Thesis (Ph. D.)--University of Hong Kong, 1988. / Accompanied by 1 videocassette, as appendix III: Family relations test.

Familial aggregation of prostate cancer has been demonstrated in studies conducted in a number of countries prior to the widespread adoption of prostate-specific antigen (PSA) testing for prostate cancer detection. PSA testing leads to over-diagnosis of asymptomatic disease that may not have become clinically significant within a man’s normal lifetime. This increase in the number of asymptomatic men diagnosed might alter the magnitude of familial risk estimates and the importance of a prostate cancer family history. (For complete abstract open document)

Abstract Both genetic and environmental factors and gene-environment interaction have been found to contribute to the development of schizophrenia. Predisposition may manifest as prodromal vulnerability indicators before the onset of disease. The aim was to search for vulnerability signs of schizophrenia spectrum disorders, to establish the origin of these signs, and to predict the future mental disorders of adoptees with these signs. The study is a part of the Finnish Adoptive Family Study of Schizophrenia. Genetic vulnerabilty indicators were studied by comparing MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory) subscales of high-risk adoptees (HR, biological mother with a diagnosis of schizophrenia spectrum disorder) and low-risk adoptees (LR, biological mother with no diagnosed schizophrenia spectrum disorder) in the sample of all adoptees (n = 182) and in the sample of initially mentally healthy adoptees (n = 136). The later mental health status of the initially mentally healthy adoptees (assessed with DSM-III-R criteria) was predicted by MMPI subscales during the 11-year follow-up. The origins of the vulnerability indicators were investigated by assessing gene-environment interaction using parental Communication Deviance (CD) as a measure of environmental risk (n = 99). The MMPI subscales Hostility, Hypomania, and Social Maladjustment (these scales indicate emotional unresponsiveness, avolition, decreased energy, and introversion) were found to be vulnerability indicators of schizophrenia spectrum disorders. Social Maladjustment developed under gene-environment interaction when the environmental risk was assessed by CD. Psychopathic Deviate (asociality) was found to be a predictor of any later mental health disorder of the adoptees. Genetic vulnerability to schizophrenia spectrum disorders, gene-environment interaction and later onset of psychiatric disorders were found to manifest in the adoptees' MMPI. These results suggest a need to use a combination of multiple methodologies in the screening of at-risk individuals and are useful in the clinical practice of preventive mental health care. / Tiivistelmä Skitsofreniaan sairastumisessa keskeisiä ovat perintö- ja ympäristötekijät sekä näiden yhdysvaikutus. Skitsofrenia kehittyy siten, että jo ennen sairauden puhkeamista on olemassa alttiutta ilmentäviä, sairautta ennakoivia prodromaali piirteitä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli etsiä skitsofreniaspektrin häiriöihin sairastumiseen liittyviä haavoittuvuutta ilmentäviä merkkejä, selvittää kuinka nämä kehittyvät ja ennustaa niillä adoptiolasten myöhempiä mielenterveydenhäiriöitä. Tutkimus on osa suomalaista adoptiolapsiperhetutkimusta. Perinnöllistä haavoittuvuuden ilmenemistä tutkittiin vertailemalla riskiadoptiolasten (biologisella äidillä oli skitsofreniaspektrin häiriö) ja heidän verrokkiensa (biologisella äidillä ei ollut skitsofreniaspektrin häiriötä) MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory) testin osa-asteikkoja kaikkien adoptiolasten ryhmässä (n = 182) ja tutkimuksen aloitusvaiheessa psyykkisesti terveiden adoptiolasten ryhmässä (n = 136). Tutkimuksen aloitusvaiheessa psyykkisesti terveiden adoptiolasten MMPI testin osa-asteikoilla ennustettiin 11 vuoden seurannassa heidän DSM-III-R kriteerein arvioitua mielenterveyttään. Perimän ja perheympäristön (adoptiovanhempien kommunikaatiohäiriöt) yhdysvaikutuksella pyrittiin selittämään haavoittuvuutta ilmentävien piirteiden syntyä (n = 99). MMPI testin osa-asteikot Hostility, Hypomania ja osittain myös Social Maladjustment (astekot ilmentävät emotionaalisen vastavuoroisuuden puutetta, tahdottomuutta, energian puutetta ja sosiaalista vetäytyneisyyttä) osoittivat perinnöllistä haavoittuvuutta skitsofreniaspektrin häiriöihin. Social Maladjustment kehittyi perinnöllisen riskin ja adoptiovanhempien poikkeavan kommunikaation yhdysvaikutuksen seurauksena. Psychopathic Deviate (asosiaalinen käyttäytyminen) ennusti adoptiolasten myöhempää sairastumista mihin tahansa mielenterveydenhäiriöön. Perinnöllinen alttius skitsofreniaspektrin häiriöihin, perintö- ja ympäristötekijöiden yhdysvaikutus sekä myöhempi sairastuminen mielenterveyden häiriöihin ilmenivät MMPI testin tuloksissa. Tuloksia voidaan käytää hyväksi mielenterveydenhäiriöiden ennaltaehkäisyssä.

