Nanocápsulas poliméricas (NC) foram descritas como uma nova geração de veículos para bloqueadores solares. Um estudo anterior demonstrou que a presença de monoestearato de sorbitano (MS) e polissorbato 80 (P80), ao invés de fosfatidilcolina em suspensões de nanocápsulas, conferiu uma maior fotoestabilidade à quercetina (QUE) e ao metoxicinamato de octila (OMC) co-encapsulados em função do espalhamento de luz de nanocápsulas, que agem como filtro solar físico. Neste trabalho, foram investigadas as bases físico-químicas dessas descobertas. Para alcançar o objetivo, o número de partículas por volume (N) foi determinado por turbidimetria e propriedades de espalhamento de luz das NC. Análise térmica e microscopia óptica também foram realizadas. Formulações de NC contendo QUE e OMC foram preparadas pelo método de deposição interfacial da poli-e-caprolactona, utilizando dois diferentes sistemas de tensoativos: Epikuron 170® (fosfatidilcolina) ou MS e P80. As NC apresentaram adequados diâmetros, índices de polidispersão, potencial zeta e pH. Formulações preparadas com QUE não apresentaram diferença significativa (P>0,05) para o N (partículas.cm-3), curiosamente o valor de N para×as partículas preparadas com MS e P80 foi menor do que as partículas preparadas com fosfatidilcolina (P<0,05), demonstrando que o espalhamento de luz não foi consequência de um N maior. Através de espalhamento de luz estático (Razão de Rayleigh) e espalhamento múltiplo de luz (TurbiscanLab®) foi verificado que a fotoestabilidade da QUE e do OMC foi relacionada a um maior espalhamento de luz das suspensões devido à natureza de seus componentes. A análise térmica demonstrou que os tensoativos e a QUE não interagem com a porção cristalina do PCL e que o MS e o P80 propiciaram melhor estabilidade química, do que as NC que continham Epikuron 170®. Análise microscópica mostrou nanocristais de QUE nas formulações explicando a influência das QUE nas análises espectroscópicas. Concluindo, NC preparadas com MS e P80 são mais eficazes em espalhar à luz do que aquelas preparadas com fosfatidilcolina. / Polymeric nanocapsules (NC) have been described as a new generation of carriers for UV blockers. A previous study demonstrated that the presence of the stabilizers sorbitan monostearate (SM) and polysorbate 80 (P80) instead of phophatidylcholine in nanocapsule suspensions caused a better photostability of co-encapsulated quercetin (QUE) and octyl methoxycinnamate (OMC) because of the light scattering of nanocapsules, which, act as physical sunscreen. In this work, was investigated the physicochemical basis of those findings. To reach the objective, the number of particles per volume (N) was determined by turbidimetry and the light scattering properties of the NC. Thermal analyses and optical microscopy were also performed. NC formulations containing OMC and QUE were prepared by interfacial deposition of poly(e-caprolactone) using two different surfactant systems: Epikuron 170® (phosphatidylcholine) or SM and P80. The NC presented adequate mean diameters polydispersity indexes, zeta potential and pH. Formulations prepared with QUE showed similar (p>0.05) N values (particles×cm-3), interestingly the N value for particles prepared with SM and P80 was smaller than particles the prepared with phosphatidylcholine (p<0.05), demonstrating that the light scattering was not a consequence of a higher N in the suspension. Through static light scattering (Rayleigh Ratio) and multiple light scattering (TurbiscanLab®) was found that the photostability of QUE and OMC was related to a higher light scattering of suspensions due to the nature of its components. Thermal analysis demonstrated that the surfactants and QUE did not interact with the crystalline portion of PCL and that SM and P80 provided better chemical stability for the NC containing QUE than Epikuron 170®. Microscopy analysis showed QUE nanocrystals in the formulations explaining the influence of QUE in the spectroscopic analyses. In conclusion, NC prepared with SM and P80 are more effective in scatter the light than those prepared with phosphatidylcholine.

