de propylène industriel. Ces modèles ont ensuite été employés pour proposer de nouveaux procédés sur base du procédé existant. A cette fin, cette étude a réalisé les aspects suivants : ? Etude de l'état de l'art de la catalyse Ziegler-Natta pour la polymérisation d'oléfines ; ? Etude des caractéristiques des procédés de polymérisation de propylène classiques ; ? Etude des caracteristiques des réacteurs de polymérisation de propylène en suspension et en phase gazeuse en prennant comme exemple des réacteurs en série, d'une part ; et des modèles et méthodes de calcul des paramètres thermodynamiques de systèmes de polymérisation de propylène complexes, d'autre part ; ? Développement d'un modèle dynamique pour un procédé de polymérisation de propylène industriel composé d'un réacteur en suspension et plusieurs réacteurs en phase gazeuse en série. Ce modèle a été basé sur des cinétiques de polymérisation faisant appel à plusieurs sites catalytiques ; ? Etude des conditions opératories et des caractéristiques dynamiques des réacteurs ; ? Simulation des procédés de changement de grade et optimisation de ces procédés. Certains résultats de ces travaux sont originaux et significantifs sur le plan scientifique et sur le plan technologique. / In this thesis, rigorous steady and dynamic models have been developed for an industrial propylene polymerization process. They have then been used to develop new processes based on the existing one. For that purpose, this thesis has: ? reviewed the state of the art of the olefin Ziegler-Natta catalysts; ? analyzed classical propylene polymerization processes and their characteristics; ? analyzed the characteristics of industrial slurry and gas phase propylene polymerization reactors using representative slurry propylene polymerization and gas phase polymerization reactors in series; studied the models for calculating the thermodynamic properties of complex propylene polymerization systems and methods for determining their parameters; ? developed a dynamic model for an entire industrial propylene polymerization process composed of a slurry reactor and several gas phase reactors in series. This model is based on rigorous polymerization kinetics involving several Ziegler-Natta active sites ? investigated the operating conditions and dynamic characteristics of the reactors ? simulated grade transition processes and optimum polymerization processes. Some of the results are original, and scientifically and technologically relevant.

Le nouveau complexe Cp*La(BH4)2(THF)2 a été utilisé en combinaison avec des alkyles magnésiens et aluminiques pour la (co)polymérisation coordinative par transfert de chaîne (CCTP) du styrène et de l’isoprène. En développant ce concept nous avons obtenu la première croissance de chaîne catalysée du styrène et de l’isoprène avec contrôle de la microstructure. L’application de la CCTP à la copolymérisation statistique est une voie nouvelle et originale pour le contrôle de la composition de copolymères.Par ailleurs, une étude mécanistique a été réalisée pour la polymérisation de l’ ε-caprolactone avec des dérivés cationiques de ruthénium [(η5-C5H5)Ru(η6-arène substitué)][PF6]. Nous avons montré que la polymérisation a lieu selon un mécanisme de type monomère activé avec transfert aux alcools, avec modification de l’hapticité du ligand arène. / A newly synthesized Cp*La(BH4)2(THF)2 complex in combination with magnesium or aluminum alkyls was used for the coordinative chain transfer (co)polymerization (CCTP) of styrene and isoprene. Using this concept, we have accomplished the first catalyzed chain growth like reaction of styrene and isoprene, with control of the microstructure. The application of CCTP to statistical copolymerization represents a new and original approach to tune the composition of copolymers. In addition, a mechanistic study of the ring-opening polymerization of ε-caprolactone by [(η5-C5H5)Ru(η6-substituted arene)][PF6] complexes shows that the polymerization proceeds via an activated monomer mechanism by transfer to the alcohol with a change of hapticity of the arene ligand.