Abstract Early recognition of schizophrenia could lead to a better clinical course and a better prognosis. Therefore, researchers have started to investigate the possible vulnerability markers of schizophrenia. Both genetic and environmental factors have been found to be essential in the understanding of the development of psychiatric disorders. The present study is part of an extensive Finnish adoptive family study of schizophrenia. The substudies of this thesis focused on investigating the predictive value of thought disorder measured by Thought Disorder Index (TDI) in terms of the future psychiatric disorders of adoptees at high risk (HR, biological mother with a diagnosis of schizophrenia or paranoid psychosis) and low risk (LR, biological mother with no diagnosed psychosis) for schizophrenia, who had no psychiatric diagnosis at the initial assessment (n = 171). The adoptees' psychiatric status was first re-assessed based on the DSM-III-R criteria in a re-interview 11 years later and then based on the available national hospital discharge registers 16 years later. The predictive value of thought disorder as a sign of vulnerability to mental disorder was clarified by examining the stability of thought disorder (n = 158). The adoptees' TDI scores were evaluated twice at a median interval of 12 years (the adoptees' median ages at evaluation were 22 and 36 years). Furthermore, the possible genotype-environment effect in the development of thought disorder was investigated by assessing the adoptees' thought disorders at the initial and follow-up assessments as well as the CD (Communication Deviance) of their adoptive parents at the initial assessment (n = 89). High scores on several TDI variables at the initial assessment were shown to predict a follow-up diagnosis of a psychiatric disorder among all adoptees. These TDI variables were found to be stable over time, which enhanced the predictive value of thought disorder. There was an association between the thought disorder of the adoptees and the CD of their parents. Furthermore, the genotype - environment interactions were also related to the presence of thought disorder. The results of these investigations provide new information to the prevention of mental disorders, especially among person with prodromal symptoms of psychosis, such as mood disorders and cognitive dysfunctions. / Tiivistelmä Skitsofrenian varhaisen tunnistamisen myötä saattaa olla mahdollista kohentaa skitsofrenian ennustetta. Siksi tutkijat selvittävät mahdollisia skitsofreniaan altistavia ja ennakoivia tekijöitä. Sekä geneettiset että ympäristöstä johtuvat tekijät ovat nousseet olennaisiksi seikoiksi psykiatristen häiriöiden kehittymisen ymmärtämisessä. Tämä tutkimus on osa laajempaa Suomalaista adoptiolapsitutkimusta. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää ennustavatko Thought Disorder Index -asteikolla (TDI) mitatut ajatushäiriöt tutkimushetkellä oireettomien (eivät täyttäneet psykiatrisen diagnoosin kriteereitä) riski (biologinen äidillä skitsofrenia tai paranoidinen psykoosi diagnoosi)- ja verrokkiadoptiolasten (biologisella äidillä ei psykoosi diagnoosia) tulevaa mielenterveyttä (n = 171). Adoptiolasten psykiatrinen status arvioitiin 11 vuotta myöhemmin tehdyssä seurantatutkimuksessa DSM-III-R -kriteeristöllä ja tämän jälkeen vielä seuraamalla 16 vuotta kansallisia sairaaloiden uloskirjoitusrekistereitä. Ajatushäiriöiden ennustearvoa toimia haavoittuvuusindikaattoreina selvitettiin tutkimalla ajatushäiriöiden pysyvyyttä (n = 158). Adoptiolasten TDI pisteet arvioitiin kahdesti heidän ollessa 22- ja 36-vuotiaita, tutkimuksen alussa ja 12 vuoden (mediaani) seuranta-ajan jälkeen. Lisäksi mahdollista perimä-ympäristötekijöiden yhdysvaikutusta ajatushäiriöiden kehittymisessä tutkittiin arvioimalla adoptiolasten adoptiovanhempien kommunikaatiohäiriöt (CD) alkututkimuksessa ja adoptiolasten ajatushäiriöt sekä alku- että seurantatutkimuksessa (N = 89). Eräät alkututkimuksessa mitatut kohonneet TDI-muuttujat (TDR = TDI-astekon kokonaispistemäärä, 0.50 vakavuusaste ja omituinen sanojen käyttö) ennustivat seurannassa adoptiolasten psykiatrisen diagnoosin kriteerien täyttymistä. Kyseiset TDI-muuttujat olivat myös pysyviä ja täten niiden ennustearvo vahvistui. Adoptiolasten ajatushäiriöiden kehittyminen alku- ja seurantatutkimuksen välillä oli yhteydessä alkututkimuksessa mitattuun adoptiovanhempien kommunikaatiohäiriöiden esiintyvyyteen ja perimän ja ympäristön yhdysvaikutus tuli esille. Tämän tutkimuksen tulokset tuovat uutta tietoa ennaltaehkäisevälle mielenterveystyölle, erityisesti niiden henkilöiden kohdalla, joilla esiintyy joitakin huolestuttavia, erityisesti psykoosin ennakko-oireita kuten mieliala-oireita ja kognitiivisia muutoksia.

