Cette étude longitudinale documente l'implication du médecin de famille dans le suivi des personnes atteintes de cancer du poumon à différentes phases de leur maladie et compare les attentes des patients, des oncologues et des médecins de famille face au rôle que devraient tenir ces derniers dans le suivi. Elle explore également l'influence du niveau d'implication du médecin de famille sur l'adaptation des patients à leur maladie. Un total de 395 patients ont été suivis aux 3 à 6 mois selon la présence ou non de métastases, pendant un maximum de 18 mois. Les médecins de famille (n=232) de ces patients et leurs oncologues (n=45) ont aussi participé à l'étude. Une proportion de 92% des patients avaient un médecin de famille mais seulement 60% avaient été référés en spécialité par celui-ci ou un collègue pour le diagnostic du cancer. Le suivi offert par le médecin de famille était le plus souvent de type parallèle, sauf en phase avancée. La fréquence de suivi conjoint effectué par le médecin de famille et l'équipe spécialisée a augmenté avec la progression du cancer. Les différents acteurs ont des attentes divergentes quant au rôle du médecin de famille dans la coordination des soins et la transmission d'informations reliées au cancer. En phase avancée, les spécialistes accordent un rôle prédominant au médecin de famille dans tous les aspects du suivi, alors que ces derniers se perçoivent impliqués à toutes les phases du cancer. La majorité des participants reconnaissent un rôle au médecin de famille dans le soutien émotionnel des patients. L'implication du médecin de famille semble influencer positivement la détresse et la qualité de vie des patients. En phase avancée, les patients sans médecin de famille seraient plus en détresse et auraient une moins bonne qualité de vie. L'implication actuelle du médecin de famille semble modeste, en particulier pendant la phase de traitement des patients. Des stratégies visant à assurer la communication et la collaboration interprofessionnelle doivent être mises en place afin de maintenir le lien entre le médecin de famille et son patient à toutes les phases de la maladie. / This longitudinal study reports family physician involvement in the follow-up of lung cancer patients at different phases of their disease and it compares patient, family physician and specialist expectations regarding the role of family physician in cancer care. This research also explores the association between family physician involvement and cancer patient adjustment to their disease. A total of 395 patients were followed every 3 to 6 months whether they had metastases or not, for a maximum of 18 months. Family physicians (n=232) involved in these patients' care and their oncologists (n=45) have also participated to the study. A proportion of 92% of patients had a regular family physician, but only 60% had been referred to a specialist by him/her or a colleague for the diagnosis of their lung cancer. Patients perceived that parallel care was the most frequent pattern of care adopted by their family physician at all phases of cancer, except at the advanced/terminal phase where they identified shared care more often. Patients, family physicians and oncologists have divergent expectations regarding family physician involvement in coordination of care and information transmission. At the advanced/terminal phase, oncologists expect a major role of family physicians in all aspects of care, but these health professionals expect to be involved at all phases of cancer. The majority of patients and physicians recognize a role for family physicians in emotional support. Family physician involvement seems to positively influence patient distress and quality of life. At the advanced/terminal phase, patients without a regular family physician report higher levels of distress and a lower quality of life. The actual family physician involvement in cancer care appears modest, particularly at the treatment phase. Strategies to ensure communication and interprofessional collaboration should be developed to keep family physicians in the loop at all phases of cancer.