Le polyéthylène glycol (PEG) a longtemps été considéré comme biologiquement inerte, mais il est maintenant clair que non seulement les anticorps antiPEG existent, mais qu'aussi ceux-ci peuvent être répandus dans la population. Actuellement, le mécanisme par lequel ces anticorps se lient et interagissent avec les protéines plasmatiques est encore à l'étude. Cependant, nous savons qu'ils sont responsables du phénomène de clairance accélérée (ABC) et de certains effets néfastes comme : l'hypersensibilité et l'anaphylaxie. D'ailleurs, une étude récente suggère que 7% de la population préexposée (72%) au PEG possèdent un taux d'anticorps élevés (immunoglobuline G ˃ 500 ng/mL), ce qui les rend plus sujets à faire des réactions allergiques.¹ ² Entre autres, six personnes sur 272 000 auraient été atteintes d'anaphylaxie, potentiellement causée par la présence du PEG, lors de l'injection du vaccin de Pfizer-BioNTech contre la COVID-19 en date de décembre 2020. Il est important au fur et à mesure que nous développons des modalités thérapeutiques utilisant des polymères, d'évaluer leurs effets in vivo. Plusieurs alternatives au PEG ont été proposées comme le polyvinylpyrrolidone, le poly(N-isopropylacrylamide), le poly(glycérol) et le poly(2-oxazoline). Malheureusement, à ce jour, aucun de ces polymères n'a encore réussi à être approuvé pour des applications biomédicales et pharmaceutiques. Les objectifs de cette étude étaient dans un premier temps de synthétiser un polymère qui pourrait potentiellement remplacer le PEG à la surface de vecteurs pharmaceutiques tels que les liposomes ou les nanoparticules. Un polymère alkylé à base de monoglycérol acrylate a été incorporé dans une formulation de liposomes. Dans un deuxième temps, l'ancrage de ce polymère à la surface du vecteur a été évalué. Nos résultats démontrent que son caractère amphiphile, créé par une ou des chaînes alkyles influence l'ancrage des polymères dans la bicouche lipidique et ainsi sa réponse in vivo. / For a long time, polyethylene glycol (PEG) has been considered as biologically inert, but it is now clear that not only antiPEG antibodies do exist , but also, they can be widespread in the general population. Currently, the mechanism by which these antibodies bind to the plasmatic proteins is still under investigation. However, they are responsible for the phenomenon of accelerated blood clearance and some adverse effects such as hypersensitivity and anaphylaxis. Moreover, recent studies suggest that 7% of the population pre-exposed (72%) to PEG have a high level of antibodies (immunoglobuline G ˃ 500 ng/mL), making them susceptible to allergic reactions.¹ ² Among other things, 6 out of 272 000 people did suffer from anaphylaxis during the injection of Pfizer-BioNTech's COVID-19 vaccine last December, potentially because of the presence of PEG in the formulation. It is therefore very important as we develop therapeutic modalities using polymers, to assess their effects in vivo. Several alternatives have been proposed to PEG such as polyvinylpyrrolidone, poly(N-isopropylacrylamide), poly(glycerol) and poly(2-oxazoline). Unfortunately, to date none of these polymers have yet succeeded reaching the FDA approved PEG standard. The objectives of this study were initially to synthesise a polymer which could potentially replace PEG on the surface of pharmaceutical vectors such as liposomes or nanoparticles. An amphiphilic polymer based on monoglycerol acrylate was incorporated into a liposome formulation. Secondly, the anchoring of this polymer to the surface of our vector was evaluated using several techniques. Our results demonstrate that the amphiphilic character, created by one or many alkyl chains is important, and it influences drastically the anchoring of the polymer into the bilayer but also the pharmacokinetic (PK) of the nanocarrier.

