O ácido valproico (AVP) é um fármaco de primeira linha no tratamento de convulsões parciais e generalizadas, porém os efeitos colaterais decorrentes das altas doses administradas produzem danos hepáticos por metabolização. O AVP apresenta alta afinidade com metais de transição e produz compostos de coordenação quimicamente estáveis. O presente estudo teve como objetivos sintetizar quatro complexos de AVP com Cu+2 e Zn+2 ligados com diiminas aromáticas 1,10-fenantrolina (Phen) e 2,2’-bipiridina (Bipy), determinar as estruturas químicas por espectrofotometria de absorção atômica (FAAS), espectrofotometria de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), espectrometria de massas de alta resolução (ESI-TOF-MS), e espectrometria de ressonância magnética nuclear (1H RMN e 13C RMN), avaliar as atividades antioxidantes por ensaios de Sod-like e Cat-like e determinar a citotoxicidade aguda frente à Artemia salina e à cultura celular CHO. O processo de síntese iniciou-se com a preparação dos compostos precursores Cu2(Valp)4 (1) e Zn2(Valp)4 (2) pela reação do valproato de sódio com os sais CuCl2 e ZnCl2 em meio aquoso. As estruturas químicas foram confirmadas por Ponto de Fusão, FAAS, FTIR, 1H RMN e 13C RMN. Os compostos de coordenação Cu(Valp)2(1,10-Phen) (3), Cu(Valp)2(2,2-Bipy).H2O (4), Zn(Valp)2(1,10-Phen).H2O (5) e Zn(Valp)2(2,2-Bipy).H2O (6) (inédito) foram sintetizados pela reação equimolar dos compostos 1 e 2 com os respectivos ligantes neutros 1,10- fenantrolina e 2,2-bipiridina em solvente DMF. Os dados das estruturas químicas dos compostos 3 e 4 foram obtidos por PF, UV-Vis, FAAS, FTIR e ESI TOF-MS e confirmados por comparação com dados da literatura. Os compostos 5 e 6 (inédito) foram analisados por PF, UV-Vis, FAAS, FTIR, ESI TOF-MS, 1H RMN e 13C RMN, e suas estruturas químicas foram confirmadas por comparação com a literatura (5) e por interpretação de espectros (6). O experimento de Sod-like para os compostos 3, 4, 5 e 6 não expressou atividade aparente para a metodologia utilizada, porém todos expressaram atividade de Cat-like. O experimento de citotoxidade aguda frente à A. salina indicou haver correlação dose/resposta para as diferentes concentrações testadas dos compostos 3, 4, 5 e 6 e para os controles 1,10-Phen, 2,2-Bipy e K2Cr2O7. O composto 3 mostrou-se o mais tóxico (CL50: 2 μg mL-1), seguido do composto 5 (CL50: 78 μg mL-1), composto 4 (CL50: 386 μg mL-1) e o composto 6 menos tóxico (CL50: 409 μg mL-1). Os resultados indicam haver maior toxicidade dos compostos com cobre, caso similar observado para os compostos com 1,10-Phen. Os experimentos de citotoxicidade aguda dos compostos 5 e 6 frente à linhagem celular CHO com 24 horas de exposição nas concentrações de 25, 20, 15, 10, 5 e 2 μg mL-1 não expressaram toxicidade para a metodologia utilizada. Os resultados corroboram com aqueles obtidos no ensaio de A. salina. / Submitted by Ana Guimarães Pereira (agpereir@ucs.br) on 2015-02-12T11:42:20Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao Paulo Roberto dos Santos.pdf: 6045218 bytes, checksum: cb95cd32e24570a819eff2fc9c3efe01 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-02-12T11:42:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Paulo Roberto dos Santos.pdf: 6045218 bytes, checksum: cb95cd32e24570a819eff2fc9c3efe01 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior. / Valproic acid (VPA) is a first-line drug in the treatment of seizures in general, but the side effects from high doses produce liver damage by metabolism. VPA has high affinity for transition metals and produces chemically stable coordination compounds. The present study aimed to synthesize four complexes VPA with Cu+2 and Zn+2 with 1,10- phenanthroline and 2,2’-bipyridine linked aromatic diimines, determine the chemical structures by FAAS, FTIR, ESI-TOF MS , 1H NMR and 13C NMR, evaluate the antioxidant activities by Sod-like and Cat-like and determine acute cytotoxicity front of Artemia salina (brine shrimp) and CHO cell culture. The synthesis procedure began with the preparation of precursor compounds Cu2(Valp)4 (1) and Zn2(Valp)4 (2) by the reaction of Sodium Valproate with chlorides of metals in aqueous medium. The chemical structures were confirmed by MP, FAAS, FTIR, 1H NMR and 13C NMR. Coordination compounds Cu(Valp)2(1,10-Phen) (3) Cu(Valp)2(2,2- Bipy).H2O (4), Zn(Valp)2(1,10-Phen).H2O (5) and Zn(Valp)2(2,2-Bipy).H2O (6) (unpublished) were synthesized by equimolar reaction of compounds 1 and 2 with the corresponding neutral ligands 1,10-phenanthroline and 2.2-bipyridine in DMF solvent. The data of chemical structures of compounds 3 and 4 were obtained by MP, UV-Vis, FAAS, FTIR and ESI-TOF MS and confirmed by comparison with the literature data. Compounds 5 and 6 (unpublished) were analyzed for MP, UV-Vis, FAAS, FTIR, ESI TOF-MS, 1H NMR and 13C NMR, and their chemical structures were confirmed by comparison with the literature (5) and interpretation spectra (6). The Sod-like experiments for compounds 3, 4, 5 and 6 were not significant, but all showed activity of Cat-like. The experiment of acute cytotoxicity in A. saline showed significant for compounds 3, 4, 5 and 6 in 8 different concentrations tested results. Compound 3 was found to be the most toxic (LC50: 2 mg mL-1), followed by compound 5 (LC50: 78 mg mL-1), compound 4 (LC50: 386 mg mL-1) and less toxic compound 6 (LC50: 409 mg mL-1). It can be observed correlation affix the higher toxicity of the compounds with copper, the case that observed for similar compounds with 1,10-Phen. The experiments of acute cytotoxicity of compounds 5 and 6 against CHO cell lines after 24 hours of exposure at concentrations of 25, 20, 15, 10, 5 and 2 μg mL-1 showed no significant differences in toxicities to controls. The results corroborate the results obtained using the A. salina.

A epilepsia é uma patologia que afeta 50 milhões de pessoas, sendo que cerca de 30% dos pacientes apresentam epilepsia refratária, ou seja, não respondem a terapia medicamentosa disponível. Portanto, é necessária a busca contínua de novos fármacos. Os complexos organometálicos vêm ao encontro a esta necessidade conjugando moléculas já aplicadas na terapia (como o ácido valproico), a metais essenciais e outros ligantes a fim de aprimorar os efeitos farmacológicos. Neste trabalho foram testados quatro complexos derivados do ácido valproico: [Cu(Valp)2Fen] , [Cu(Valp)2Bipi], [Zn(Valp)2Fen] e [Zn(Valp)2Bipi], através do screening toxicológico embrionário e atividade anticonvulsivante em zebrafish induzidos por pentilenotetrazol (PTZ). O complexo [Cu(Valp)2Bipi] apresentou maior toxicidade embrionária (CL50=0.12 μM), seguido pelo [Zn(Valp)2Bipi] (CL50 = 10μM). Estes mesmo complexos nas doses de 10 mM/Kg, 30 mM/Kg e 100 mM/Kg para derivado contendo zinco a intensidade das convulsões em relação ao valproato de sódio (175 mM/Kg) em peixes adultos, demonstrando ação superior ao fármaco tradicional. Devido a baixa toxicidade aliada a ação anticonvulsivante evidente selecionamos o derivado [Zn(Valp)2Bipi] para estudos futuros em modelos complexos de epilepsia. / Submitted by Ana Guimarães Pereira (agpereir@ucs.br) on 2016-04-29T13:43:16Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao Lauren Dockhorn Grunspan.pdf: 2281256 bytes, checksum: 5ed8d708e6f55d2418086df48fc4f6ac (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-29T13:43:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Lauren Dockhorn Grunspan.pdf: 2281256 bytes, checksum: 5ed8d708e6f55d2418086df48fc4f6ac (MD5) Previous issue date: 2016-04-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, CAPES / The most important determinant of quality of life in patients with epilepsy is complete seizure control, and therefore this should be the ultimate goal of pharmacological therapy. Unfortunately, around 30% of epileptic patients still suffer with refractory epilepsy. Metal ions have been frequently incorporated into pharmaceuticals for therapeutic or diagnostic purposes and the research. In this study, we access the embryo toxicity and anticonvulsant activity of 4 novel metallodrugs, with Zn+2 and Cu+2, derivative with valproic acid and the N-donor ligand in adult zebrafish pentylenetetrazole epileptic seizure model. [Cu(Valp)2Bipy] LC50 in 48 Hours Post Fertilization (hpf) was 0.22 μM and 0.12 μM in 96 hpf followed by [Zn(Valp)2Bipy] (LC50 = 10 μM). This same metallodrugs ([CuValp)2Bipi] 10 mM/Kg and [Zn(Valp)2Bipi] 30 mM and 100 mM/Kg) displayed a superior activity reducing the seizure intensity compared to Sodium Valproate (175 mM/Kg). As conclusion, among all, the [Cu(Valp)2Bipi] showed the best anticonvulsant effects, but due to its toxic effects on embryos and larvae, the [Zn(Valp)2Bipi] should be considered the most promising for future studies as anticonvulsant drug.

