Orientador : Marcelo de Carvalho Ramos / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-14T23:48:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Guerreiro_CarlosAlbertoMantovani_D.pdf: 2845785 bytes, checksum: 870aa3f7e6141fdab8d216d02aa3fca1 (MD5) Previous issue date: 1988 / Resumo: Entre outubro de 1984 e abril de 1987, realizamos estudo descritivo de 80 pacientes epilépticas crônicas. Acompanhamos prospectivamente pacientes epilépticas que: freqüentavam o Ambulatório de Epilepsia do HC-UNICAMP, não apresentavam distúrbio comportamental ou retardo mental evidentes, eram consideradas "retornos" no ambulatório, estavam na menacme, apresentavam crises epilépticas não controlado só pareceram a quatro sessões com intervalos semanais para colheita de amostras de soro e realização ,de EEGs. O objetivo do trabalho foi descrever neste grupo de pacientes a relação entre o ciclo menstrual e crises epilépticas observando variáveis clínicas e exames subsidiários. Descrevemos detalhadamente as características sócio-econômicas, os aspectos relacionados ao ciclo menstrual, a caracterização das epilepsias e os dados dos exames complementares. Os principais resultados da relação crise epiléptica e ciclo menstrual foram: a) Maior incidência das crises epilépticas no sexto final do ciclo menstrual, isto é, no período pré-menstrual. Este resultado não dependeu do número de ciclos analisados (menos do que cinco versus cinco ou mais). b) Encontramos 19, 30 e seis pacientes com piora peri-menstrual severa, moderada e leve conforme caracterização adotada, de um total de 59 pacientes com pelo menos três ciclos menstruais analisados. Apenas quatro pacientes não tiveram ciclos com piora peri-menstrual. c) Não houve diferença na distribuição das crises epilépticas das pacientes segundo a caixa etária. d) As pacientes com 11 ou mais anos de doença têm tendência à piora pré-menstrual, o que não ocorreu com as pacientes que apresentavam um a 10 anos de doença e) A freqüência das crises epilépticas não mostrou ser fator importante nas pacientes com piora das crises no período pré- menstrual f) A referência prévia de piora das crises próxima à menstruação não mostrou ser um dado relevante, uma vez que não houve diferença estatisticamente significante entre o grupo de mulheres que referiu relação das crises com a menstruação e o grupo que não referiu. g) As pacientes que apresentaram apenas crises tônico-clônicas generalizadas não tiveram maior tendência de piora peri-menstrual que as pacientes com apenas crises parciais. h) As pacientes cujas Tomografias Computadorizadas Cranianas (TCC) foram anormais tiveram tendência a ter crises no período pré-menstrual. i) As pacientes com EEGs anormais tiveram mais crises no período pré-menstrual quando comparadas com as pacientes com EEGs normais. j) Encontramos seis, 21 e 17 pacientes com piora ovulatória severa, moderada e leve, conforme caracterização adotada, de um total de 59 pacientes com pelo menos três ciclos menstruais analisados. Quinze pacientes não tiveram ciclos com piora ovulatória. k) Não encontramos no EEG maior incidência de atividade epileptiforme por unidade de tempo no período pré, menstrual ou peri- menstrual quando comparados ao restante do ciclo menstrual em 51 pacientes, cujos EEGs permitiram o estabelecimento de tal índice. l) Não houve diferença das dosagens séricas de fenitoína, fenobarbital e carbamazepina no período peri-menstrual quando compara das com o restante do ciclo menstrual. m) Não encontramos correlação significante entre o índice de anormalidades epileptiformes no EEG e o índice estrógeno/progesterona. Os nossos dados foram discutidos à luz da literatura disponível. Os nossos achados sugerem que os hormônios sexuais femininos modifiquem a excitabilidade cortical, particularmente quando há um prévio comprometimento anatômico evidente (TCC) ou funcional (EEG). / Abstract: This prospective study purpose with the a was assessing the seizures and relationship between epileptic menstrual From October 1984 through April 1987(a 30 cycle period) we studied 80 patients from the Outpatient Department of "Hospital das Clínicas or the University or Campinas (UNICAMP)", Campinas, São Paulo, Brazil. We