Parent education classes offered in English and Spanish at a community based organization was the focus of the study. A positivist explanatory model with a pre-test and post-test design was used to evaluate the program.

Hintergrund: Seit Einführung des DSM-III-R wird die Frage, ob Agoraphobie eine Komplikation der Panikstörung ist oder eine eigenständige Diagnose darstellt, und deshalb gleichberechtigt mit der Sozialen und Spezifischen Phobie der Gruppe der Phobien zugeordnet werden sollte, kontrovers diskutiert. Die zwei Positionen in dieser Kontroverse finden ihren Ausdruck im unterschiedlichen Gebrauch hierarchischer Regeln in den gegenwärtig gebräuchlichen Klassifikationssystemen für psychische Störungen, dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) und der International Classification of Diseases (ICD). Die empirischen Belege für die Validität solcher hierarchischer Regeln sind allerdings bisher unbefriedigend. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es deshalb, ohne Berücksichtigung der gültigen Hierarchieregeln das natürliche Auftreten von Agoraphobie und Panikstörung zu untersuchen und damit einen Beitrag zum Fortschritt in der oben genannten Kontroverse zu leisten. Methoden: Die Analysen der vorliegenden Arbeit beruhen auf Daten der Early Developmental Stages of Psychopathology (EDSP) Studie. Bei der EDSP handelt es sich um eine prospektiv-longitudinale Studie an einer bevölkerungsrepräsentativen Kohorte von 3021 Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter von 14 bis 24 Jahren aus München und Umgebung. Die Studienteilnehmer wurden in einem 10-Jahres-Follow-up mit bis zu vier Erhebungszeitpunkten mit der computerisierten Version des Münchener Composite International Diagnostic Interview (DIA-X/M-CIDI) untersucht. Das M-CIDI gestattet es, Panik- und Agoraphobiesyndrome unabhängig von hierarchischen Regeln zu erheben. Risiko- und Vulnerabilitätsfaktoren wurden anhand von Fragebögen erhoben. Die Studie umfasst darüber hinaus zwei familiengenetische Untersuchungen, in deren Rahmen auch die Eltern der Studienprobanden interviewt wurden. Die direkten Elterninterviews wurden durch Informationen der Studienprobanden über ihre Eltern ergänzt. Ergebnisse: Studie 1: Agoraphobia and Panic: Prospective-longitudinal Relations Suggest a Rethinking of Diagnostic Concepts Die Lifetimeinzidenz bis zum Alter von 34 Jahren betrug 9.4% für Panikattacken, 3.4% für Panikstörung (mit und ohne Agoraphobie) und 5.3% für Agoraphobie. Unter den Personen mit Agoraphobie berichteten 51% keine lifetime Panikattacken. Die Inzidenzmuster der drei Syndrome unterschieden sich bezüglich Erstauftrittsalter, Risikoverlauf und Geschlechtseffekten. Zeitlich vorausgehende Panikattacken und Panikstörung waren assoziiert mit einem Risiko für zeitlich nachfolgende Agoraphobie (Panikattacken: OR=26.7, 95% KI=17.2-41.4; Panikstörung: OR=62.5, 95% KI=38.5-101.2). In streng prospektiven Analysen waren Panikattacken/Panikstörung zur Baseline mit Panikattacken/Panikstörung im Follow-up assoziiert und Agoraphobie zur Baseline mit Agoraphobie im Follow-up. Panikattacken, Panikstörung und Agoraphobie zur Baseline hatten niedrige Remissionsraten (0-23%). Alle diagnostischer Gruppen waren bis auf Panikstörung ohne Agoraphobie mit anderen Angststörungen im Follow-up assoziiert. Panikstörung mit Agoraphobie und Agoraphobie mit Panikattacken zur Baseline zeigten höhere Assoziationen mit Komplikationen wie Beeinträchtigung, Komorbidität und Hilfesuchverhalten als Panikstörung ohne Agoraphobie und Agoraphobie ohne Panikattacken. Personen mit Panikattacken/Panikstörung suchten häufiger ärztliche Hilfe als Personen mit Agoraphobie ohne Panikattacken. Besonders ausgeprägt war Hilfesuchverhalten bei Personen mit Panikstörung mit Agoraphobie. Studie 2: Differential Familial Liability of Panic Disorder and Agoraphobia Panikattacken, Panikstörung und Agoraphobie der Eltern waren assoziiert mit denselben Syndromen der Kinder. Bei separater Untersuchung der