Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Thèse (Ph.D.)--Université Laval, 1998. / Bibliogr.: f. [175]-185. Publié aussi en version électronique.

Thèse (M. Sc.) -- Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. [94]-119. Publ. aussi en version électronique.

Thèse (Ph.D.)--Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. 315-321. Publié aussi en version électronique.

Thèse(Ph.D)--Université Laval, 1998. / Bibliogr.: f. 130-143. Publié aussi en version électronique.

Th.--Göteborgs universitet. / Bibliogr. p. 253-264.

La ventilation mécanique(VM) est le premier traitement en réanimation du syndrome de détresse respiratoire aigüe permettant de maintenir une oxygénation tissulaire suffisante. Mais elle induit une atteinte de la fonction contractile des muscles respiratoires, principalement le diaphragme, augmentant ainsi la dépendance du patient vis à vis de son ventilateur. Cette pathologie musculaire acquise est appelée Dysfonction Diaphragmatique induite par la ventilation (VIDD). L’objectif de cette thèse est proposer, à partir d’un modèle murin de ventilation mécanique, les mécanismes physiopathologiques précoces impliqués dans cette dysfonction, afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans la prévention de cette pathologie musculaire.Nous avons montré en effet la présence, après 6 heures de ventilation mécanique chez la souris, d’un stress oxydant d’origine mitochondrial à la base d’une oxydation du récepteur à la ryanodine (RyR1), principal canal calcique impliqué dans le CEC. Nous avons également montré la présence au bout d’un temps de ventilation mécanique équivalent, d’une phosphorylation de ce même canal, du faite d’une activation de la voie des protéines kinase, secondaire à un stress adrénergique. Nous également avons démontré que ces deux modifications post traductionnelles du RyR1 devaient être nécessairement associées pour induire une atteinte fonctionnelle du canal avec fuite calcique dans le cytosol, du faite de la perte de liaison avec sa protéine stabilisatrice FKBP12. Dans ses travaux de thèse, nous montrons également, que ces anomalies de troubles de l’homéostasie calcique observée après 6 heures de ventilation mécanique, induisaient au bout de 12 heures de ventilation une activation secondaire de la protéolyse dépendante du calcium, associée à une atrophie. Ainsi ces résultats montrent l’intérêt de toutes thérapeutiques permettant de stabiliser la liaison entre le canal RyR1 et sa protéine FKBP12 dans la prévention de la VIDD. En effet, avons observé chez la souris, qu’un traitement anti oxydant spécifique de la mitochondrie (SS-31) ou qu’un traitement bétabloquant spécifique de la voie béta2 adrénergique (ICI-118551) ou qu’un traitement qui stabilise directement la liaison RyR1-FKBP12 (S107) permettaient de prévenir les troubles précoces de l’homéostasie calcique et l’apparition secondaire d’une protéolyse et d’une atrophie induite par la ventilation mécanique. Enfin, dans le dernier travail de ma thèse, je propose que la production de ROS mitochondriale, puisse être associée à un remodelage du réseau mitochondrial avec prépondérance d’un phénomène de fission des mitochondries. Ce remodelage, qui pourrait être considéré comme une adaptation de la mitochondrie du faite d’une rupture brutale de l’équilibre entre production et consommation d’énergie par la fibre musculaire. En effet, nous montrons qu’un inhibiteur de la fission mitochondriale (P110), qui bloque la liaison entre la protéine Drp1 et son récepteur, dans notre modèle animal de ventilation mécanique, pouvait prévenir l’apparition d’une VIDD. Ainsi dans la continuité de ses derniers travaux, afin de faire le lien entre fission mitochondriale et stress oxydant à la base des troubles de l’homéostasie calcique, j’espère montrer que ce traitement, au cours de la ventilation mécanique, limite la production de ROS mitochondriale, l’oxydation du canal RyR1, ainsi que la fuite calcique à travers le RyR1. Ces derniers travaux, mettraient en avant toute thérapeutique permettant de limiter les phénomènes de fission mitochondriale et ses conséquences dans la prévention de la VIDD.Mots clés : RyR, mitochondrie, dysfonction contractile, VIDD, stress oxydant / Mechanical ventilation (MV) is the first treatment in intensive care for acute respiratory distress syndrome to maintain adequate tissue oxygenation. However, it induces an impairment of the contractile function of the respiratory muscles, particularly the diaphragm, thereby increasing the patient's dependence on his ventilator. This acquired muscle disease have been termed ventilator induced diaphragmatic dysfunction (VIDD). The aim of this thesis is to propose, from a mouse model of mechanical ventilation, early pathophysiologic mechanisms involved in this dysfunction, to identify new therapeutic targets in preventing VIDD.We observed after 6 hours of mechanical ventilation, a mitochondrial oxidative stress which induces ryanodine receptor (RyR1) oxidation, the main calcium channel involved in the ECC. We also showed the presence after an equivalent time of mechanical ventilation, phosphorylation of RyR1, due to protein kinase activation, secondary to an adrenergic stress. Then, we have demonstrated that these post-translational modifications of RyR1 should be necessarily associated to trigger a functional impairment of RyR1 with calcium leakage from the sarcoplasmic reticulum to the cytosol, due to the loss of connection between RyR1 and the stabilizing protein KBP12. In his thesis, we also showed that these calcium homeostasis disorders, induced by 12 hours of ventilation, secondary activates the dependent proteolysis calcium and atrophy.Thus, these results show the benefit of all therapy stabilizing the connection between the RyR1 channel and the FKBP12 protein to prevent VIDD. Indeed, were observed in mice, that a specific mitochondrial anti-oxidant treatment (SS-31), or a specific beta-blocker treatment of beta2 adrenergic pathway (ICI-118551 ) or a treatment that stabilizes directly FKBP12- binding RyR1 (S107 ) prevent early disorders of calcium homeostasis and secondary appearance of proteolysis and atrophy induced by mechanical ventilation.Finally, in the last part of my work thesis, I suggest that mitochondrial ROS production may be associated with remodeling of the mitochondrial network with a preponderance of mitochondrial fission phenomenon. This remodeling could be seen as an adaptation of the mitochondria due to a sudden mismatch between energy production and consumption. Indeed, we showed that an inhibitor of the mitochondrial fission (P110), which blocks the connection between the DRP1 protein and its receptor in our animal model of mechanical ventilation, could prevent the appearance of VIDD. Thus the continuity of this last work of my thesis is to make the link between mitochondrial fission and oxidative stress underlying the disorders of calcium homeostasis. Indeed, I hope to show that this treatment during mechanical ventilation, may decrease mitochondrial ROS production, oxidation of RyR1 channel and calcium leak through the RyR1. This last work will emphasis any therapeutic which limit mitochondrial fission and its consequences, to prevent VIDD.Keywords: RyR1, mitochondria, contractile dysfunction, VIDD, oxidative stress