Avec 1,6 million de nouveaux cas diagnostiqués chaque année et 1,3 million de décès, le cancer du poumon est un problème de santé important se classant au premier rang mondial des cancers en ce qui a trait à la mortalité. Conséquence de la maladie elle-même ou de son traitement, l’atteinte musculaire fait souvent partie du tableau clinique habituel des patients atteints d’un cancer et peut se produire précocement dans le continuum de la maladie. Par ailleurs, celle-ci peut avoir des répercussions sur la capacité fonctionnelle, la qualité de vie et la survie des patients. Cependant, malgré son importance clinique, l’atteinte musculaire et les mécanismes sous-jacents de même que sa relation avec la capacité fonctionnelle au moment du diagnostic demeurent relativement peu documentés dans le cancer du poumon. Par conséquent, je me suis globalement intéressée dans cette thèse à étudier la composition corporelle, la fonction musculaire et la capacité fonctionnelle des patients atteints de cancer pulmonaire. De façon plus spécifique, j’ai voulu déterminer s’il y avait une atteinte de la composition corporelle et musculaire au moment du diagnostic chez les patients atteints de cancer du poumon et évaluer l’impact de cette atteinte sur la capacité fonctionnelle et la survie des patients. Ensuite, j’ai voulu aborder la problématique de l’atteinte musculaire des patients atteints de cancer du poumon en adoptant un point de vue plus fonctionnel et mécanistique en étudiant les voies de signalisation impliquées dans l’équilibre musculaire de ces patients au moment de leur diagnostic. En dernier lieu, je me suis intéressée au potentiel de réversibilité de l’atteinte musculaire en réponse à un programme de réadaptation dans le cadre d’un essai pilote de faisabilité de la téléréadaptation. L’ensemble des travaux effectués dans le cadre de cette thèse ont permis, dans un premier temps, de mettre en lumière qu’au moment du diagnostic, une atteinte musculaire était déjà présente chez une majorité de patients souffrant de cancer du poumon. Par ailleurs, nous avons aussi établi que cette dernière se traduisait de façon longitudinale par une diminution de la survie des patients. Toutefois, il semblerait, qu’en dépit des altérations morphologiques présentent dans le muscle, la fonction contractile du muscle en tant que tel soit préservée au moment du diagnostic offrant ainsi une fenêtre d’opportunité pour adopter des mesures visant à maintenir ou améliorer la fonction musculaire. À ce propos, nous avons aussi pu établir que la réadaptation était une modalité thérapeutique faisable, sécuritaire et qui semble efficace pour maintenir la fonction musculaire chez les patients atteints de cancer du poumon. Considérant le lien entre l’atteinte musculaire et les enjeux cliniques importants tels que la mortalité et la toxicité associée aux traitements antinéoplasiques, l'évaluation précoce de la composition corporelle et musculaire de même que des caractéristiques de la fonction musculaire peut permettre un dépistage plus efficace et une meilleure prise en charge des patients atteints de cancer du poumon. / With 1.6 million new cases diagnosed each year and 1.3 million deaths, lung cancer is a major health problem, ranking among the world's leading cancers in terms of mortality. As a consequence of the disease itself or its treatment, muscle impairment is often part of the usual clinical picture of cancer patients and may occur early in the disease continuum. In addition, it may have a significant clinical impact on muscle function, functional capacity, and decreased quality of life for patients. However, despite its clinical importance, muscle impairment and its underlying mechanisms as well as its relationship to muscle function remain relatively poorly documented in lung cancer particularly at diagnosis time. Therefore, my interest in this thesis was to study muscle impairment, body composition, muscle function and functional capacity of patients with lung cancer. More specifically, I wanted to determine whether there was an impairment of body and muscle composition at the time of diagnosis in patients with lung cancer and assess the impact of this impairment on patients’ functional capacity as well as survival. Then, I wanted to address the issue of muscle impairment in lung cancer patients by adopting a more functional and mechanistic point of view by studying the signaling pathways involved in the muscle balance of these patients at the time of their diagnostic. Finally, I have been interested in the reversibility potential of body and muscle composition impairment in response to a rehabilitation program carried out as a pilot study on telerehabilitation. First, our results highlighted that at the time of diagnosis, a muscle impairment was already present in a majority of patients suffering from lung cancer. In addition, we also established that