Cannabinoids (CBs) and particularly CB2 agonists have been shown to reduce pain andinflammation without eliciting any apparent psychotropic effect conversely to CB1agonist compounds. CBs candidates are usually lipophilic non drug-like compoundswith poor bioavailability. To serve the purpose of evaluating new synthetic CB2 agonistsdeveloped by our group, on in vivo neuropathic pain models, an enabling formulationstrategy has been set up and four Drug Delivery Systems (DDS) developed. Forparenteral administration, cyclodextrin (CD)-based inclusion complexes, liposomes andsurfactants/co-solvents micellar solution have been investigated whereas Self-Emulsifying DDS (SEDDS) was selected for oral administration. A pharmacologicalstudy conducted with lead compound MDA7, formulated in CD-based DDS resulted inthe higher antinociceptive activity. A comprehensive study of the inclusion mechanismof MDA7 in the CD supramolecular complexes prepared was carried out. MDA7pharmacokinetic profile was also generated formulated in micellar solution and SEDDS.Besides, cationic polymeric nanocapsules (NCs) have been designed to serve as aprotective DDS for oral administration of a dietary phytocannabinoid CB2 agonist.Studies were undertaken to characterize and evaluate the influence of differentparameters on NCs formation prepared by nanoprecipitation. The cationic NCsdeveloped have been explored for their property to yield proportion of counterioniccondensation in the presence of macrocycles bearing anionic groups such assulfobutylether-beta-cyclodextrin or to form electrostatic interactions/host-guestcomplexion with cucurbit[n]uril.

Submitted by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2018-12-03T16:13:10Z No. of bitstreams: 1 IVAN DA SILVA KULMANN.pdf: 1348006 bytes, checksum: 0a65b00daaed554380496e8ada86e7d2 (MD5) / Approved for entry into archive by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2018-12-03T16:13:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 IVAN DA SILVA KULMANN.pdf: 1348006 bytes, checksum: 0a65b00daaed554380496e8ada86e7d2 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-12-03T16:13:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 IVAN DA SILVA KULMANN.pdf: 1348006 bytes, checksum: 0a65b00daaed554380496e8ada86e7d2 (MD5) Previous issue date: 2018 / O metronidazol, denominado quimicamente por 1-(β-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol é um fármaco derivado sintético do 5-initromidazol, pertencente à classe dos imidazóis, subgrupo dos nitroimidazóis. Confere atividade antiprotozoária, antimicrobiana, sendo clinicamente eficaz na giardíase, tricomoníase e amebíase. Levando em consideração que a terapêutica destas parasitoses possui um tempo de tratamento geralmente longo, nanosistemas carreadores de fármacos tornam-se uma alternativa eficaz de auxiliar no controle de liberação do fármaco, adequar sua especificidade e melhorar a seletividade no local de ação. Dentre os componentes que podem ser utilizados como núcleo oleoso de nanocápsulas, está o óleo de melaleuca (Melaleuca Alternifolia Cheel). Este apresenta atividade antibacteriana, antifúngica e antiprotozoária bastante promissora. Desta forma o presente trabalho teve por objetivo estudar, desenvolver e caracterizar nanocápsulas poliméricas contendo metronidazol e óleo de melaleuca coencapsulados, como alternativa moderna ao tratamento de infecções envolvendo giardíase e trichomoníase. As nanocápsulas apresentaram pH ácido, diâmetro de partícula inferior a 300 nm, distribuição granulométrica estreita, potencial zeta negativo (-15,68 a -39,58 mV) e eficiência de encapsulação (EE) superior a 84%. O estudo da liberação in vitro, realizado em sacos de diálise, demonstrou que as formulações foram eficientes em controlar a liberação da metronidazol. Assim, estas nanopartículas apresentam-se como sistemas promissores para administração de metronidazol, com potencial para constituir-se em um tratamento eficaz para giardíase e tricomoníase. / Metronidazole, termed chemically by 1- (β-hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole is a synthetic derivative of 5-initromidazole, belonging to the class of imidazoles, subgroup of nitroimidazoles. It shows antiprotozoal activity, antimicrobial, being clinically effective in giardiasis, trichomoniasis and amebiasis. Taking into consideration that the therapy of these parasites has a generally long