Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La douleur post-opératoire chez les patients constitue un défi thérapeutique important pour les cliniciens. Le traitement de la douleur post-opératoire n’est pas accessoire ni optionnel, puisqu’il permet de donner un congé de l’hôpital plus rapide aux patients et ainsi, il contribue à des économies importantes pour notre système de santé. Parmi les approches thérapeutiques utilisées pour la prise en charge de la douleur post-opératoire, cette thèse s’intéresse particulièrement aux blocs de nerfs périphériques par les anesthésiques locaux et à l’administration de la néostigmine par voie épidurale. Ces médicaments sont utilisés en clinique sans avoir préalablement établi, en se basant sur leur propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques spécifiques, leurs doses optimales. Ces doses devraient également tenir en considération les particularités anatomiques du site d’injection par rapport au site d’action. Cette thèse inclut des études exploratoires qui ont contribué à caractériser la pharmacocinétique de la ropivacaïne et de la bupivacaïne ainsi que la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la néostigmine. La première étude portait sur seize patients subissant une chirurgie orthopédique avec un bloc combiné des nerfs fémoral et sciatique par la ropivacaïne (n=8) ou la bupivacaïne (n=8). C’était la première étude qui a inclu des temps d’échantillons pharmacocinétiques allant jusqu’à 32 h après le bloc et ces résultats ont démontré une variabilité interindividuelle considérable. La modélisation par approche de population a aidé à expliquer les sources de la variabilité et démontré que l’absorption systémique des anesthésiques locaux était très lente. De plus, les concentrations plasmatiques demeuraient mesurables, et dans certains cas présentaient un plateau, 32 h après le bloc. Dans les prochaines études, un échantillonnage allant jusqu’à 4 ou 5 jours sera nécessaire afin d’atteindre la fin de l’absorption. La deuxième étude a établi le développement d’un modèle animal en étudiant la pharmacocinétique de la ropivacaïne après administration intraveineuse ainsi que son degré de liaison aux protéines plasmatiques chez le lapin (n=6). Les résultats ont démontré que, chez le lapin la ropivacaïne est beaucoup moins liée aux protéines plasmatiques comparativement à l’humain. Ce résultat important sera utile pour planifier les prochaines études précliniques. La troisième étude a exploré, pour la première fois, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la néostigmine administrée par voie épidurale et a essayé de caractériser la courbe dose-réponse en utilisant trois doses différentes : 0.5, 1 et 1.5 mg. Bien que les concentrations de la néostigmine dans le liquide céphalo-rachidien fussent très variables une relation inverse entre la consommation de mépéridine et la dose de néostigmine a été démontrée. La dose de 1.5 mg a donné une meilleure réponse pharmacodynamique sur la douleur, mais elle a été considérée comme dangereuse puisqu’elle a résulté en deux cas d’hypertension. Nous avons conclu que des doses plus faibles que 1.5 mg devront être utilisées lors de l’utilisation de la néostigmine par voie épidurale. En conclusion, les études rapportées dans cette thèse ont exploré les propriétés pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques de certains médicaments utilisés pour le traitement de la douleur post-opératoire. Ceci mènera au but ultime qui est la meilleure prise en charge de la douleur post-opératoire chez les patients. / Post-operative pain in surgical patients remains a challenging problem for the clinicians. The treatment of post-operative pain is no longer an accessory or nice to have, since it can significantly shorten hospital stays and lead to important savings for our health system. Amongst the therapeutic approaches used in the management of post-operative pain, we will focus on peripheral nerve blocks with local anesthetics and epidural neostigmine. These drugs are currently used in the clinic, without the prior characterization of an optimal dose that took into consideration their specific pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Optimal doses will need to consider the specific regional anatomy of the site of drug administration with respect to the site of action. This thesis included exploratory studies that helped to characterize the pharmacokinetics of ropivacaine and bupivacaine as well as the pharmacokinetics and pharmacodynamics of neostigmine. The first study included sixteen patients undergoing orthopedic surgeries with a combined femoral and sciatic nerve blocks technique using ropivacaine (n=8) or bupivacaine (n=8). The study was the first to include pharmacokinetic sampling up to 32 h after the block and results have shown that large between subject variability was present. Population modeling helped to explain and separate the various sources of variability and showed that systemic absorption was very slow. In addition, plasma concentrations were still measurable, and in some cases, plateaued at 32 h after the block. Future studies should extend sampling times to 4 or 5 days after the block in order to wait for the completion of the absorption. The second study attempted to establish an animal model by studying the intravenous pharmacokinetics and protein binding of ropivacaine in the rabbit (n=6). Results have shown that ropivacaine is much less bound to plasma protein in rabbits as compared to humans. This important information will be useful in future preclinical and clinical research. The third study explored, for the first time, the pharmacokinetics and the pharmacodynamics of epidural neostigmine (n=15) and attempted to characterize the dose effect relationship by testing the following doses: 0.5, 1 and 1.5 mg. Although the CSF pharmacokinetics of neostigmine were variable, a relationship between dose and meperidine consumption could be shown. The dose of 1.5 mg resulted in a better pharmacodynamic response on pain but it was deemed unsafe since it led to hypertension in two patients. We conclude that doses below 1.5 mg should be used for an epidural block with neostigmine. In conclusion, this research work investigated the pharmacokinetic and/or the pharmacodynamic characteristics of some drugs used for the treatment of post-operative pain. The gathered information will be essential to be able to reliably characterize the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships. This will help in achieving the ultimate goal which is a better management of post operative pain in surgical patients.