selected mentally healthy women at menacme age, chronic epilepsy and at least one seizure in the month preceding last visit. They underwent four EEG's and weekly blood tests during one month. Most of the patients belonged to lower socio-economic classes. The prevalence or premenstrual syndrome and dysmenorrhea essentially the same as in the general population, according 1iterature. Most of the seizures were partial with secondary generalization and many were intractable.CT scan of the skull was done in 57 patients (71.25%) and all the patients had four EEG's. Forty-five patients on monotherapy had serum drug level determination. Sixty-nine patients had stradiol and progesterone blood levels checked. The main conclusions may be summarized as follows: a - There is a higher incidence of seizures in the premenstrual period. b - Age did not influence the distribution of seizures during the menstrual cycle. c - Patients with 11 or more years of disease showed more accentuation of pre mentrual seizures than patients with 10 or less years of disease. d - Patients with abnormal skull CT scans had more accentualion of premenstrual seizures than patients w1th normal exams. e - Patients with abnormal EEG's had more premenstrual seizures than patients wilh normal exams. f - The frequency of seizures out of the premenstrual period did not influence the occurence of premenstrual seizures. g - A previous complaint of accentualion of seizures during the premenstrual period did not make any difference between patienls who realized or did not realize this fact. h - Nineleen patients showed severe, 30 patients moderate and six patients mild exacerbation of premenstrual seizures, whi1e only four patients showed no exacerbation during this period.118 i - Six patients showed severe, 20 patients moderate and 17 patients mild accentuation of seizures during ovulation, while, 15 patients showed no ovulatory accentuation. j - There was no difference in premenstrual seizure frequency between patients presenting generalized tonic-clonic seizures and patients with partial seizures. k - Fifty-one patients showed no difference in the frequency of EEG epileptiform discharges between the premenstrual period and the rest of the menstrual cycle; me were able to formulate an EEG ihdex (number of spikes by second). l - There was no statistical difference in the blood levels of phenobarbital, phenytoin and carbamazepine between the premenstrual period and the rest of the menstrual cycle. m - The EEG epileptiform discharge index and the estradiol/progesterone index showed no correlation. We discussed our data in the light of the available literature. Our findings suggested that the female sexual hormones change the cerebral cortical excitability, particularly when there is an underlying structural pathology(as revealed by CT scan) or an electrical cerebral dysfunction (as revealed by EEG). / Doutorado / Doutor em Ciências Médicas

A epilepsia é uma patologia que afeta 50 milhões de pessoas, sendo que cerca de 30% dos pacientes apresentam epilepsia refratária, ou seja, não respondem a terapia medicamentosa disponível. Portanto, é necessária a busca contínua de novos fármacos. Os complexos organometálicos vêm ao encontro a esta necessidade conjugando moléculas já aplicadas na terapia (como o ácido valproico), a metais essenciais e outros ligantes a fim de aprimorar os efeitos farmacológicos. Neste trabalho foram testados quatro complexos derivados do ácido valproico: [Cu(Valp)2Fen] , [Cu(Valp)2Bipi], [Zn(Valp)2Fen] e [Zn(Valp)2Bipi], através do screening toxicológico embrionário e atividade anticonvulsivante em zebrafish induzidos por pentilenotetrazol (PTZ). O complexo [Cu(Valp)2Bipi] apresentou maior toxicidade embrionária (CL50=0.12 μM), seguido pelo [Zn(Valp)2Bipi] (CL50 = 10μM). Estes mesmo complexos nas doses de 10 mM/Kg, 30 mM/Kg e 100 mM/Kg para derivado contendo zinco a intensidade das convulsões em relação ao valproato de sódio (175 mM/Kg) em peixes adultos, demonstrando ação superior ao fármaco tradicional. Devido a baixa toxicidade aliada a ação anticonvulsivante evidente selecionamos o derivado [Zn(Valp)2Bipi] para estudos futuros em modelos complexos de epilepsia. / Submitted by