Störungen wurde für Agoraphobie ohne Panikstörung keine Assoziation zwischen Eltern und Kindern beobachtet. Elterliche Panikstörung ohne Agoraphobie war nicht mit Panikstörung ohne Agoraphobie bei den Kindern, aber mit Panikstörung mit Agoraphobie (OR=3.9; 95% KI=1.6-9.4) assoziiert. Panikstörung mit Agoraphobie der Eltern war mit Agoraphobie ohne Panikstörung (OR=3.3; 95% KI=1.01-11.1) und mit Panikstörung ohne/mit Agoraphobie bei den Kindern assoziiert (ohne Agoraphobie: OR=4.2; 95% KI=1.2-13.7; mit Agoraphobie: OR=4.9; 95% KI=1.8-12.5). Bei Kontrolle nach anderen Angststörungen blieb nur die Assoziation von Panikstörung mit Agoraphobie bei Eltern und Kindern stabil. Es fanden sich keine Hinweise auf Assoziationen zwischen Panikstörung oder Agoraphobie der Eltern mit einem früheren Erstauftrittsalter der kindlichen Störung. Studie 3: Pathways into panic and phobias Der Komorbidität von Panikstörung, Agoraphobie und Spezifischen Phobien lag eine Vier-Klassen-Struktur zugrunde. Die Klassen konnten beschrieben werden als „sehr niedriges Risiko für Angststörungen“, „niedriges Risiko für Spezifische Phobien“, „moderates Risiko für Agoraphobie und Panikstörung“ und „hohes Risiko für Angststörungen“. Die letztgenannte Klasse zeichnete sich vor allem durch das Vorliegen von Agoraphobie und dem Situativen Subtypus der Spezifischen Phobie aus. Die drei letztgenannten Risikoklassen waren assoziiert mit weiblichem Geschlecht, Behavioral Inhibition, Harm Avoidance, überbehütendem und abweisendem Elternverhalten, elterlichen Angst- und depressiven Störungen, sowie Trennungs- und traumatischen Erlebnissen in der Kindheit. Die Klasse „hohes Risiko für Angststörungen“ war assoziiert mit elterlicher Spezifischer Phobie (OR=5.0, 95% KI=1.9-12.8) und postnatalen Komplikationen (OR=7.4; 95% KI=2.4-22.9). Sie unterschied sich darin von allen anderen Risikogruppen. Die Klasse „moderates Risiko für Agoraphobie und Panikstörung“ war assoziiert mit Trennungsangst in der Kindheit (OR=6.3; 95% KI=2.0-19.8), einem emotional kühlen elterlichen Erziehungsstil (OR=0.7; 95% KI=0.6-0.9) und einer geringen Wahrscheinlichkeit für postnatale Komplikationen (OR=0.3; 95% KI=0.1-0.9). Schlussfolgerungen: Unterschiede hinsichtlich des Inzidenzmusters, des Verlaufs und der Korrelate zwischen Panik- und Agoraphobiesyndromen zeigen, dass Agoraphobie getrennt von Paniksyndromen existiert und eine klinisch relevante Störung darstellt. Dabei hatte die Hälfte der Personen mit Agoraphobie keine Panikattacke erlebt und bliebe gemäß DSM-Kriterien undiagnostiziert. Ergebnisse der Familienstudie zeigen, dass Befunde zur familiären Aggregation von Panikstörung und Agoraphobie bisher von angewandten hierarchischen Diagnoseregeln abhängig waren. Ohne Anwendung hierarchischer Kriterien aggregiert Agoraphobie ohne Panikstörung nicht in Familien und die familiäre Aggregation von Panikstörung hängt davon ab, ob bei den Kindern komorbide Agoraphobie oder andere Angststörungen vorliegen. Die Ergebnisse der Latent Class Analysen lassen vermuten, dass Panikstörung, Agoraphobie und Spezifische Phobien sich im Rahmen von Vulnerabilitätsklassen entwickeln, auf zwei pathogene Mechanismen der Agoraphobie hinweisen: Agoraphobie kann sich entweder in naher Verwandtschaft zur Panikstörung, oder zum Situativen Subtypus der Spezifischen Phobie entwickeln. Spezifische Zusammenhänge dieser Risikoklassen mit untersuchten Vulnerabilitätsfaktoren stützen die Hypothese einer unterschiedlichen Ätiopathogenese der Agoraphobie. Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Daten, dass Panikattacken und Panikstörung weder eine notwendige noch eine hinreichende Bedingung für Agoraphobie sind, und die derzeit gültige Klassifikation die Untersuchung der Agoraphobie behindert. Die aktuell in Arbeit befindliche Revision des DSM sollte im Sinne einer beschreibenden, durch empirische Daten gestützten Diagnostik das Konzept der Agoraphobie überarbeiten und von einer Diagnostik im Sinne einer nosologischen Kontroverse abrücken.