the latter was manifested by a decrease in participation in physical activities and was reflected longitudinally by a decrease in patient survival. However, it would appear that, despite the morphological changes in the muscle, the contractile function of the muscle itself is preserved at the time of diagnosis providing a window of opportunity for adopting countermeasures to maintain or improve muscle function. In this regard, we have also been able to establish that rehabilitation is a feasible, safe and effective therapeutic modality for maintaining muscle function in patients with lung cancer. Considering the link between muscle wasting and important clinical issues such as mortality and chemotherapy related toxicity, early assessment of body and muscle composition as well as features of muscle function may allow more effective screening and better management of patients with lung cancer

Les inhibiteurs de point de contrôle (ICI) ont révolutionné le traitement du cancer du poumon. Toutefois, plusieurs patients n'y répondent pas, suggérant qu'un mécanisme en aval, tel que l'activation des LyT par les cellules dendritiques (DC), pourrait être altéré. Or, le cancer du poumon altère la réponse des DC en réduisant la proportion de DC conventionnelles de type 1 (cDC1) et en induisant des processus régulatoires chez toutes les populations de cDC. Notre équipe a d'ailleurs identifié, dans un modèle de métastases pulmonaires B16F10, une population inhabituelle de DC CD103[exposant lo] CD11b⁺ au fort potentiel régulateur. Notre hypothèse était qu'il s'agit d'une sous-population de cDC2 acquérant un phénotype régulateur sous l'influence des cellules cancéreuses et qu'elles sont impliquées dans la physiopathologie du cancer. Nous avons vérifié la présence des DC CD103[exposant lo] CD11b⁺ et caractérisé leur accumulation dans deux modèles de tumeurs pulmonaires. Nous avons également déterminé leur origine et les facteurs menant à leur différenciation dans le cancer du poumon. Nos résultats montrent que les DC CD103[exposant lo] CD11b⁺ sont présentes dans les modèles d'adénocarcinome CMT167 et de tumeurs primaires KRASP-53. Cette population n'origine pas des DC1 et est une population de DC conventionnelles (cDC). Finalement, nous avons démontré que le contact direct avec les cellules cancéreuses est nécessaire à l'induction de l'expression des molécules régulatrices sur les cDC1 CD103⁺ et les cDC CD103[exposant lo] CD11b⁺, et que ce phénomène peut être bloqué en inhibant la voie Axl. Nous avons également tenté de développer un modèle de souris ne développant pas la sous-population de cDC2, sans succès. En bref, l'accumulation des cDC2 CD103[exposant lo] CD11b⁺ dans le cancer du poumon pourrait expliquer en partie la résistance aux ICI. La voie Axl pourrait également être une cible potentielle pour renverser le phénotype régulateur des cDC et améliorer le traitement du cancer du poumon. / Immune checkpoint inhibitors (ICIs) revolutionized lung cancer treatment. However, many patients don't respond to it or develop resistance, suggesting that a mechanism happening prior to T cell cytotoxic activity, such as T cell activation by dendritic cells (DCs), might be altered. Moreover, lung cancer alters DC antitumor response by reducing the proportion of highly specialized anti-cancer type 1 classical DCs (cDC1s) and inducing regulatory processes in all cDC populations. Our team identified, in a murine model of B16F10 lung metastasis, an unusual population of CD103[superscript lo] CD11b⁺ DCs expressing high levels of regulatory molecules. Our hypothesis was that these DCs are a subpopulation of cDC2 acquiring a regulatory phenotype under the influence of cancer cells and that they are involved in lung cancer physiopathology. In this memoir, we verified the presence and accumulation of the CD103[superscript lo] CD11b⁺ DCs in two models of lung tumors. We also determined their origin and factors leading to their accumulation in lung cancer. Our results show that CD103[superscript lo] CD11b⁺ DCs are present in a model of CMT167 orthotopic adenocarcinoma and in a KRAS-P53 mutation-based primary tumors model. This population also does not belong to the DC1 sub-population and are classical DCs (cDCs). Finally, we showed that direct contact with cancer cells is required to induce the expression of regulatory molecules on CD103[superscript lo] CD11b⁺ cDC2s and CD103⁺ cDC1s, and that this phenomenon can be blocked using an Axl pathway inhibitor. We also unsuccessfully tried to develop a mouse model lacking the cDC2 sub-population. The accumulation of CD103[superscript lo] CD11b⁺ cDC2s induced by lung cancer could explain at least part of the resistance to ICIs. Moreover, we identified the Axl pathway as a potential target to inhibit the DC regulatory phenotype induction, and this could be used in new therapies to improve lung cancer treatment.