La douleur post-opératoire chez les patients constitue un défi thérapeutique important pour les cliniciens. Le traitement de la douleur post-opératoire n’est pas accessoire ni optionnel, puisqu’il permet de donner un congé de l’hôpital plus rapide aux patients et ainsi, il contribue à des économies importantes pour notre système de santé. Parmi les approches thérapeutiques utilisées pour la prise en charge de la douleur post-opératoire, cette thèse s’intéresse particulièrement aux blocs de nerfs périphériques par les anesthésiques locaux et à l’administration de la néostigmine par voie épidurale. Ces médicaments sont utilisés en clinique sans avoir préalablement établi, en se basant sur leur propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques spécifiques, leurs doses optimales. Ces doses devraient également tenir en considération les particularités anatomiques du site d’injection par rapport au site d’action. Cette thèse inclut des études exploratoires qui ont contribué à caractériser la pharmacocinétique de la ropivacaïne et de la bupivacaïne ainsi que la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la néostigmine. La première étude portait sur seize patients subissant une chirurgie orthopédique avec un bloc combiné des nerfs fémoral et sciatique par la ropivacaïne (n=8) ou la bupivacaïne (n=8). C’était la première étude qui a inclu des temps d’échantillons pharmacocinétiques allant jusqu’à 32 h après le bloc et ces résultats ont démontré une variabilité interindividuelle considérable. La modélisation par approche de population a aidé à expliquer les sources de la variabilité et démontré que l’absorption systémique des anesthésiques locaux était très lente. De plus, les concentrations plasmatiques demeuraient mesurables, et dans certains cas présentaient un plateau, 32 h après le bloc. Dans les prochaines études, un échantillonnage allant jusqu’à 4 ou 5 jours sera nécessaire afin d’atteindre la fin de l’absorption. La deuxième étude a établi le développement d’un modèle animal en étudiant la pharmacocinétique de la ropivacaïne après administration intraveineuse ainsi que son degré de liaison aux protéines plasmatiques chez le lapin (n=6). Les résultats ont démontré que, chez le lapin la ropivacaïne est beaucoup moins liée aux protéines plasmatiques comparativement à l’humain. Ce résultat important sera utile pour planifier les prochaines études précliniques. La troisième étude a exploré, pour la première fois, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la néostigmine administrée par voie épidurale et a essayé de caractériser la courbe dose-réponse en utilisant trois doses différentes : 0.5, 1 et 1.5 mg. Bien que les concentrations de la néostigmine dans le liquide céphalo-rachidien fussent très variables une relation inverse entre la consommation de mépéridine et la dose de néostigmine a été démontrée. La dose de 1.5 mg a donné une meilleure réponse pharmacodynamique sur la douleur, mais elle a été considérée comme dangereuse puisqu’elle a résulté en deux cas d’hypertension. Nous avons conclu que des doses plus faibles que 1.5 mg devront être utilisées lors de l’utilisation de la néostigmine par voie épidurale. En conclusion, les études rapportées dans cette thèse ont exploré les propriétés pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques de certains médicaments utilisés pour le traitement de la douleur post-opératoire. Ceci mènera au but ultime qui est la meilleure prise en charge de la douleur post-opératoire chez les patients. / Post-operative pain in surgical patients remains a challenging problem for the clinicians. The treatment of post-operative pain is no longer an accessory or nice to have, since it can significantly shorten hospital stays and lead to important savings for our health system. Amongst the therapeutic approaches used in the management of post-operative pain, we will focus on peripheral nerve blocks with local anesthetics and epidural neostigmine. These drugs are currently used in the clinic, without the prior characterization of an optimal dose that took into consideration their specific pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Optimal doses will need to consider the specific regional anatomy of the site of drug administration with respect to the site of action. This thesis included exploratory studies that helped to characterize the pharmacokinetics of ropivacaine and bupivacaine as well as the pharmacokinetics and pharmacodynamics of neostigmine. The first study included sixteen patients undergoing orthopedic surgeries with a combined femoral and sciatic nerve blocks technique using ropivacaine (n=8) or bupivacaine (n=8). The study was the first to include pharmacokinetic sampling up to 32 h after the block and results have shown that large between subject variability was present. Population modeling helped to explain and separate the