Les sports d'hiver regroupent un ensemble d’activité très répandus en France et dans le monde. Chaque année, les secouristes réalisent environ 50 000 interventions suite à des blessures sur les domaines skiables Français. Dans ce contexte, des campagnes de sensibilisation sont mises en place afin de diminuer l’adoption de comportements à risque sur les pistes de ski.Afin de renforcer ces campagnes, nous proposons d’utiliser les techniques d’amorçage développées en psychologie sociale. La technique développée consiste à réexposer les pratiquants à une amorce issue d’une affiche, à laquelle ils étaient préalablement exposés, préconisant de ralentir afin de diminuer leur vitesse sur les pistes. Plusieurs modérateurs impliqués dans la prise de risque ont été envisagés, à savoir la personnalité (recherche de sensation et impulsivité), l’autorégulation émotionnelle (fuite et évitement), le système nerveux autonome (représenté par le tonus vagal) et le risque objectif de se blesser.Dans trois études de laboratoire, nous montrons l’efficacité de la procédure d’amorçage afin de diminuer la prise de risque liée à la vitesse en ski. Parmi les principaux résultats, nous montrons que la recherche de sensation et le tonus vagal sont des facteurs modérateurs de la susceptibilité à l’amorçage. Nous montrons également, et de façon inattendue, la sensibilité particulière à l’amorçage d’un message de nature relaxante pour réduire la prise de risque en contexte de sports d’hiver.Deux études en situation écologique ont aussi été réalisées pour tester la procédure directement sur une piste de ski. Nous confirmons avec ces deux études que la réexposition à une amorce issue d’une affiche permet de réduire significativement la vitesse, particulièrement l’après-midi lorsque le risque de blessure est élevé.Ces travaux dans leur ensemble montrent que la procédure d’amorçage est efficace pour réduire la vitesse en sports d’hiver. La recherche de sensation, le système nerveux autonome et le risque objectif de se blesser devraient également être pris en compte dans la conception des campagnes de sensibilisation basée sur notre procédure d’amorçage. En conclusion, ces travaux sont les premiers du genre à avoir développé et testé une procédure originale de prévention afin de réduire la prise de risque en sports d’hiver. / Winter sports include a wide range of activities in France and around the world. Each year, rescuers perform about 50 000 intervention on French ski areas. In this context, prevention campaigns are developed to reduce risk behaviors on ski slopes.To enhance these campaigns, we propose to use the priming techniques. The technique consists in re-exposing skiers to a prime from a poster including a message advocating to slow down (to which they were previously exposed) in order to decrease the speed on ski slopes. Moderators involved in risk-taking were also considered, namely personality (sensation seeking and impulsivity), emotional self-regulation (escape and avoidance), autonomic nervous system (represented by vagal tone) and objective risk to injury.In three laboratory studies, we show the effectiveness of the priming procedure in order to reduce the risk-taking associated with speed in skiing. Among main results, we show that sensation seeking and vagal tone are important factors in susceptibility to the priming. We also show an unexpected result on the priming of a relaxing message to reduce the risk-taking in winter sports.Two ecological studies were also carried out to test the procedure directly on a ski slope. We confirm with these two studies that re-exposure to a leader from a poster significantly reduces speed, particularly for afternoon with a high risk injury.This work shows that the priming procedure is effective to reduce the speed in winter sports. The sensation-seeking, the autonomic nervous system and the objective injury risk should also be taken into account in the design of prevention campaigns based on our priming procedure. This work is the first to have developed and tested an original procedure to reduce the risk taking in winter sports.