Les personnes ayant un diagnostic de cancer du poumon de stade avancé subissent divers impacts de la maladie et des traitements. En conséquence, leur qualité de vie s’en trouve affectée et ils expérimentent fréquemment de la détresse. La présence d’espoir chez ces personnes peut avoir un impact positif sur leur expérience physique et psychologique liée à la maladie. La mobilisation de l’espoir peut constituer une intervention pour aider à l’adaptation des personnes atteintes de cancer du poumon de stade avancé. De par son rôle professionnel, sa proximité avec les patients et ses habiletés relationnelles, l’infirmière détient une position clé afin d’intervenir à ce niveau. Cependant, les interventions infirmières pouvant mobiliser l’espoir des patients que l’on retrouve dans la littérature sont peu détaillées. Cette étude descriptive d’approche qualitative a pour but d’explorer les interventions utilisées par les infirmières afin de mobiliser l’espoir chez cette clientèle. Deux questions de recherche sont formulées : comment les infirmières perçoivent-elles l’espoir chez des personnes atteintes de cancer du poumon avancé et quelles interventions utilisentelles pour mobiliser cet espoir ? Dix infirmières travaillant auprès de patients atteints de cancer du poumon de stade avancé, d’un centre hospitalier de la région de Québec, ont été rencontrées en entrevue individuelle semi-dirigée. Les infirmières perçoivent l’espoir comme l’attente d’un dénouement positif. Les interventions rapportées sont décrites selon les quatre attributs fonctionnels du modèle de Farran, Herth et Popovich (1995), soit le processus expérientiel, le processus relationnel, le processus spirituel et de la transcendance, ainsi que le processus de la pensée rationnelle. Alors qu’un grand nombre d’interventions relèvent du processus relationnel, très peu réfèrent au processus spirituel et de la transcendance. En faisant appel à différents processus, ce modèle conceptuel peut être utile pour orienter l’infirmière dans le choix de ses interventions visant à mobiliser l’espoir / People who are diagnosed with advanced stages of lung cancer suffer from different impacts of the disease and treatment of the latter. In consequence, their quality of life is affected and they frequently suffer from distress. Hope, in these patients, may have a positive outcome on their physical and psychologic experience in regards to the disease. Mobilizing hope can constitute an intervention to support the adaptation of patients diagnosed with lung cancer of advanced stages. From a professional standpoint, and by their proximity with the patients and their relational skills; a nurse holds a key position to intervene at this level. The interventions that can mobilize hope in patients are scarce in todays literature and contain very few details. This descriptive qualitative research has as a goal to explore the interventions used by these nurses to mobilize hope in these patients. Two research questions are formulated: How do nurses perceive hope in patients who are diagnosed with advanced cancer and what interventions do they use to mobilize this hope? Ten nurses working with patients diagnosed with advanced lung cancer in a cancer research center in Quebec City were questioned in a semi-directed individual interview. The nurses perceive hope as the wait for a positive outcome. The reported interventions are described as four functional attributes of the Farran, Herth, Popovich (1995) model; the experiential process, the relational process, the spiritual and transcendent process, as well as rational thought process. Although a large number of interventions are focused on the relational process, very few rely on the spiritual and transcendent process. By appealing to different processes, this conceptual method can be useful to guide nurses in their choice of intervention aimed to mobilize hope in their patients.