Les matériaux polymères conjugués offrent une combinaison avantageuse de propriétés mécaniques, électroniques et de mise en œuvre permettant de produire des composantes minces, ultra-flexibles et peu coûteuses. Au fil des avancées techniques, ces matériaux émergents ont démontré qu'ils avaient le potentiel de révolutionner plusieurs technologies, notamment pour la production d'énergie solaire, dans les transistors à effet de champs et pour la fabrication de diodes électroluminescentes organiques. La composition entièrement organique de ces matériaux les rend modulables, car il est possible d'ajuster leurs propriétés en modifiant leur structure chimique. Ce faisant, les performances en dispositifs des polymères conjuguées se sont constamment améliorées au fur et à mesure que de nouveaux matériaux ont été synthétisés. En contrepartie, la complexité synthétique des matériaux a continuellement augmenté afin d'atteindre les performances requises. Pour rendre les polymères conjugués compétitifs avec les technologies existantes, il est crucial de les obtenir de façon simple et peu coûteuse. Au cours de ces travaux de doctorat, nous nous sommes concentrés à utiliser une approche combinée où de nouveaux matériaux à faible complexité synthétique sont produits par polymérisation par (hétéro)arylation directe (PHAD). Nos efforts se sont consacrés principalement à l'unité isoindigo, un monomère simple à synthétiser dont les performances en piles solaires et transistors organiques étaient prometteuses. Au cours des travaux, nous avons synthétisé plusieurs polymères de type p et de type n, mais les performances en dispositifs n'ont pas atteint le niveau désiré. En contrepartie, ces matériaux ont représenté un système idéal pour l'étude de la PHAD elle-même, en particulier son adaptation pour une utilisation à plus grande échelle. Contrairement aux polymérisations classiques de Suzuki, Stille, Kumada, etc., la PHAD permet la formation de liens C-C entre deux dérivés aromatiques par l'activation des liens C-H. Ces travaux ont démontré pour la première fois son application dans un réacteur en flux continu, ce qui permit d'améliorer la constance des lots et de simplifier la mise à l'échelle industrielle. Ensuite, nous avons développé des conditions réactionnelles robustes biphasiques ne nécessitant pas de pression élevée. Ces conditions réactionnelles évolutives ont pu être appliquées avec succès à d'autres polymères et ont permis d'obtenir des matériaux contenant exceptionnellement peu de défauts et ayant des masses molaires élevées. Ces résultats démontrent le potentiel de la PHAD pour la synthèse de polymères conjugués de façon plus simple et éco-responsable que les méthodes précédemment proposées. / Conjugated polymers offer an advantageous combination of mechanical, electronical and processing properties that allow the production of thin, ultra-flexible and inexpensive electronic components. Along with technical advances, these emerging materials demonstrated that they had the potential to revolutionize several technologies, notably solar energy production, field-effect transistors and for the fabrication of organic light-emitting diodes. The entirely organic composition of these materials makes it possible to modulate their properties by modifying their chemical structure. Consequently, the performances of conjugated polymers in devices constantly improved along with the synthesis of new materials. In return, the synthetic complexity of the materials continuously increased to achieve the required performances. To make conjugated polymers competitive with existing technologies, it is crucial to obtain them in a simple and inexpensive manner. During these Doctorate studies, we focused on using a combined approach where new materials with reduced synthetic complexity were produced using direct (hetero)arylation (DHAP). Our efforts were devoted mainly to the isoindigo unit, a monomer that is simple to synthesize and that is promising for use in organic solar cells and transistors. Over the course of this work, we synthesized several p-type and n-type polymers, but their performances in devices did not reach the expected numbers. However, these materials were an ideal system to study DHAP itself, and specifically for its adaptation to use at larger scales. Contrary to classical polymerization, such as Suzuki, Stille, Kumada, etc., DHAP allows the formation of C-C bonds between two aromatic derivatives by activating C-H bonds directly. This work demonstrated for the first time its application in a continuous flow reactor, which allowed an improvement in batch-to-batch variations and simplified its application in industrial scale. We then developed robust biphasic reaction conditions that do not require high pressure. These scalable reaction conditions were successfully applied to other polymers and allowed us to obtain materials containing exceptionally few defects v along with high molecular weights. These results demonstrate the potential of DHAP to synthesize conjugated polymers in a simpler and eco-friendlier way than previously proposed methods.