Les facteurs génétiques peuvent apporter des réponses à plusieurs questions que nous nous posons sur les traits humains, les maladies et la réaction aux médicaments, entre autres. Avec le temps, le développement continu d'outils d'analyse génétique nous a permis d'examiner ces facteurs et de trouver des explications pertinentes. Cette thèse explore plusieurs méthodes et outils génétiques, tels que le séquençage pan-exomique et le génotypage sur puce, dans un contexte d'analyse familial et populationnel pour étudier ces facteurs génétiques qui jouent un rôle dans une maladie rare, la cardiomyopathie dilatée (DCM), et dans deux traits complexes soient les globules rouges et les plaquettes. DCM est une maladie rare qui est définie par un ventricule gauche dilaté et une dysfonction systolique. Environ 30% des cas de DCM sont héréditaires, et plus de 50 gènes ont été associés à un rôle dans la pathogénicité de DCM. Le dépistage génétique est un outil de référence dans la gestion clinique de DCM familiale. Par contre, pour la majorité des patients, les tests génétiques ne parviennent pas à identifier une mutation causale dans un gène candidat. Les cellules sanguines remplissent une variété de fonctions biologiques, incluant le transport de l'oxygène, les fonctions immunologiques, ainsi que la guérison de plaies. Les niveaux de ces cellules et leurs paramètres auxiliaires sont mesurés par un test sanguin, et une différence avec les valeurs optimales peut signifier certains troubles. De plus, ces traits sont étudiés méticuleusement dans le contexte des maladies cardiovasculaires (CVD) où différents niveaux sont associés avec un risque variable de CVD ou sont des prédicteurs de complications de CVD. iii J'ai examiné la DCM et les traits sanguins avec comme objectif de découvrir des nouvelles associations de mutations génétiques. Pour la DCM, j'ai évalué la pertinence d'un séquençage pan-exomique dans un environnement clinique. Je rapporte plusieurs nouvelles mutations dans des gènes candidats (DSP, LMNA, MYH7, MYPN, RBM20, TNNT2) et des mutations nonsenses dans deux gènes nouvellement associés (TTN et BAG3), et je démontre que les mutations nonsenses influencent la maladie d'une manière différente des autres mutations causales. Je rapporte aussi une mutation dans un nouveau gène, FLNC, qui cause une forme rare et distincte de cardiomyopathie. Pour l'étude des traits complexes, dans le grand consortium Blood Cell Consortium (BCX), j'ai utilisé l’exomechip pour disséquer le rôle des variantes rares et communes dans les globules rouges et les plaquettes. J'ai identifié 16 nouvelles régions génomiques associées avec les globules rouges et 15 avec les plaquettes, parmi lesquelles se retrouvent plusieurs variantes de basses fréquences (MAP1A, HNF4A, ITGA2B, APOH), et j'ai démontré un chevauchement significatif de régions associées avec d'autres traits, incluant les lipides. Mes résultats sur la DCM ont mis en évidence le rôle de plusieurs gènes candidats, et suggèrent un traitement différent au niveau de la gestion clinique des patients qui portent des mutations dans BAG3 et FLNC. En ce qui concerne les traits sanguins, mes résultats contribuent à enrichir le répertoire de régions associées avec ces traits, soulignant l'importance de l'utilisation de grands ensembles de données pour détecter les variantes rares ou de basses fréquences. La découverte de gènes dans les maladies rares et les traits complexes contribue à la compréhension des mécanismes sous-jacents qui ultimement favorisera de meilleurs diagnostics, gestions et traitements de maladies. / Genetic factors hold within them the answers to many questions we have on human traits, disease, and drug response among others. With time, the continuously advancing genetic tools have enabled us to examine those factors and provided and continue to provide astonishing answers. This thesis utilizes various methods of genetic tools such as exome sequencing and chip-based genotyping data in the context of both family and population-based analyses to interrogate the genetic factors that play a role in a rare disease, dilated cardiomyopathy (DCM), and in two complex traits, red blood cells