La fumée de tabac contient la nitrosamine 4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) qui serait impliquée dans la cancérogenèse pulmonaire. L'?-hydroxylation de la NNK génère deux métabolites réactifs qui mènent à la méthylation et à la pyridyloxobutylation de l'ADN, et qui peuvent être générés respectivement par la N-acétoxynitrosométhylméthylamine et par la 4-(acétoxyméthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone. Nous avons observé que la fréquence et la distribution des dommages induits à l'ADN par la méthylation et la pyridyloxobutylation au niveau des gènes p53, ras et c-jun ne sont pas identiques. La fréquence et la distribution des dommages par la méthylation de l'ADN varient avec la classe et la structure chimique des agents méthylants. La pyridyloxobutylation de l'ADN induit des cassures monocaténaires caractérisées par un groupement hydroxyle à l'extrémité 5' et par un groupement bloquant à l'extrémité 3'. La formation de dommages causée par la NNK et la fréquence élevée de dommages à certaines positions nucléotidiques qui correspondent à des positions fréquemment mutées dans le cancer pulmonaire chez le fumeur constitueraient des arguments en faveur d'un rôle de la NNK dans la cancérogenèse pulmonaire associée à la fumée de tabac.

Ballista est un nouveau système de planification de traitement qui a été développé en alternative à la radiothérapie par modulation d'intensité. L'optimisation à la base de ce dispositif contrôle la configuration des plans de traitement ainsi que le poids des différents champs générés en vue de moduler la radiation. Malgré sa grande flexibilité, Ballista se limite toutefois à la création de plans monoénergétiques. Ce mémoire s'est donc penché sur le rôle de l'énergie dans les plateformes de planification inverse. Le fonctionnement de Ballista s'appuie sur l'emploi de deux engins d'optimisation distincts : un algorithme de recuit simulé qui gère la configuration du traitement et un algorithme de quasi-Newton avec contraintes qui fixe le poids des différents champs. Afin de tirer profit de la nature bidimensionnelle du système, l'introduction de l'énergie en tant que variable versatile se fait par le biais de l'une ou l'autre de ces techniques de calcul. / Cette stratégie permet de créer des plans multiénergétiques qui possèdent une ou plusieurs énergies par incidence. Une étude rétrospective détaillée de l'efficacité du système a été réalisée sur la base de cinq patients atteints d'un cancer pulmonaire avancé. L'optimisation de l'énergie a en fait permis d'améliorer la conformité des traitements, mais surtout de limiter la dose délivrée aux poumons sains, l'organe à risque le plus problématique pour ce type d'irradiation. L'introduction de ce paramètre dans les procédés d'optimisation semble donc améliorer sensiblement la qualité des plans produits sans alourdir inutilement le poids clinique de la planification.

Le mouvement induit par la respiration dans la région thoraco-abdominale a été évalué à l'aide de séries d'images de tomodensitométrie en quatre dimensions (4DCT) pour un échantillon de 40 patients présentant principalement des tumeurs pulmonaires et gastro-intestinales. L'observation du déplacement des structures par rapport à leur position d'équilibre respective a révélé un déplacement en phase en supérieur-inférieur. L'amplitude est plus importante pour le diaphragme et les reins. Il n'y a pas de différences significatives entre les tumeurs pulmonaires et les autres sites étudiés. La méthodologie de planification dosimétrique actuelle (3D-CRT ou IMRT) s'est révélée adéquate en moyenne pour une population de 10 cas de tumeurs pulmonaires ayant une grande amplitude de déplacement. L'utilisation de la phase de mi-ventilation ne modifie pas significativement la couverture de dose, mais diminue les variable dosimétriques du poumon. La moyenne des phases du 4DCT n'apporte pas d'avantages par rapport à la méthodologie actuelle. / Respiration-induced motion in the thoracoabdominal region was studied with fourdimensional computed tomography (4DCT) for 40 patients mainly with lung and gastrointestinal tumours. Relative distance to mean amplitude position of internal structures showed an inphase motion in superior-inferior direction. Diaphragm and kidneys displayed in average the greatest amplitude. There were no significant amplitude differences between lung and other locations motion. The actual treatment planning method (3D-CRT or IMRT) turned out to be, in average, adequate for ten lung cases with large motion. The use of mid-ventilation phase for treatment planning does not change significantly dose coverage but lower lung dosimetric parameters. The use of 4DCT average showed not benefits over the actual procedure.