treatment time, drug carrier nanosystems have become an effective alternative to assist in drug release control, to tailor its specificity and to improve site selectivity of action. Among the components that can be used as an oily nucleus of nanocapsules is melaleuca oil (Melaleuca Alternifolia Cheel), due to its antibacterial, antifungal and antiprotozoal activity, it is promising. In this way the present work had the objective to study, develop and characterize polymeric nanocapsules containing metronidazole and coencapsulated melaleuca oil, as a modern alternative to the treatment of infections involving giardiasis and trichomoniasis. The nanocapsules presented acid pH, particle diameter less than 300 nm, narrow particle size distribution, negative zeta potential (-15.68 to -39.58 mV) and encapsulation efficiency of over 84%. The study of the in vitro release, carried out in dialysis bags, demonstrated that the formulations were efficient in controlling the release of metronidazole. Thus, these formulations present themselves as promising systems for administration of metronidazole, with potential to constitute an effective treatment for giardiasis and trichomoniasis.

O trabalho tem como objetivo determinar a influencia da concentração de monoestearato de sorbitano, componente do núcleo oleoso das nanocápsulas, na cinética de liberação do éster etílico de indometacina a partir de nanocápsulas de poli(ε-caprolactona) (PCL). Com este propósito o éster etílico de indometacina foi associado a cada sistema e sua hidrólise alcalina foi realizada para simular uma condição sink. A velocidade de consumo do éster etílico de indometacina foi menor conforme o aumento da concentração do monoestearato de sorbitano. O tempo de meia-vida do consumo do éster etílico de indometacina associado as nanocápsulas foi relacionado com a concentração do monoestearato de sorbitano, sendo maior, enquanto maior a concentração do monoestearato. O mecanismo de liberação foi determinado como sendo transporte anômalo. Foi observada uma relação linear direta entre o aumento da concentração do monoestearato de sorbitano e a concentração de partículas nas suspensões de nanocápsulas (R2=0,9711). Mistura de outras nanopartículas que não as nanocápsulas, foram observadas e caracterizadas. O fluxo difusional do éster a partir das nanocápsulas foi determinado e diminuiu significativamente com o aumento da concentração do monoestearato, devido a mudanças na viscosidade do núcleo das nanocápsulas com o aumento da concentração do monoestearato de sorbitano. Por fim, os resultados demonstraram que o principal fator que contribui para o retardo no tempo para o consumo do éster etílico de indometacina é a relação direta entre a concentração do monoestearato de sorbitano e a permeabilidade das nanocápsulas (R=0,9894). / The aim of this work was to evaluate the influence of the sorbitan monoestearate concentration, one of the components of the oil core of the nanocapsules, in the release kinetic of the indomethacin ethyl ester-loaded poli(ε-caprolactone) nanocapsules. In this way, the indomethacin ethyl ester was entrapped within each system and its alkaline hydrolysis was carried out to simulate a sink condition. The rate for the indomethacin ethyl ester consumption decreased with the increase in sorbitan monostearate concentrations. The indomethacin ethyl ester half-live was related to the sorbitan monostearate concentration, increasing as the sorbitan monostearate concentration increased. The drug release mechanism was determined as anomalous transport. Linear correlations were obtained between the increase in the sorbitan monostearate concentration and the particles concentration in the suspensions (R2 = 0.9711). Mixture of different nanoparticles that are not nanocapsules were observed by density gradient and characterized. The indomethacin ethyl ester fluxes from the nanocapsules were determined and presented a decrease of the flux as the sorbitan monostearate concentration increased. This result was related to changes in the oil core viscosity caused by the variation of the sorbitan monostearate concentration. Finally, the results demonstrated that the main factor that contributes for the delaying in the time for the indometahcin ethyl ester consumption was the direct relation between the sorbitan monostearate concentration and the apparent permeability of the nanocapsules (R2 = 0.9894).