A epilepsia é uma patologia que afeta 50 milhões de pessoas, sendo que cerca de 30% dos pacientes apresentam epilepsia refratária, ou seja, não respondem a terapia medicamentosa disponível. Portanto, é necessária a busca contínua de novos fármacos. Os complexos organometálicos vêm ao encontro a esta necessidade conjugando moléculas já aplicadas na terapia (como o ácido valproico), a metais essenciais e outros ligantes a fim de aprimorar os efeitos farmacológicos. Neste trabalho foram testados quatro complexos derivados do ácido valproico: [Cu(Valp)2Fen] , [Cu(Valp)2Bipi], [Zn(Valp)2Fen] e [Zn(Valp)2Bipi], através do screening toxicológico embrionário e atividade anticonvulsivante em zebrafish induzidos por pentilenotetrazol (PTZ). O complexo [Cu(Valp)2Bipi] apresentou maior toxicidade embrionária (CL50=0.12 μM), seguido pelo [Zn(Valp)2Bipi] (CL50 = 10μM). Estes mesmo complexos nas doses de 10 mM/Kg, 30 mM/Kg e 100 mM/Kg para derivado contendo zinco a intensidade das convulsões em relação ao valproato de sódio (175 mM/Kg) em peixes adultos, demonstrando ação superior ao fármaco tradicional. Devido a baixa toxicidade aliada a ação anticonvulsivante evidente selecionamos o derivado [Zn(Valp)2Bipi] para estudos futuros em modelos complexos de epilepsia. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, CAPES / The most important determinant of quality of life in patients with epilepsy is complete seizure control, and therefore this should be the ultimate goal of pharmacological therapy. Unfortunately, around 30% of epileptic patients still suffer with refractory epilepsy. Metal ions have been frequently incorporated into pharmaceuticals for therapeutic or diagnostic purposes and the research. In this study, we access the embryo toxicity and anticonvulsant activity of 4 novel metallodrugs, with Zn+2 and Cu+2, derivative with valproic acid and the N-donor ligand in adult zebrafish pentylenetetrazole epileptic seizure model. [Cu(Valp)2Bipy] LC50 in 48 Hours Post Fertilization (hpf) was 0.22 μM and 0.12 μM in 96 hpf followed by [Zn(Valp)2Bipy] (LC50 = 10 μM). This same metallodrugs ([CuValp)2Bipi] 10 mM/Kg and [Zn(Valp)2Bipi] 30 mM and 100 mM/Kg) displayed a superior activity reducing the seizure intensity compared to Sodium Valproate (175 mM/Kg). As conclusion, among all, the [Cu(Valp)2Bipi] showed the best anticonvulsant effects, but due to its toxic effects on embryos and larvae, the [Zn(Valp)2Bipi] should be considered the most promising for future studies as anticonvulsant drug.

O ácido valproico (AVP) é um fármaco de primeira linha no tratamento de convulsões parciais e generalizadas, porém os efeitos colaterais decorrentes das altas doses administradas produzem danos hepáticos por metabolização. O AVP apresenta alta afinidade com metais de transição e produz compostos de coordenação quimicamente estáveis. O presente estudo teve como objetivos sintetizar quatro complexos de AVP com Cu+2 e Zn+2 ligados com diiminas aromáticas 1,10-fenantrolina (Phen) e 2,2’-bipiridina (Bipy), determinar as estruturas químicas por espectrofotometria de absorção atômica (FAAS), espectrofotometria de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), espectrometria de massas de alta resolução (ESI-TOF-MS), e espectrometria de ressonância magnética nuclear (1H RMN e 13C RMN), avaliar as atividades antioxidantes por ensaios de Sod-like e Cat-like e determinar a citotoxicidade aguda frente à Artemia salina e à cultura celular CHO. O processo de síntese iniciou-se com a preparação dos compostos precursores Cu2(Valp)4 (1) e Zn2(Valp)4 (2) pela reação do valproato de sódio com os sais CuCl2 e ZnCl2 em meio aquoso. As estruturas químicas foram confirmadas por Ponto de Fusão, FAAS, FTIR, 1H RMN e 13C RMN. Os compostos de coordenação Cu(Valp)2(1,10-Phen) (3), Cu(Valp)2(2,2-Bipy).H2O (4), Zn(Valp)2(1,10-Phen).H2O (5) e Zn(Valp)2(2,2-Bipy).H2O (6) (inédito) foram sintetizados pela reação equimolar dos compostos 1 e 2 com