La fumée de tabac contient plusieurs substances carcinogènes qui mènent à la formation constante de petites quantités de dommages à l'ADN dans les poumons des fumeurs ainsi que des non-fumeurs exposés à la fumée environnementale de tabac. La 4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) est l'une de ces substances et elle semble plus particulièrement associée avec le développement des adénocarcinomes, la forme de cancer pulmonaire dont l'incidence progresse le plus rapidement ces dernières années. Dans les cellules pulmonaires, la NNK est bioactivée via des cytochromes P450 en intermédiaires réactifs capables de méthyler ou de pyridyloxobutyler l'ADN. Les dommages résultant de ces deux modes d'activation de la NNK peuvent être investigués séparément en utilisant des analogues qui génèrent sélectivement l'un ou l'autre type d'intermédiaires réactifs. Le test des comètes est une technique simple, très sensible et couramment utilisée pour étudier au niveau cellulaire les dommages à l'ADN qui sont peu fréquents. Les travaux présentés dans cette thèse montrent que certains des dommages résultant de l'activation de la NNK peuvent être investigués de manière spécifique à l'aide de cette technique, et ce à des fréquences de dommages qui se rapprochent de celles correspondant à une exposition réelle à la fumée de tabac. Parmi ces dommages, un type d'adduits encore inconnu associé à la pyridyloxobutylation de l'ADN a pu être mis indirectement en évidence. Il s'agit vraisemblablement de la forme formamidopyrimidine (fapy) d'une lésion primaire formée dans les cellules. La vitesse de réparation d'un type de dommage influe sur le risque qu'il a d'être impliqué dans la transformation maligne des cellules. La disparition des dommages dans le temps a pu être suivie avec le test des comètes afin d'investiguer la réparation dans des cellules capables ou pas de bioactiver la NNK. Le suivi post-traitement des dérivés fapy associés à la pyridyloxobutylation de l'ADN, a montré un phénotype ne dépendant pas du type cellulaire mais plutôt du statut de p53 dans les cellules. En effet, au lieu de diminuer après la fin du traitement, la fréquence des adduits fapy dans les fibroblastes augmente dans un premier temps et ce, seulement dans les cellules ayant une protéine p53 fonctionnelle. La nature de ce phénotype particulier n'est pas clairement identifiée, mais elle est vraisemblablement liée à la réparation des dommages à l'ADN. / Tobacco smoke contains several carcinogens that lead to the frequent formation of rare DNA damage in lungs of smokers. 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) is one of these substances that seems more particularly associated with the development of adenocarcinoma. During the last 30 years, the frequency of this lung cancer type has increased significantly. In lung cells, cytochromes P450 can bioactivate NNK into reactive species capable of either methylating or pyridyloxobutylating DNA. The use of analogs capable of generating only one type of NNK-associated reactive species allows to investigate methylation and pyridyloxobutylation separately. The comet assay is a simple and sensitive technique that is commonly used to investigate low frequency DNA damage at the cellular level. The work presented here show how some of the NNK-related DNA damage can be investigated specifically with this technique at damage frequencies that are relevant to a real exposure to cigarette smoke. One of the adduct type resulting of DNA pyridyloxobutylation that we studied here had never been demonstrated before. It corresponds likely to the formamidopyrimidine (fapy) form of a lesion primarily formed in cells. The repair rate of a damage type influences the probability that it has to be implicated in mutagenesis. The time course of different damage types was documented with the comet assay in order to investigate the repair of NNK-related damage in different cell types that can either bioactivate NNK or not. When the fapy adducts associated with pyridyloxobutylation were investigated post-treatment, their time course did not depend on the cell type but showed a p53-dependant phenotype. In fact, instead of decreasing because of repair, the frequency of these fapy adducts in fibroblasts first increased post-treatment and this increase seemed associated with p53 proficiency. The cause of this phenotype is not clearly elucidated but it should be related to DNA damage repair.