O trabalho tem como objetivo determinar a influencia da concentração de monoestearato de sorbitano, componente do núcleo oleoso das nanocápsulas, na cinética de liberação do éster etílico de indometacina a partir de nanocápsulas de poli(ε-caprolactona) (PCL). Com este propósito o éster etílico de indometacina foi associado a cada sistema e sua hidrólise alcalina foi realizada para simular uma condição sink. A velocidade de consumo do éster etílico de indometacina foi menor conforme o aumento da concentração do monoestearato de sorbitano. O tempo de meia-vida do consumo do éster etílico de indometacina associado as nanocápsulas foi relacionado com a concentração do monoestearato de sorbitano, sendo maior, enquanto maior a concentração do monoestearato. O mecanismo de liberação foi determinado como sendo transporte anômalo. Foi observada uma relação linear direta entre o aumento da concentração do monoestearato de sorbitano e a concentração de partículas nas suspensões de nanocápsulas (R2=0,9711). Mistura de outras nanopartículas que não as nanocápsulas, foram observadas e caracterizadas. O fluxo difusional do éster a partir das nanocápsulas foi determinado e diminuiu significativamente com o aumento da concentração do monoestearato, devido a mudanças na viscosidade do núcleo das nanocápsulas com o aumento da concentração do monoestearato de sorbitano. Por fim, os resultados demonstraram que o principal fator que contribui para o retardo no tempo para o consumo do éster etílico de indometacina é a relação direta entre a concentração do monoestearato de sorbitano e a permeabilidade das nanocápsulas (R=0,9894). / The aim of this work was to evaluate the influence of the sorbitan monoestearate concentration, one of the components of the oil core of the nanocapsules, in the release kinetic of the indomethacin ethyl ester-loaded poli(ε-caprolactone) nanocapsules. In this way, the indomethacin ethyl ester was entrapped within each system and its alkaline hydrolysis was carried out to simulate a sink condition. The rate for the indomethacin ethyl ester consumption decreased with the increase in sorbitan monostearate concentrations. The indomethacin ethyl ester half-live was related to the sorbitan monostearate concentration, increasing as the sorbitan monostearate concentration increased. The drug release mechanism was determined as anomalous transport. Linear correlations were obtained between the increase in the sorbitan monostearate concentration and the particles concentration in the suspensions (R2 = 0.9711). Mixture of different nanoparticles that are not nanocapsules were observed by density gradient and characterized. The indomethacin ethyl ester fluxes from the nanocapsules were determined and presented a decrease of the flux as the sorbitan monostearate concentration increased. This result was related to changes in the oil core viscosity caused by the variation of the sorbitan monostearate concentration. Finally, the results demonstrated that the main factor that contributes for the delaying in the time for the indometahcin ethyl ester consumption was the direct relation between the sorbitan monostearate concentration and the apparent permeability of the nanocapsules (R2 = 0.9894).