Cette thèse traite du problème de la façon de prendre des décisions impliquant à la fois la temporisation et l'information ambiguë. Cette thèse se compose de trois chapitres. Le chapitre 1 passe en revue une série d'études sur l'influence de l'ambiguïté et de la temporisation sur la prise de décision individuelle, et soulève deux questions de recherche de la thèse actuelle: 1) Est-ce que les préférences d'ambiguïté des décideurs sont différentes pour les perspectives résolues dans le présent et l'avenir? et 2) Est-ce que les préférences temporelles de décideurs diffèrent sous les récompenses ambiguës et non ambiguës? Les chapitres 2 et 3 sont deux essais indépendants qui traitent de ces deux questions, respectivement. Le premier essai examine les préférences d'ambiguïté sous la résolution actuelle et retardée à travers les probabilités basses et hautes. Les résultats des trois études montrent un effet d'interaction entre le temps de résolution et le niveau de probabilité. Sous résolution immédiate, nous constatons que les individus présentent l'aversion d'ambiguïté à des probabilités élevées et ambiguïté-recherche faible, ou l'indifférence à faibles probabilités, cohérentes avec la littérature antérieure. Toutefois, la résolution future régresse aversion et de comportement de recherché à la neutralité. S’appuyant sur la théorie du niveau de construal et la théorie de double-processus, nous attribuons cet effet d'interaction à la différence de styles de traitement pour les perspectives présentes et futures. Le deuxième essai démontre l'impact de récompenses futures ambigus sur les préférences intertemporelles. Six études montrent que, malgré le fait que les récompenses ambiguës et retardées sont généralement detestés séparément, ensemble, elles produisent un effet positif. C'est-à-dire que, les récompenses ambiguës futures sont plus susceptibles d'être préférés que les récompenses précises (avec les valeurs attendues égales) dans la prise de decision intertemporelle. Nous proposons l'hypothèse de l’eclipse (overshadowing) pour expliquer cet effet et excluons trois autres possibilités. Enfin, nous établissons des conditions aux limites en examinant systématiquement si l'effet persiste à différents niveaux d'ambiguïté et de points de temps. / This dissertation addresses the issue of how to make decisions involving both time delay and ambiguous information. This dissertation is arranged into three chapters. Chapter 1 reviews a set of studies on the influence of ambiguity and time delay on individual decision making and raises two relevant research questions: (1) Are decision makers' ambiguity preferences different for prospects resolved in the present and the future?; and (2) Do decision makers' time preferences differ under ambiguous and unambiguous payoffs? Chapter 2 and 3 are two independent essays, each addressing one of the above questions. The first essay examines ambiguity preferences under present and delayed resolutions across low and high probabilities. Results of three studies show an interaction effect between resolution time and probability level. Under the immediate resolution, we find that individuals exhibit ambiguity aversion at high probabilities and weak ambiguity seeking or indifference at low probabilities, consistent with prior literature. However, delayed resolution regresses aversion and seeking behaviors to neutrality. Drawing on the construal level theory and the dual-process theory, we attribute this interaction effect to the difference in processing styles for present and future prospects. The second essay demonstrates the impact of ambiguous future payoffs on intertemporal preferences. Six studies show that, despite the fact that ambiguous and delayed payoffs are generally disliked separately, together they produce a positive effect. That is, ambiguous future payoffs are more likely to be preferred than precise payoffs (with equal expected values) in intertemporal decision-making. We propose the overshadowing hypothesis to explain this effect and rule out three other possibilities. Finally, we establish boundary conditions by systematically examining whether the effect persists at various ambiguity levels and time points.