and platelets. DCM is a rare disease that is defined by a dilated left ventricle and systolic dysfunction. It is estimated that 30% of DCM cases are hereditary and more than 50 genes have been linked to play a role in the pathogenesis of DCM. Genetic screening of known genes is a gold standard tool in the clinical management of familial DCM. However, in the majority of probands, genetic testing fails to identify the causal mutation. Blood cells play a variety of biological functions including oxygen transport, immunological functions, and wound healing. Levels of these cells and their associated indices are measured by a blood test, and deviation from optimal values may indicate certain disorders. Additionally, these traits are heavily studied in the context of cardiovascular disease (CVD) where different levels associate with a variable risk of CVD or are predictors of CVD complications or outcomes (for example, a higher level of white blood cells or lower level of hemoglobin). I examined both DCM and blood cell traits and aimed to discover new mutations and variants that are associated with each. For DCM, I evaluated the value of whole exome vi sequencing in a clinical setting, and I report a number of novel mutations in candidate genes (DSP, LMNA, MYH7, MYPN, RBM20, TNNT2) and truncating mutations in two newly established genes, TTN and BAG3, and I demonstrate that truncating mutations in the latter influence disease differently than other causal mutations. I also report a mutation in a novel gene, FLNC that causes a rare and distinct form of cardiomyopathy. In examining complex traits, I dissected the role of common and rare variants in red blood cells and platelets within a large consortium, the Blood Cell Consortium (BCX) using the ExomeChip, and identified 16 novel loci associated with red blood cell traits and 15 with platelet traits, some of which harbored low-frequency variants (MAP1A, HNF4A, ITGA2B, APOH), and demonstrated a substantial overlap with other phenotypes predominantly lipids. My results on DCM establish the role of a number of candidate genes in this disorder and suggest a different course of clinical management for patients that carry mutations in BAG3 and FLNC. As for blood cell traits, my results contributed to expanding the repertoire of loci associated with red blood cell and platelet traits and illustrate the importance of using large datasets to discover low-frequency or rare variants. Gene discovery in rare disease and complex traits gives insight into the underlying mechanisms which ultimately contributes to a better diagnosis, management, and treatment of disease.

Hintergrund: Seit Einführung des DSM-III-R wird die Frage, ob Agoraphobie eine Komplikation der Panikstörung ist oder eine eigenständige Diagnose darstellt, und deshalb gleichberechtigt mit der Sozialen und Spezifischen Phobie der Gruppe der Phobien zugeordnet werden sollte, kontrovers diskutiert. Die zwei Positionen in dieser Kontroverse finden ihren Ausdruck im unterschiedlichen Gebrauch hierarchischer Regeln in den gegenwärtig gebräuchlichen Klassifikationssystemen für psychische Störungen, dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) und der International Classification of Diseases (ICD). Die empirischen Belege für die Validität solcher hierarchischer Regeln sind allerdings bisher unbefriedigend. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es deshalb, ohne Berücksichtigung der gültigen Hierarchieregeln das natürliche Auftreten von Agoraphobie und Panikstörung zu untersuchen und damit einen Beitrag zum Fortschritt in der oben genannten Kontroverse zu leisten. Methoden: Die Analysen der vorliegenden Arbeit beruhen auf Daten der Early Developmental Stages of Psychopathology (EDSP) Studie. Bei der EDSP handelt es sich um eine prospektiv-longitudinale Studie an einer bevölkerungsrepräsentativen Kohorte von 3021 Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter von 14 bis 24 Jahren aus München und Umgebung. Die Studienteilnehmer wurden in einem 10-Jahres-Follow-up mit bis zu vier Erhebungszeitpunkten mit der computerisierten Version des Münchener Composite International Diagnostic Interview (DIA-X/M-CIDI) untersucht. Das M-CIDI gestattet es, Panik- und Agoraphobiesyndrome unabhängig von hierarchischen Regeln zu erheben. Risiko- und Vulnerabilitätsfaktoren wurden anhand von Fragebögen erhoben. Die Studie umfasst darüber hinaus zwei familiengenetische Untersuchungen, in deren Rahmen auch die Eltern der Studienprobanden interviewt wurden. Die direkten Elterninterviews wurden durch Informationen der Studienprobanden über ihre Eltern ergänzt. Ergebnisse: Studie 1: Agoraphobia and Panic: Prospective-longitudinal Relations Suggest a Rethinking of Diagnostic Concepts Die Lifetimeinzidenz bis zum Alter von 34 Jahren betrug 9.4% für Panikattacken, 3.4% für Panikstörung (mit und ohne Agoraphobie) und 5.3% für Agoraphobie. Unter den Personen mit Agoraphobie berichteten 51% keine lifetime Panikattacken. Die Inzidenzmuster der drei Syndrome unterschieden sich bezüglich Erstauftrittsalter, Risikoverlauf und Geschlechtseffekten. Zeitlich vorausgehende Panikattacken und Panikstörung waren assoziiert mit einem Risiko für zeitlich nachfolgende Agoraphobie (Panikattacken: OR=26.7, 95% KI=17.2-41.4; Panikstörung: OR=62.5, 95% KI=38.5-101.2). In streng prospektiven Analysen waren Panikattacken/Panikstörung zur Baseline mit Panikattacken/Panikstörung im Follow-up assoziiert und Agoraphobie zur Baseline mit Agoraphobie im Follow-up. Panikattacken, Panikstörung und Agoraphobie zur Baseline hatten niedrige Remissionsraten (0-23%). Alle diagnostischer Gruppen waren bis auf Panikstörung ohne Agoraphobie mit anderen Angststörungen im Follow-up assoziiert. Panikstörung mit Agoraphobie und Agoraphobie mit Panikattacken zur Baseline zeigten höhere Assoziationen mit Komplikationen wie Beeinträchtigung, Komorbidität und Hilfesuchverhalten als Panikstörung ohne Agoraphobie und Agoraphobie ohne Panikattacken. Personen mit Panikattacken/Panikstörung suchten häufiger ärztliche Hilfe als Personen mit Agoraphobie ohne Panikattacken. Besonders ausgeprägt war Hilfesuchverhalten bei Personen mit Panikstörung mit Agoraphobie. Studie 2: Differential Familial Liability of Panic Disorder and Agoraphobia Panikattacken, Panikstörung und Agoraphobie der Eltern waren assoziiert mit denselben Syndromen der Kinder. Bei separater Untersuchung der Störungen wurde für Agoraphobie ohne Panikstörung keine Assoziation zwischen Eltern und Kindern beobachtet. Elterliche Panikstörung ohne Agoraphobie war nicht mit Panikstörung ohne Agoraphobie bei den Kindern, aber mit Panikstörung mit Agoraphobie (OR=3.9; 95% KI=1.6-9.4) assoziiert. Panikstörung mit Agoraphobie der Eltern war mit Agoraphobie ohne Panikstörung (OR=3.3; 95% KI=1.01-11.1) und mit Panikstörung ohne/mit Agoraphobie bei den Kindern assoziiert (ohne Agoraphobie: OR=4.2; 95% KI=1.2-13.7; mit Agoraphobie: OR=4.9; 95% KI=1.8-12.5). Bei Kontrolle nach anderen Angststörungen blieb nur die Assoziation von Panikstörung mit Agoraphobie bei Eltern und Kindern stabil. Es fanden sich keine Hinweise auf Assoziationen zwischen Panikstörung oder Agoraphobie der Eltern mit einem früheren Erstauftrittsalter der kindlichen Störung. Studie 3: Pathways into panic and phobias Der Komorbidität von Panikstörung, Agoraphobie und Spezifischen Phobien lag eine Vier-Klassen-Struktur zugrunde. Die Klassen konnten beschrieben werden als „sehr niedriges Risiko für Angststörungen“, „niedriges Risiko für Spezifische Phobien“, „moderates Risiko für Agoraphobie und Panikstörung“ und „hohes Risiko für Angststörungen“. Die letztgenannte Klasse zeichnete sich vor allem durch das Vorliegen von Agoraphobie und dem Situativen Subtypus der Spezifischen Phobie aus. Die drei letztgenannten Risikoklassen waren assoziiert mit weiblichem Geschlecht, Behavioral Inhibition, Harm Avoidance, überbehütendem und abweisendem Elternverhalten, elterlichen Angst- und depressiven Störungen, sowie Trennungs- und traumatischen Erlebnissen in der Kindheit. Die Klasse „hohes Risiko für Angststörungen“ war assoziiert mit elterlicher Spezifischer Phobie (OR=5.0, 95% KI=1.9-12.8) und postnatalen Komplikationen (OR=7.4; 95% KI=2.4-22.9). Sie unterschied sich darin von allen anderen Risikogruppen. Die Klasse „moderates Risiko für Agoraphobie und Panikstörung“ war assoziiert