Ana Guimarães Pereira (agpereir@ucs.br) on 2016-04-29T13:43:16Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao Lauren Dockhorn Grunspan.pdf: 2281256 bytes, checksum: 5ed8d708e6f55d2418086df48fc4f6ac (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-29T13:43:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Lauren Dockhorn Grunspan.pdf: 2281256 bytes, checksum: 5ed8d708e6f55d2418086df48fc4f6ac (MD5) Previous issue date: 2016-04-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, CAPES / The most important determinant of quality of life in patients with epilepsy is complete seizure control, and therefore this should be the ultimate goal of pharmacological therapy. Unfortunately, around 30% of epileptic patients still suffer with refractory epilepsy. Metal ions have been frequently incorporated into pharmaceuticals for therapeutic or diagnostic purposes and the research. In this study, we access the embryo toxicity and anticonvulsant activity of 4 novel metallodrugs, with Zn+2 and Cu+2, derivative with valproic acid and the N-donor ligand in adult zebrafish pentylenetetrazole epileptic seizure model. [Cu(Valp)2Bipy] LC50 in 48 Hours Post Fertilization (hpf) was 0.22 μM and 0.12 μM in 96 hpf followed by [Zn(Valp)2Bipy] (LC50 = 10 μM). This same metallodrugs ([CuValp)2Bipi] 10 mM/Kg and [Zn(Valp)2Bipi] 30 mM and 100 mM/Kg) displayed a superior activity reducing the seizure intensity compared to Sodium Valproate (175 mM/Kg). As conclusion, among all, the [Cu(Valp)2Bipi] showed the best anticonvulsant effects, but due to its toxic effects on embryos and larvae, the [Zn(Valp)2Bipi] should be considered the most promising for future studies as anticonvulsant drug.

A epilepsia é uma patologia que afeta 50 milhões de pessoas, sendo que cerca de 30% dos pacientes apresentam epilepsia refratária, ou seja, não respondem a terapia medicamentosa disponível. Portanto, é necessária a busca contínua de novos fármacos. Os complexos organometálicos vêm ao encontro a esta necessidade conjugando moléculas já aplicadas na terapia (como o ácido valproico), a metais essenciais e outros ligantes a fim de aprimorar os efeitos farmacológicos. Neste trabalho foram testados quatro complexos derivados do ácido valproico: [Cu(Valp)2Fen] , [Cu(Valp)2Bipi], [Zn(Valp)2Fen] e [Zn(Valp)2Bipi], através do screening toxicológico embrionário e atividade anticonvulsivante em zebrafish induzidos por pentilenotetrazol (PTZ). O complexo [Cu(Valp)2Bipi] apresentou maior toxicidade embrionária (CL50=0.12 μM), seguido pelo [Zn(Valp)2Bipi] (CL50 = 10μM). Estes mesmo complexos nas doses de 10 mM/Kg, 30 mM/Kg e 100 mM/Kg para derivado contendo zinco a intensidade das convulsões em relação ao valproato de sódio (175 mM/Kg) em peixes adultos, demonstrando ação superior ao fármaco tradicional. Devido a baixa toxicidade aliada a ação anticonvulsivante evidente selecionamos o derivado [Zn(Valp)2Bipi] para estudos futuros em modelos complexos de epilepsia. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, CAPES / The most important determinant of quality of life in patients with epilepsy is complete seizure control, and therefore this should be the ultimate goal of pharmacological therapy. Unfortunately, around 30% of epileptic patients still suffer with refractory epilepsy. Metal ions have been frequently incorporated into pharmaceuticals for therapeutic or diagnostic purposes and the research. In this study, we access the embryo toxicity and anticonvulsant activity of 4 novel metallodrugs, with Zn+2 and Cu+2, derivative with valproic acid and the N-donor ligand in adult zebrafish pentylenetetrazole epileptic seizure model. [Cu(Valp)2Bipy] LC50 in 48 Hours Post Fertilization (hpf) was 0.22 μM and 0.12 μM in 96 hpf followed by [Zn(Valp)2Bipy] (LC50 = 10 μM). This same metallodrugs ([CuValp)2Bipi] 10 mM/Kg and [Zn(Valp)2Bipi] 30 mM and 100 mM/Kg) displayed a superior activity reducing the seizure intensity compared to Sodium Valproate (175 mM/Kg). As conclusion, among all, the [Cu(Valp)2Bipi] showed the best anticonvulsant effects, but due to its toxic effects on embryos and larvae, the [Zn(Valp)2Bipi] should be considered the most promising for future studies as anticonvulsant drug.