various sources of variability and showed that systemic absorption was very slow. In addition, plasma concentrations were still measurable, and in some cases, plateaued at 32 h after the block. Future studies should extend sampling times to 4 or 5 days after the block in order to wait for the completion of the absorption. The second study attempted to establish an animal model by studying the intravenous pharmacokinetics and protein binding of ropivacaine in the rabbit (n=6). Results have shown that ropivacaine is much less bound to plasma protein in rabbits as compared to humans. This important information will be useful in future preclinical and clinical research. The third study explored, for the first time, the pharmacokinetics and the pharmacodynamics of epidural neostigmine (n=15) and attempted to characterize the dose effect relationship by testing the following doses: 0.5, 1 and 1.5 mg. Although the CSF pharmacokinetics of neostigmine were variable, a relationship between dose and meperidine consumption could be shown. The dose of 1.5 mg resulted in a better pharmacodynamic response on pain but it was deemed unsafe since it led to hypertension in two patients. We conclude that doses below 1.5 mg should be used for an epidural block with neostigmine. In conclusion, this research work investigated the pharmacokinetic and/or the pharmacodynamic characteristics of some drugs used for the treatment of post-operative pain. The gathered information will be essential to be able to reliably characterize the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships. This will help in achieving the ultimate goal which is a better management of post operative pain in surgical patients.

Le cholangiocarcinome (CC) est une tumeur maligne au pronostic péjoratif dont le traitement repose sur la résection chirurgicale. Il représente 3 % de l’ensemble des cancers digestifs et il est la deuxième tumeur primitive du foie, en fréquence, derrière le carcinome hépatocellulaire. L’âge moyen est de 70 ans avec une prédominance masculine. On distingue actuellement les cholangiocarcinomes intra et extra-hépatiques. La survie est inférieure à 5% à 5 ans tous stades confondues. 60 à 70 % sont des tumeurs de la convergence des canaux biliaires appelées également tumeurs de Klatskin.Le but de ce travail était de répondre aux interrogations persistantes concernant le cholangiocarcinome péri-hilaire (CCPH) en appliquant différentes méthodes statistiques sur différentes bases de données et revue de la littérature.Les trois axes principaux de ce travail s’articulent selon la temporalité de prise en charge, du diagnostic aux suites post-opératoires en passant par la mise en condition préopératoire.Le premier axe repose sur une base de données locale (registre de cancer digestif du Calvados). Les résultats montrent que le CCPH constitue seulement un tiers des cholangiocarcinomes dans la population générale, que son taux d’incidence est stable avec néanmoins une diminution d’incidence, bien que non-significative, chez les femmes ayant un CCPH et que le sexe féminin est un facteur pronostic négatif pour la survie à 5 ans. Le deuxième axe concernait la prise en charge préopératoire des patients, notamment l’optimisation préopératoire du foie restant par le drainage biliaire. Ce travail repose sur deux méta-analyses. Il a permis de mettre en évidence la supériorité de la voie radiologique sur la voie endoscopique concernant les complications liées à la procédure mais en revanche, l’absence de différence significative sur la morbi-mortalité post-résection hépatique, la survie à 5 ans, la survie sans récidive et le taux de dissémination liée à la procédure quand les procédures sont étudiées en intention de traiter. Nos résultats suggèrent qu’un mauvais choix de voie d’abord pour réaliser le drainage biliaire conduit à des échecs répétés qui influencent la récidive tumorale et donc la survie. Le troisième axe s’intéressait aux facteurs pronostiques de morbi-mortalité immédiates post-résection hépatique à partir d’une base de données Européenne (base de l’association Française de chirurgie). Les résultats montrent que la surface corporelle ≥ 1.82 m², l’hyperbilirubinémie > 50 µmol/l et la résection hépatique droite sont des facteurs prédictifs indépendants influençant la mortalité post-opératoire à 30 jours. / Cholangiocarcinoma (CC) is a malignant tumor with a poor prognosis. Its treatment is based on surgical resection. It accounts for 3% of all digestive cancers and is the second primary tumor of the liver, in frequency, after hepatocellular carcinoma. The average age is 70 years old with male predominance. At present intra and extrahepatic cholangiocarcinomas are distinguished. Survival rate is less than 5% at 5 years in all stages. 