mit Trennungsangst in der Kindheit (OR=6.3; 95% KI=2.0-19.8), einem emotional kühlen elterlichen Erziehungsstil (OR=0.7; 95% KI=0.6-0.9) und einer geringen Wahrscheinlichkeit für postnatale Komplikationen (OR=0.3; 95% KI=0.1-0.9). Schlussfolgerungen: Unterschiede hinsichtlich des Inzidenzmusters, des Verlaufs und der Korrelate zwischen Panik- und Agoraphobiesyndromen zeigen, dass Agoraphobie getrennt von Paniksyndromen existiert und eine klinisch relevante Störung darstellt. Dabei hatte die Hälfte der Personen mit Agoraphobie keine Panikattacke erlebt und bliebe gemäß DSM-Kriterien undiagnostiziert. Ergebnisse der Familienstudie zeigen, dass Befunde zur familiären Aggregation von Panikstörung und Agoraphobie bisher von angewandten hierarchischen Diagnoseregeln abhängig waren. Ohne Anwendung hierarchischer Kriterien aggregiert Agoraphobie ohne Panikstörung nicht in Familien und die familiäre Aggregation von Panikstörung hängt davon ab, ob bei den Kindern komorbide Agoraphobie oder andere Angststörungen vorliegen. Die Ergebnisse der Latent Class Analysen lassen vermuten, dass Panikstörung, Agoraphobie und Spezifische Phobien sich im Rahmen von Vulnerabilitätsklassen entwickeln, auf zwei pathogene Mechanismen der Agoraphobie hinweisen: Agoraphobie kann sich entweder in naher Verwandtschaft zur Panikstörung, oder zum Situativen Subtypus der Spezifischen Phobie entwickeln. Spezifische Zusammenhänge dieser Risikoklassen mit untersuchten Vulnerabilitätsfaktoren stützen die Hypothese einer unterschiedlichen Ätiopathogenese der Agoraphobie. Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Daten, dass Panikattacken und Panikstörung weder eine notwendige noch eine hinreichende Bedingung für Agoraphobie sind, und die derzeit gültige Klassifikation die Untersuchung der Agoraphobie behindert. Die aktuell in Arbeit befindliche Revision des DSM sollte im Sinne einer beschreibenden, durch empirische Daten gestützten Diagnostik das Konzept der Agoraphobie überarbeiten und von einer Diagnostik im Sinne einer nosologischen Kontroverse abrücken.

Esta pesquisa analisou uma rede de pessoas de uma mesma família de descendentes de imigrantes originada de um encontro entre descendentes de japoneses e italianos, sendo que o objetivo da pesquisa foi estudar, sob a perspectiva da memória coletiva e das identidades culturais, os processos de construção de identidades dos sujeitos inseridos nesta rede, identidades essas examinadas em termos de sua origem migratória. Optou-se pelo método da história oral para analisar os conflitos e as negociações identitárias pelas quais passou cada membro da família, revelados através da análise das narrativas de vida de dezenove pessoas entrevistadas, que compõem três gerações da família fruto da união entre Concetta Campopiano, uma neta de imigrantes italianos, e Mituioce Sumida, um filho de imigrantes japoneses, os dois nascidos no Estado de São Paulo na década de 1920. Somou-se o fato do pesquisador ser também um membro da família, neto do casal que gerou o grupo estudado, o que acrescentou um desafio teórico-metodológico à pesquisa / This research analyzes a network of people from the same family of descendants of immigrants originated from a meeting between Italian and Japanese descendants, and the purpose of the study is to analyze, from the perspective of collective memory and cultural identity, the processes of building the identities of the subjects inserted in this group, being these identities examined in terms of their migratory origin. It was opted for the oral history method to analyze the conflicts and identity negotiations lived by each family member, revealed by the analysis of life narratives of nineteen people interviewed, who make up three generations of the studied family, as a result of the union between Concetta Campopiano, a granddaughter of Italian immigrants, and Mituioce Sumida, a son of Japanese immigrants, both born in São Paulo in the 1920s. It was added the fact that the researcher is also a family member, grandson of the couple who generated the study group, a fact that adds a theoretical - methodological research challenge

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