Le polyéthylène glycol (PEG) a longtemps été considéré comme biologiquement inerte, mais il est maintenant clair que non seulement les anticorps antiPEG existent, mais qu'aussi ceux-ci peuvent être répandus dans la population. Actuellement, le mécanisme par lequel ces anticorps se lient et interagissent avec les protéines plasmatiques est encore à l'étude. Cependant, nous savons qu'ils sont responsables du phénomène de clairance accélérée (ABC) et de certains effets néfastes comme : l'hypersensibilité et l'anaphylaxie. D'ailleurs, une étude récente suggère que 7% de la population préexposée (72%) au PEG possèdent un taux d'anticorps élevés (immunoglobuline G ˃ 500 ng/mL), ce qui les rend plus sujets à faire des réactions allergiques.¹ ² Entre autres, six personnes sur 272 000 auraient été atteintes d'anaphylaxie, potentiellement causée par la présence du PEG, lors de l'injection du vaccin de Pfizer-BioNTech contre la COVID-19 en date de décembre 2020. Il est important au fur et à mesure que nous développons des modalités thérapeutiques utilisant des polymères, d'évaluer leurs effets in vivo. Plusieurs alternatives au PEG ont été proposées comme le polyvinylpyrrolidone, le poly(N-isopropylacrylamide), le poly(glycérol) et le poly(2-oxazoline). Malheureusement, à ce jour, aucun de ces polymères n'a encore réussi à être approuvé pour des applications biomédicales et pharmaceutiques. Les objectifs de cette étude étaient dans un premier temps de synthétiser un polymère qui pourrait potentiellement remplacer le PEG à la surface de vecteurs pharmaceutiques tels que les liposomes ou les nanoparticules. Un polymère alkylé à base de monoglycérol acrylate a été incorporé dans une formulation de liposomes. Dans un deuxième temps, l'ancrage de ce polymère à la surface du vecteur a été évalué. Nos résultats démontrent que son caractère amphiphile, créé par une ou des chaînes alkyles influence l'ancrage des polymères dans la bicouche lipidique et ainsi sa réponse in vivo. / For a long time, polyethylene glycol (PEG) has been considered as biologically inert, but it is now clear that not only antiPEG antibodies do exist , but also, they can be widespread in the general population. Currently, the mechanism by which these antibodies bind to the plasmatic proteins is still under investigation. However, they are responsible for the phenomenon of accelerated blood clearance and some adverse effects such as hypersensitivity and anaphylaxis. Moreover, recent studies suggest that 7% of the population pre-exposed (72%) to PEG have a high level of antibodies (immunoglobuline G ˃ 500 ng/mL), making them susceptible to allergic reactions.¹ ² Among other things, 6 out of 272 000 people did suffer from anaphylaxis during the injection of Pfizer-BioNTech's COVID-19 vaccine last December, potentially because of the presence of PEG in the formulation. It is therefore very important as we develop therapeutic modalities using polymers, to assess their effects in vivo. Several alternatives have been proposed to PEG such as polyvinylpyrrolidone, poly(N-isopropylacrylamide), poly(glycerol) and poly(2-oxazoline). Unfortunately, to date none of these polymers have yet succeeded reaching the FDA approved PEG standard. The objectives of this study were initially to synthesise a polymer which could potentially replace PEG on the surface of pharmaceutical vectors such as liposomes or nanoparticles. An amphiphilic polymer based on monoglycerol acrylate was incorporated into a liposome formulation. Secondly, the anchoring of this polymer to the surface of our vector was evaluated using several techniques. Our results demonstrate that the amphiphilic character, created by one or many alkyl chains is important, and it influences drastically the anchoring of the polymer into the bilayer but also the pharmacokinetic (PK) of the nanocarrier.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles

La motivation de ce travail est d'étudié l'effet du rayonnement ultraviolet (UV) et bombardement électronique (EB) sur la structure et les propriétés des composites polymères/CL préparés par polymérisation radicalaire. Les intérêts de recherche dans ce domaine ont porté principalement sur la solution de polymérisation en émulsion de composites polymères par rayonnement UV. Dans ce travail, nous cherchons à présenter une compréhension plus profonde des interactions polymère/CL, avec une analyse détaillée de la cinétique et du mécanisme de la réaction de polymérisation. On a étudiée la modification des propriétés des systèmes à base de polymères isotropes et anisotropes en faisant varier à la fois la méthode de préparation et le type du monomère. La matrice polymère a été élaborée avec diverses conditions de préparation, qui mèneront à l'optimisation des paramètres de processus de fabrication, basée sur les propriétés requises du produit final. Initialement, une étude bibliographique a menée dans le premier chapitre. Les modèles de polymérisation radicalaire sont discutés, en plus de la distribution du poids moléculaire de la matrice polymère. Le deuxième chapitre se concentre sur la description et la préparation des films composites à matrice polymère, avec une description détaillée des matériaux qui ont été utilisées dans cette étude. Le troisième chapitre est consacré à l'étude cinétique de la réaction de polymérisation d'acrylate. Le principal objectif du quatrième chapitre est consacré