O trabalho tem como objetivo determinar a influencia da concentração de monoestearato de sorbitano, componente do núcleo oleoso das nanocápsulas, na cinética de liberação do éster etílico de indometacina a partir de nanocápsulas de poli(ε-caprolactona) (PCL). Com este propósito o éster etílico de indometacina foi associado a cada sistema e sua hidrólise alcalina foi realizada para simular uma condição sink. A velocidade de consumo do éster etílico de indometacina foi menor conforme o aumento da concentração do monoestearato de sorbitano. O tempo de meia-vida do consumo do éster etílico de indometacina associado as nanocápsulas foi relacionado com a concentração do monoestearato de sorbitano, sendo maior, enquanto maior a concentração do monoestearato. O mecanismo de liberação foi determinado como sendo transporte anômalo. Foi observada uma relação linear direta entre o aumento da concentração do monoestearato de sorbitano e a concentração de partículas nas suspensões de nanocápsulas (R2=0,9711). Mistura de outras nanopartículas que não as nanocápsulas, foram observadas e caracterizadas. O fluxo difusional do éster a partir das nanocápsulas foi determinado e diminuiu significativamente com o aumento da concentração do monoestearato, devido a mudanças na viscosidade do núcleo das nanocápsulas com o aumento da concentração do monoestearato de sorbitano. Por fim, os resultados demonstraram que o principal fator que contribui para o retardo no tempo para o consumo do éster etílico de indometacina é a relação direta entre a concentração do monoestearato de sorbitano e a permeabilidade das nanocápsulas (R=0,9894). / The aim of this work was to evaluate the influence of the sorbitan monoestearate concentration, one of the components of the oil core of the nanocapsules, in the release kinetic of the indomethacin ethyl ester-loaded poli(ε-caprolactone) nanocapsules. In this way, the indomethacin ethyl ester was entrapped within each system and its alkaline hydrolysis was carried out to simulate a sink condition. The rate for the indomethacin ethyl ester consumption decreased with the increase in sorbitan monostearate concentrations. The indomethacin ethyl ester half-live was related to the sorbitan monostearate concentration, increasing as the sorbitan monostearate concentration increased. The drug release mechanism was determined as anomalous transport. Linear correlations were obtained between the increase in the sorbitan monostearate concentration and the particles concentration in the suspensions (R2 = 0.9711). Mixture of different nanoparticles that are not nanocapsules were observed by density gradient and characterized. The indomethacin ethyl ester fluxes from the nanocapsules were determined and presented a decrease of the flux as the sorbitan monostearate concentration increased. This result was related to changes in the oil core viscosity caused by the variation of the sorbitan monostearate concentration. Finally, the results demonstrated that the main factor that contributes for the delaying in the time for the indometahcin ethyl ester consumption was the direct relation between the sorbitan monostearate concentration and the apparent permeability of the nanocapsules (R2 = 0.9894).

Submitted by Angela Maria de Oliveira (amolivei@uepg.br) on 2018-02-22T14:26:17Z No. of bitstreams: 1 Flávia Pedroso.pdf: 2062416 bytes, checksum: e05f376a163a4ea5fd727a8979c3cc06 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-02-22T14:26:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Flávia Pedroso.pdf: 2062416 bytes, checksum: e05f376a163a4ea5fd727a8979c3cc06 (MD5) Previous issue date: 2016-09-02 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Vários tratamentos para desordens neurológicas são malsucedidos por não poderem atingir efetivamente o Sistema Nervoso Central (SNC). A presença da barreira hematoencefálica (BHE) dificulta esse acesso e muitas substâncias são incapazes de atravessá-la quando empregadas sem qualquer modificação química ou físico-química. O ácido ferúlico, um polifenol encontrado abundantemente na natureza e bem reconhecido por sua atividade antioxidante, antiinflamatória e anticâncer, é amplamente estudado e sua atividade neuroprotetora vem sendo descrita. Um dos principais problemas, que limita sua utilização clínica, é sua baixa biodisponibilidade quando administrado por via oral, que pode ser contornado por alterações e/ou modificações em sua estrutura química e/ou pelo preparo de formulações à base de lipídeos. Desta forma, o objetivo do presente