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Abstract Somatization is a widespread phenomenon causing subjective suffering and disability. The aim of the study was to assess somatization disorder (SD) and somatization symptoms among young adult population and their associations with sociodemographic factors, alexithymia and temperament as well as psychiatric comorbidity. Various suggestions have been presented to operationalize somatization but none of them has been shown to be superior to others. In this study two definitions were used: SD by DSM-III-R classification diagnostic criteria and "somatization" meaning four or more symptoms of the 35 symptoms of DSM-III-R SD criteria. The study population was a subsample of the Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC 1966), consisting of cohort members living in Oulu (N = 1,609) on January 1st 1997. The NFBC 1966 is a general population birth cohort of 12,058 live-born children covering 96.3% of all deliveries in the catchment area. The best-estimated procedure was used for assessment of psychiatric morbidity including SD and somatization. Data were collected from the Finnish Hospital Discharge Register and from all available outpatient and inpatient records. Data on education were gathered from Statistics Finland. Other sociodemographic variables, alexithymia and temperament scores were drawn from questionnaires of the field study conducted in 1997 and from earlier follow-up studies. The prevalence of SD was 1.1% (N = 18). Of the subjects 6.1% (N = 97) had somatization. The female-to-male ratio was 5:1 and 6:1, respectively. SD was not recognized by any of the treating physicians, at least not documented in case notes. The observed occurrences of SD and somatization were at a level comparable with earlier international population studies. Somatization did not associate with depression or alexithymia, and neither could a characteristic temperament profile be recognized. Somatization was associated with psychological distress. These results indicate a need for training physicians to recognize SD and somatization and its comorbidity. This will have implications both for psychiatry and other medical specialties regarding collaboration and underlines the importance of liaison-psychiatry at general hospitals. The results suggest a need for more studies about the etiology and development of SD and somatization. / Tiivistelmä Somatisaatio on yleinen ilmiö, josta aiheutuu subjektiivista kärsimystä ja toimintakyvyn laskua. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli arvioida somatisaatiohäiriön ja somatisaatio-oireilun yleisyyttä nuorilla aikuisilla sekä näiden ilmiöiden yhteyttä sosiodemografisiin tekijöihin, aleksitymiaan, temperamenttiin ja psykiatriseen sairastavuuteen. Somatisaation käsitteellistämiseksi on esitetty useita vaihtoehtoja mutta mikään niistä ei ole osoittautunut muita paremmaksi. Tässä tutkimuksessa käytetiin kahta määritelmää: DSM-III-R -diagnoosiluokituksen mukaista somatisaatiohäiriön diagnoosia tai somatisaatio-oireilua, jossa esiintyy neljä tai useampia DSM-III-R:n 35 somatisaatiohäiriön oireesta. Tutkimusaineiston muodostivat Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortin ne jäsenet, jotka asuivat Oulussa 1. tammikuuta 1997 (N =  1,609). Alkuperäinen kohortti koostuu 12,058 elävänä syntyneestä tutkittavasta, mikä kattaa 96.3 % kaikista synnytyksistä Pohjois-Suomessa. Niin kutsutun best-estimated -menettelyn avulla arvioitiin tutkittavien psykiatrista sairastavuutta mukaan lukien somatisaatiohäiriö ja -oireilu. Tietoa kerättiin sairaaloiden poistoilmoitusrekisteristä. Avohoidon sairauskertomustieto koottiin kattavasti. Koulutusasteesta saatiin tieto Tilastokeskukselta. Muita sosiodemografisia tekijöitä, aleksitymiaa ja temperamenttia arvioitiin vuoden 1997 kenttätutkimuksen ja aiempien seurantatutkimusten tietojen avulla. Somatisaatiohäiriön esiintyvyys oli 1.1 % (N =  18). Somatisaatio-oireita todettiin 6.1 % (N =  97) tutkittavista. Naisten osuus oli somatisaatiohäiriössä 5:1 ja somatisaatio-oireilussa 6:1. Osoittautui, että lääkärit eivät tunnistaneet somatisaatiohäiriötä, ainakaan sitä ei oltu kirjattu sairauskertomuksiin. Havaitut somatisaatiohäiriön ja -oireilun esiintyvyydet ovat sopusoinnussa aiempien kansainvälisten tutkimusten kanssa. Somatisaatio-oireilu ei liittynyt masennukseen tai aleksitymiaan eikä somatisaatio-oireilusta kärsiville tutkittavilla todettu tyypillistä temperamenttiprofiilia. Somatisaatio liittyi psyykkiseen stressiin. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että lääkäreille tulisi tarjota koulutusta somatisaatiohäiriön ja -oireilun tunnistamisessa. On tärkeää tunnistaa somatisaatio ja siihen liittyvä oheissairastavuus. Havainnot korostavat yleissairaaloiden yhteistyöpsykiatrian ja muiden erikoisalojen yhteistyön merkitystä somatisaatiosta kärsivien potilaiden tutkimuksessa ja hoidossa. Somatisaatiohäiriön ja -oireilun etiologian ja kehittymisen selvittämiseksi tarvitaan uusia tutkimuksia.