60 to 70% are tumors of the biliary convergence also called Klatskin tumors.The aim of this work was to answer persistent questions about peri-hilar cholangiocarcinoma (PHCC) by applying different statistical methods on different databases and review of the literature.The three main axes of this work are articulated according to the temporality of management, from the diagnosis to the postoperative follow-up, going through the preoperative setting.The first axis is based on a local database (registry of digestive cancer of Calvados). The results show that PHCC accounts for only one third of cholangiocarcinomas in the general population, that its incidence rate is stable with a decrease in incidence, although not significant, in women having PHCC and that female gender is a negative prognostic factor for 5-year survival. The second axis concerned the preoperative management of patients, including preoperative optimization of the remaining liver by biliary drainage. This work is based on two Meta-analyzes. It made it possible to highlight the superiority of the radiological way in the endoscopic way concerning the complications related to the procedure but on the other hand, the absence of significant difference on the morbi-mortality post hepatic resection, the survival at 5 years, the recurrence free survival and the rate of dissemination related to the procedure when the procedures are studied in intent to treat. Our results suggest that a poor choice of pathway for achieving biliary drainage leads to repeated failures that influence tumor recurrence and thus survival. The third axis was concerned with the prognostic factors of immediate morbidity and mortality after hepatic resection from a European database (base of the French association of surgery). The results show that body surface area ≥ 1.82 m², hyperbilirubinemia > 50 μmol / l and right hepatic resection are independent predictors influencing post-operative mortality at 30 days.

Les objectifs de cette thèse étaient de1/ carctériser la douleur post-opératoire chez des patients ayant reçu un implant dentaire mandibulaire. 2/examiner la relation entre facteurs individuels, facteurs chirurgicaux et douleurs post-operatoire chez patients ayant reçuun implant dentaire mandibulaire. 3/déterminer les incidences de la douleur neuropathique chez des patients ayant reçu un implant dentaire mandibulaire.Cette thèse a montré que la douleur post-opératoire aigüe après un implant dentaire allait d'une intensité douce à modérée((inférieur à 3 sur l'échelle visuelle analogique) et de courte durée. Une anlyse univariée a montré que l' intensité de la douleur post-operatoire était en lien avec l'âge, le souvenir de la douleur ayant fait suite à une précédente chirurgie orale, le nombre d'implants et la distance entre la fraise et le canal neurologique alvéolaire inférieur(IAN). En revanche aucun lien n'a été démontré avec le sexe, des facteurs psychologiques ou le procédé chirurgical. Une analyse multivariée a montré une association significative entre une douleur post-opératoie aigüe et la distance entre l'implant et le canal neurologique alvéolaire inférieur mémoire de la douleur après une précédente chirurgie orale. / This prospective study investigates the clinical characteristics and time course of postoperative pain after placement of dental implants in the mandible over a 6-month period. We also examined the influence of preoperative physical and psychological factors, as well as surgical factors, on acute postoperative pain. Postal questionnaires built to assess the existence neuropathic features of pain at the site of surgery (with the Douleur Neuropathique 4 Questions [DN4]) were sent two weeks, and one, three and six months after surgery.Acute postoperative pain was of mild-to-moderate intensity and had a short duration. Univariate analyses showed that the intensity of postoperative pain was related to age, remembrance of pain after a previous oral surgery, the number of implants, and the distance between the drill and the inferior alveolar nerve (IAN) canal. But, there was no relationship with gender, psychological factors, or surgical procedure (buccal flap). Besides the number of implants (P=0.013), and the distance between the end of the drill and the IAN canal (P=0.004), multivariate analyses showed a significant interaction between the acute postoperative pain and: i) the distance between the implant and the IAN canal (P=0.0005), ii) remembrance of pain after a previous oral surgery (P=0.003), iii) previous oral surgical pain (P=0.005). Among the patients who completed follow-up, only 0.7% (n = 1) scored positive on neuropathic symptoms (DN4 ≥ 3).This prospective observational study provides the characteristics of acute postoperative pain after placement of dental implants in the mandible and the risk factors for developing severe oral postoperative pain. It also provides the incidence rate of neuropathic pain occurring within the 6 months after dental implant surgery.