à l'analyse thermophysique des composites polymères et en établissant la séparation de phase. En parallèle, nous analysons les effets de la morphologie sur les transitions de phase différentes de cristaux liquides. Le but du cinquième chapitre est d'étudier le degré de ramification et les réactions de transfert de chaîne en fonction des conditions de préparation. Le sixième chapitre se concentre sur l'analyse de la distribution des poids moléculaires des chaînes de polymère en utilisant la chromatographie par perméation de gel. / The motivation of this work is to study the effect of ultraviolet (UV) and electron beam (EB) on the structure and proeprties of polymer composites/liquid crystal prepared by radical polymerization. Research interests in this area have focused on the solution and emulsion polymerization of polymer composites by UV radiation. In this work, we aim to present a deeper understanding of the polymer/LC interactions, with a detailed analysis of the kinetics and mechanism of the polymerization reaction. We studied the changes in the properties of systems based on isotropic and anisotropic polymers by varying both the preparation method and type of monomer. The polymer matrix has been developped with different preparation conditions, leading to optimization the manufacturing process parameters, based on the required properties of the final product. Initially, a literature survey was conducted in the first chapter. Models of radical polymerization are discussed, in addition to the molecular weight distribution of the polymer. The second chapter focusedon describing the preparation of films and polymer matrix composites, with a detailed description of the materials that were used int his study. The third chapter is devoted to the kinetic study of the polymerization reaction of acrylate. The main objective of the fourth chapter is devoted to the analysis of thermophysical polymer composites, and establishing the phase separation. In parallel, we analyze the effects of morphology on the different phase transitions of liquid crystals. The purpose of the fifth chapter is to study the degree of branching and chain transfer reactions depending on the conditions of preparation. The sixth chapter focused on the analysis of the molecular weight distribution of polymer chains using gel permeation chromatography.

L'énergie nucléaire est l’un des moteurs de notre société moderne et, malgré des controverses, est considérée comme la forme d'énergie la plus efficace et la plus écologique. Néanmoins, elle est également à l'origine de nombreuses craintes : de part les déchets fortement radiotoxiques produits par les réacteurs et aussi les risques éventuels d’accidents nucléaires qui posent, sur la santé publique et l'environnement, de graves problèmes. Dans ce contexte, l'objectif de ce projet était de proposer de nouveaux matériaux innovants, capables de piéger efficacement les radionucléides dans les milieux aqueux contaminés. Un nouveau polymère est décrit et a été synthétisé à la fois en solution en utilisant la polymérisation radicalaire contrôlée de type Cu0-CRP mais également à partir de différents substrats comme le PET et le PVC, ce dernier s’étant révélé le plus efficace. Ces nouveaux matériaux ont ensuite été testés et se sont avérés très performants dans le piégeage de l'uranium et de nombreux lanthanides dans l'eau. Ces résultats ont de nombreuses applications potentielles dans l'industrie nucléaire. Ils peuvent être utilisés pour récupérer l'uranium de l'eau de mer comme une future source d'énergie renouvelable. Ils peuvent également contribuer à l'industrie de la gestion des déchets nucléaires, en permettant d’extraire les actinides et/ou lanthanides des effluents radioactifs. En plus, ces matériaux sont prometteurs dans le domaine du traitement des eaux radio-contaminées et la radiodétoxification des organismes vivants, y compris les humains. / Nuclear energy is the true engine of our modern day society and seen as the most efficient and clean form of energy. At the same time, it is the source of many concerns, with its highly radiotoxic waste produced by nuclear reactors and the public health and environmental risks that follow nuclear accidents. In this context, the aim of this project was to come up with new innovative materials, capable of efficiently trap radionuclides in contaminated aqueous media. A new polymer is reported and synthesized in solution as a free polymer, using the easy, cheap and fast metallic copper-mediated controlled radical polymerization (Cu0-CRP). The new polymer was also built from different substrates like PET and PVC, the latter being the most efficient. These new materials were later put to test and proved to be highly performing in trapping uranium and many lanthanides in water. These results have many implications in the nuclear industry. They can be used to harvest uranium from seawater as a future renewable energy source. They can also help the nuclear waste management industry. They are also a potential candidate for treating radio-contaminated environments and for radiodetoxification of living species, including humans.

Les travaux concernent la mise au point et l'étude de microcapsules de composés naturels réticulés pour des applications en cosmétologie. / The study deals with the development of microcapsules from reticulated natural products, for cosmetological applications.