Les facteurs génétiques peuvent apporter des réponses à plusieurs questions que nous nous posons sur les traits humains, les maladies et la réaction aux médicaments, entre autres. Avec le temps, le développement continu d'outils d'analyse génétique nous a permis d'examiner ces facteurs et de trouver des explications pertinentes. Cette thèse explore plusieurs méthodes et outils génétiques, tels que le séquençage pan-exomique et le génotypage sur puce, dans un contexte d'analyse familial et populationnel pour étudier ces facteurs génétiques qui jouent un rôle dans une maladie rare, la cardiomyopathie dilatée (DCM), et dans deux traits complexes soient les globules rouges et les plaquettes. DCM est une maladie rare qui est définie par un ventricule gauche dilaté et une dysfonction systolique. Environ 30% des cas de DCM sont héréditaires, et plus de 50 gènes ont été associés à un rôle dans la pathogénicité de DCM. Le dépistage génétique est un outil de référence dans la gestion clinique de DCM familiale. Par contre, pour la majorité des patients, les tests génétiques ne parviennent pas à identifier une mutation causale dans un gène candidat. Les cellules sanguines remplissent une variété de fonctions biologiques, incluant le transport de l'oxygène, les fonctions immunologiques, ainsi que la guérison de plaies. Les niveaux de ces cellules et leurs paramètres auxiliaires sont mesurés par un test sanguin, et une différence avec les valeurs optimales peut signifier certains troubles. De plus, ces traits sont étudiés méticuleusement dans le contexte des maladies cardiovasculaires (CVD) où différents niveaux sont associés avec un risque variable de CVD ou sont des prédicteurs de complications de CVD. iii J'ai examiné la DCM et les traits sanguins avec comme objectif de découvrir des nouvelles associations de mutations génétiques. Pour la DCM, j'ai évalué la pertinence d'un séquençage pan-exomique dans un environnement clinique. Je rapporte plusieurs nouvelles mutations dans des gènes candidats (DSP, LMNA, MYH7, MYPN, RBM20, TNNT2) et des mutations nonsenses dans deux gènes nouvellement associés (TTN et BAG3), et je démontre que les mutations nonsenses influencent la maladie d'une manière différente des autres mutations causales. Je rapporte aussi une mutation dans un nouveau gène, FLNC, qui cause une forme rare et distincte de cardiomyopathie. Pour l'étude des traits complexes, dans le grand consortium Blood Cell Consortium (BCX), j'ai utilisé l’exomechip pour disséquer le rôle des variantes rares et communes dans les globules rouges et les plaquettes. J'ai identifié 16 nouvelles régions génomiques associées avec les globules rouges et 15 avec les plaquettes, parmi lesquelles se retrouvent plusieurs variantes de basses fréquences (MAP1A, HNF4A, ITGA2B, APOH), et j'ai démontré un chevauchement significatif de régions associées avec d'autres traits, incluant les lipides. Mes résultats sur la DCM ont mis en évidence le rôle de plusieurs gènes candidats, et suggèrent un traitement différent au niveau de la gestion clinique des patients qui portent des mutations dans BAG3 et FLNC. En ce qui concerne les traits sanguins, mes résultats contribuent à enrichir le répertoire de régions associées avec ces traits, soulignant l'importance de l'utilisation de grands ensembles de données pour détecter les variantes rares ou de basses fréquences. La découverte de gènes dans les maladies rares et les traits complexes contribue à la compréhension des mécanismes sous-jacents qui ultimement favorisera de meilleurs diagnostics, gestions et traitements de maladies. / Genetic factors hold within them the answers to many questions we have on human traits, disease, and drug response among others. With time, the continuously advancing genetic tools have enabled us to examine those factors and provided and continue to provide astonishing answers. This thesis utilizes various methods of genetic tools such as exome sequencing and chip-based genotyping data in the context of both family and population-based analyses to interrogate the genetic factors that play a role in a rare disease, dilated cardiomyopathy (DCM), and in two complex traits, red blood cells and platelets. DCM is a rare disease that is defined by a dilated left ventricle and systolic dysfunction. It is estimated that 30% of DCM cases are hereditary and more than 50 genes have been linked to play a role in the pathogenesis of DCM. Genetic screening of known genes is a gold standard tool in the clinical management of familial DCM. However, in the majority of probands, genetic testing fails to identify the causal mutation. Blood cells play a variety of biological functions including oxygen transport, immunological functions, and wound healing. Levels of these cells and their associated indices are measured by a blood test, and deviation from optimal values may indicate certain disorders. Additionally, these traits are heavily studied in the context of cardiovascular disease (CVD) where different levels associate with a variable risk of CVD or are predictors of CVD complications or outcomes (for example, a higher level of white blood cells or lower level of hemoglobin). I examined both DCM and blood cell traits and aimed to discover new mutations and variants that are associated with each. For DCM, I evaluated the value of whole exome vi sequencing in a clinical setting, and I report a number of novel mutations in candidate genes (DSP, LMNA, MYH7, MYPN, RBM20, TNNT2) and truncating mutations in two newly established genes, TTN and BAG3, and I demonstrate that truncating mutations in the latter influence disease differently than other causal mutations. I also report a mutation in a novel gene, FLNC that causes a rare and distinct form of cardiomyopathy. In examining complex traits, I dissected the role of common and rare variants in red blood cells and platelets within a large consortium, the Blood Cell Consortium (BCX) using the ExomeChip, and identified 16 novel loci associated with red blood cell traits and 15 with platelet traits, some of which harbored low-frequency variants (MAP1A, HNF4A, ITGA2B, APOH), and demonstrated a substantial overlap with other phenotypes predominantly lipids. My results on DCM establish the role of a number of candidate genes in this disorder and suggest a different course of clinical management for patients that carry mutations in BAG3 and FLNC. As for blood cell traits, my results contributed to expanding the repertoire of loci associated with red blood cell and platelet traits and illustrate the importance of using large datasets to discover low-frequency or rare variants. Gene discovery in rare disease and complex traits gives insight into the underlying mechanisms which ultimately contributes to a better diagnosis, management, and treatment of disease.