os respectivos ligantes neutros 1,10- fenantrolina e 2,2-bipiridina em solvente DMF. Os dados das estruturas químicas dos compostos 3 e 4 foram obtidos por PF, UV-Vis, FAAS, FTIR e ESI TOF-MS e confirmados por comparação com dados da literatura. Os compostos 5 e 6 (inédito) foram analisados por PF, UV-Vis, FAAS, FTIR, ESI TOF-MS, 1H RMN e 13C RMN, e suas estruturas químicas foram confirmadas por comparação com a literatura (5) e por interpretação de espectros (6). O experimento de Sod-like para os compostos 3, 4, 5 e 6 não expressou atividade aparente para a metodologia utilizada, porém todos expressaram atividade de Cat-like. O experimento de citotoxidade aguda frente à A. salina indicou haver correlação dose/resposta para as diferentes concentrações testadas dos compostos 3, 4, 5 e 6 e para os controles 1,10-Phen, 2,2-Bipy e K2Cr2O7. O composto 3 mostrou-se o mais tóxico (CL50: 2 μg mL-1), seguido do composto 5 (CL50: 78 μg mL-1), composto 4 (CL50: 386 μg mL-1) e o composto 6 menos tóxico (CL50: 409 μg mL-1). Os resultados indicam haver maior toxicidade dos compostos com cobre, caso similar observado para os compostos com 1,10-Phen. Os experimentos de citotoxicidade aguda dos compostos 5 e 6 frente à linhagem celular CHO com 24 horas de exposição nas concentrações de 25, 20, 15, 10, 5 e 2 μg mL-1 não expressaram toxicidade para a metodologia utilizada. Os resultados corroboram com aqueles obtidos no ensaio de A. salina. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior. / Valproic acid (VPA) is a first-line drug in the treatment of seizures in general, but the side effects from high doses produce liver damage by metabolism. VPA has high affinity for transition metals and produces chemically stable coordination compounds. The present study aimed to synthesize four complexes VPA with Cu+2 and Zn+2 with 1,10- phenanthroline and 2,2’-bipyridine linked aromatic diimines, determine the chemical structures by FAAS, FTIR, ESI-TOF MS , 1H NMR and 13C NMR, evaluate the antioxidant activities by Sod-like and Cat-like and determine acute cytotoxicity front of Artemia salina (brine shrimp) and CHO cell culture. The synthesis procedure began with the preparation of precursor compounds Cu2(Valp)4 (1) and Zn2(Valp)4 (2) by the reaction of Sodium Valproate with chlorides of metals in aqueous medium. The chemical structures were confirmed by MP, FAAS, FTIR, 1H NMR and 13C NMR. Coordination compounds Cu(Valp)2(1,10-Phen) (3) Cu(Valp)2(2,2- Bipy).H2O (4), Zn(Valp)2(1,10-Phen).H2O (5) and Zn(Valp)2(2,2-Bipy).H2O (6) (unpublished) were synthesized by equimolar reaction of compounds 1 and 2 with the corresponding neutral ligands 1,10-phenanthroline and 2.2-bipyridine in DMF solvent. The data of chemical structures of compounds 3 and 4 were obtained by MP, UV-Vis, FAAS, FTIR and ESI-TOF MS and confirmed by comparison with the literature data. Compounds 5 and 6 (unpublished) were analyzed for MP, UV-Vis, FAAS, FTIR, ESI TOF-MS, 1H NMR and 13C NMR, and their chemical structures were confirmed by comparison with the literature (5) and interpretation spectra (6). The Sod-like experiments for compounds 3, 4, 5 and 6 were not significant, but all showed activity of Cat-like. The experiment of acute cytotoxicity in A. saline showed significant for compounds 3, 4, 5 and 6 in 8 different concentrations tested results. Compound 3 was found to be the most toxic (LC50: 2 mg mL-1), followed by compound 5 (LC50: 78 mg mL-1), compound 4 (LC50: 386 mg mL-1) and less toxic compound 6 (LC50: 409 mg mL-1). It can be observed correlation affix the higher toxicity of the compounds with copper, the case that observed for similar compounds with 1,10-Phen. The experiments of acute cytotoxicity of compounds 5 and 6 against CHO cell lines after 24 hours of exposure at concentrations of 25, 20, 15, 10, 5 and 2 μg mL-1 showed no significant differences in toxicities to controls. The results corroborate the results obtained using the A. salina.