Durant ces dernières années, l’intérêt pour les techniques de commande basées sur l’optimisation augmente en raison, d’une part de la compétitivité et des réglementations accrues dans le milieu industriel, et d’autre part de la puissance de calcul disponible aujourd’hui pour leur mise en œuvre efficace. Ce travail évalue les potentialités de ces techniques sur deux applications différentes en simulation, les simulateurs ayant été préalablement identifiés sur des installations réelles. La première application consiste en un circuit fermé de broyage du ciment fini. Un nouveau modèle à paramètres distribués est établi, qui décrit les masses mais aussi les distributions granulométriques à l’aide d’un nombre réduit d’intervalles de taille. Ce modèle est utilisé ensuite dans un but de commande et d’estimation de l’état. Sur le plan de la commande, de nouveaux objectifs sont définis en relation avec la résistance du ciment produit et l’efficacité du broyage. Les variables à contrôler sont deux fractions massiques mesurées par tamisage en ligne. Une stratégie de commande prédictive (horizon glissant), multivariable et non-linéaire, est mise au point, qui assure, en agissant sur le débit des matières premières et la recirculation, des changements de production efficaces et sécurisés, c’est-à-dire en tenant compte des limites des actionneurs et du bon fonctionnement du procédé. Le schéma de commande est complété par un module « output feedback », qui permet de compenser avantageusement les incertitudes structurelles du modèle, surtout si le système (procédé ou modèle) est pré-stabilisé et partiellement linéarisé à l’aide d’une simple boucle de régulation du débit du broyeur. Sur le plan de l’estimation d’état, un algorithme à horizon glissant, dual de l’algorithme de commande prédictive, est conçu et évalué, qui permet d’estimer la charge en matériau et les granulométries à l’intérieur du broyeur à partir de mesures à la sortie du broyeur uniquement. Cet algorithme peut être étendu de manière à déterminer l’état ainsi qu’un paramètre sujet à variations lentes, comme la broyabilité du matériau. L’estimateur d’état est également intégré à la commande prédictive. L’ensemble donne de bons résultats sous l’angle de la robustesse aux erreurs de mesure et aux incertitudes paramétriques, pourvu qu’il soit aussi muni d’un module de compensation « output feedback » (comme celui mentionné ci-avant). La seconde application est un procédé batch de polymérisation du méthacrylate de méthyle (MMA). Une représentation d’état est adoptée, qui se base sur des bilans de masse (la méthode des moments est utilisée) et d’énergie. Ces équations prennent aussi en compte l’effet de gel. Grâce à ce dernier aspect du modèle, un double objectif final de qualité et de taux de conversion peut être atteint. Dans l’hypothèse où deux incertitudes existent sur le modèle (l’échange de chaleur entre la paroi du réacteur et la solution est affecté par des dépôts d’impuretés, l’effet de gel n’est pas correctement identifié), trois stratégies de commande basées sur l’optimisation sont évaluées dans le cas pratique où seule la température de la solution est mesurée. La première stratégie combine une optimisation réalisée hors ligne avec le modèle nominal qui délivre la température de solution optimale comme consigne à un contrôleur classique. Cette stratégie s’avère néanmoins insuffisante par rapport à une perturbation sur l’effet de gel. La deuxième stratégie est basée sur une approche robuste par rapport à l’effet de gel, plus précisément une approche robuste de type « pire cas » qui permet de compenser la plus grave dégradation des performances due à la perturbation sur l’effet de gel. La variante moins conservatrice de cette stratégie comportant une boucle interne de contrôle ne peut malheureusement convenir pour les deux perturbations simultanément. La troisième stratégie est basée sur le principe d’estimation/ré-optimisation, cependant avec une estimation découplée (l’effet de gel se manifeste tard dans le déroulement du procédé) et donc très efficace des paramètres. De plus, l’estimation/ré-optimisation par rapport à l’effet de gel n’est réalisée que si cela s’avère nécessaire (écart significatif par rapport à la trajectoire optimale). Cette étude met en évidence les potentialités (diversité des utilisations), la flexibilité (couplage avec des stratégies plus classiques) des techniques basées sur l’optimisation. Il apporte aussi des solutions à des problèmes rencontrés dans l’industrie, inhérents à l’incertitude sur le modèle et au nombre limité de mesures.