trabalho foi sintetizar um derivado lipossolúvel do AF, o ferulato de hexadecila (FH), e posteriormente obter nanocápsulas poliméricas como sistema de vetorização para sua potencial ação no SNC. O FH foi obtido por esterificação e sua caracterização estrutural foi realizada por espectroscopia na região do infravermelho com transformada de Fourier (IVTF) e de ressonância magnética nuclear. A modificação estrutural não anulou a atividade scavenger frente aos radicais DPPH•, ABTS•+ e ao HOCl. As nanocápsulas poliméricas, em concentração de 0 a 2,0 mg.mL-1, foram desenvolvidas pelo método de deposição interfacial do polímero, utilizando poli(-caprolactona) (PCL) e blendas com polietilenoglicol (PEG). Todas as formulações preparadas apresentaram partículas esféricas e de superfície lisa, como observado por microscopia eletrônica de varredura com emissão de campo (MEV), pH entre 5,75 e 6,04, tamanhos adequados, inferiores a 234 nm, índice de polidispersão inferior a 0,26, garantindo sua homogeneidade, e potencial zeta com valores negativos, entre -28 e -38 mV, sugerindo estabilidade das suspensões de nanocápsulas poliméricas. O processo de nanoencapsulação promoveu a amorfização do FH, comprovada por análise de difração de raios X, calorimetria exploratória diferencial (CED) e MEV, bem como o aumento de sua estabilidade térmica, verificado por termogravimetria e CED, e as análises efetuadas de IVTF demonstraram que não houve interação entre o FH e os polímeros utilizados. Os estudos de toxicidade em eritrócitos demonstraram que o FH, livre ou nas formulações de nanocápsulas com PCL-PEG, não apresentou ação hemolítica, mesmo com variações na dose testada e em função do tempo. Adicionalmente, apresentou ação protetora sobre a hemólise promovida pelo AAPH. A possível ação das formulações desenvolvidas sobre o SNC, considerando que possuem características adequadas para sua vetorização, deve ser investigada futuramente. / Many neurological disorder treatments are unsuccessful because they can not effectively reach the central nervous system (CNS). The presence of the blood-brain barrier (BBB) hinders this access and a lot of substances are unable to pass through it when used without any chemical or physical-chemical modification. The ferulic acid, a polyphenol found abundantly in nature and well known for its antioxidant, anti-inflammatory and anti-cancer activity, is widely studied and their neuroprotective activity has been described. One of the main problem, which limits its clinical use, is its low bioavailability when administered orally, it can be circumvented by changes in their structure and/or for preparing lipid-based formulations. In this way, the aim of this study was to synthesize a lipophilic derivative of AF, the hexadecyl ferulate (HF), and then get polymeric nanocapsules as vectoring system for its potential action in the CNS. The HF was obtained by esterification reaction and their structural characterization was performed by spectroscopy in the Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) and nuclear magnetic resonance. The structural modification did not annul the scavenger activity against the DPPH•, ABTS•+ and HOCl. The polymeric nanocapsules in concentration from 0 to 2.0 mg.mL-1 were developed by interfacial deposition method of the polymer using poly (-caprolactone) (PCL), and blends with polyethylene glycol (PEG). All prepared formulations presented spherical and smooth surface, as observed by scanning electron microscopy (SEM) with field emission, pH between 5.75 and 6.04, proper sizes below 234 nm, polydispersity index below 0.26, ensuring homogeneity, and zeta potential with negative values between -28 and -38 mV, suggesting stability of the suspensions of polymeric nanocapsules. The nanoencapsulation process promoted the FH amorphization. This was verified by X-ray diffraction analysis, differential scanning calorimetry (DSC) and SEM. It also promoted the increasing thermal stability of the FH which was verified by thermogravimetry and DSC, and FTIR analysis demonstrated there was no interaction between HF and the used polymers.Toxicity studies in erythrocytes showed that HF , in free or nanocapsule formulations of PCL- PEG, showed no hemolytic action, even with variations in dose tested and function of time. Additionally, introduced protective effect on hemolysis promoted by AAPH. The possible action of the developed formulations of CNS, considering that they have appropriate characteristics for your vectorization, should be investigated in the future.