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Caractérisation d'un nouveau modèle murin de glycogénose de type 1a : du métabolisme glucidique à la thérapie géniqueMutel, Élodie 18 January 2011 (has links) (PDF)
La glycogénose de type 1a (GSD1a) est une maladie métabolique rare liée à une absence d'activité glucose‐6 phosphatase (G6Pase). La G6Pase est une enzyme clé de la production endogène de glucose (PEG) catalysant l'hydrolyse du G6P en glucose avant sa libération dans le sang. Cette fonction est restreinte au foie, aux reins et à l'intestin. La GSD1a est caractérisée par des hypoglycémies chroniques, une hépatomégalie associée à une stéatose hépatique et une néphromégalie. A plus longterme, la plupart des patients développent des adénomes. Un modèle murin de GSD 1a existe mais les souris ne survivent pas après le sevrage. Nous avons donc généré un modèle original de GSD1a, en invalidant le gène de la sous‐unité catalytique de la G6Pase spécifiquement dans le foie, grâce à une stratégie CRE‐LOX inductible (souris L‐G6pc‐/‐). Dans ce travail, nous avons montré que les souris L‐G6pc‐/‐ sont viables et reproduisent parfaitement la pathologie hépatique de la GSD1a, y compris le développement d'adénomes hépatiques après 9 mois d'invalidation. La viabilité des souris nous a permis de débuter des traitements par thérapie génique ciblant le foie à l'aide de vecteurs lentiviraux et AAV. La survie de ces souris, qui ne peuvent pas produire du glucose par le foie, repose la question du rôle relatif de la production hépatique de glucose dans la régulation de la glycémie Nous avons montré que les souris L‐G6pc‐/‐ sont capables de réguler leur glycémie, même au cours d'un jeûne prolongé. Ce maintien de l'homéostasie glucidique est due à une induction rapide de la néoglucogenèse rénale et intestinale, principalement par un mécanisme dépendant du glucagon
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Theodor Fontane. L’acte littéraire ou la réponse de Narcisse / Theodor Fontane. The literary act as the response of NarcissusClot, Jean 22 January 2011 (has links)
Le présent travail propose une interprétation psychanalytique de l’œuvre de l’écrivain réaliste allemand Theodor Fontane (1819 1898). À la lumière de la théorie freudienne et des thèses de Béla Grunberger sur le narcissisme, nous montrons ce que sont les ressorts et les enjeux inconscients de la création littéraire, chez cet auteur, laquelle, dans son principe, reproduit le schème de la position fantasmatique régressive que ménageait la grande passion ludique de l’enfant, le jeu de cache cache selon un mode spécifique. Partant du constat de la structure obsessionnelle des romans, notre étude met en évidence, dans un premier livre, l’existence, « sous » la fable sociale récurrente de la liaison amoureuse illicite, sanctionnée (adultère et relations équivalentes), d’un singulier scénario s’articulant autour de la dynamique du « pseudo Œdipe », que décrit Grunberger (procédure d’évitement, à des fins de régression), et du mécanisme de la défense masochique. L’analyse de ce « mythe personnel » (Mauron), comme situation dramatique interne, nous amène à dégager les traits particuliers des éléments constitutifs de la personnalité psychique de Fontane (imagos et instances), puis à établir la genèse de sa position « pseudo œdipienne » et à faire ressortir le rapport qui la lie au processus de création (« rétablissement narcissique »). Les résultats acquis sont passés au révélateur de la vie de l’écrivain. Dans un second livre, nous nous penchons, tour à tour, sur les divers aspects essentiels de l’œuvre, réexaminés sous le nouvel éclairage apporté : fonctionnalité de l’ambivalence, conception du réalisme « poétique » (transfigurateur), recherche de la conciliation des principes contraires, écriture comme la pratique d’un jeu de cache cache (questions du dialogisme, de la stratégie narrative, du symbolisme). La dernière partie est consacrée à l’étude de la problématique cardinale de la régression narcissique, à laquelle tout mène, ici : instrumentalisation du complexe de la faute et de la sanction, à visée autodestructrice, dans une tension vers la mort fantasmée comme le retour à l’état de félicité du séjour au sein originel. / This study offers a psychoanalytical interpretation of the works of Theodor Fontane (1819 1898), the German realist writer. In the light of the Freudian theory and of Béla Grunberger’s theses on narcissism, we show the unconscious motivations which gave rise to this author’s literary creation and what is at stake in this process for him. The act of writing is based here on the principle of reproducing the scheme of the fantastical regressive position which was generated by Fontane’s strong passion as a child for the game of hide and seek, which he played in his own specific way. Considering the obsessive structure of his novels, in our first book we demonstrate the existence — “beneath” the ever present social dictum of the forbidden love affair that is always to be punished (adultery and similar relationships) — of a particular scenario revolving around the dynamic of the “pseudo Oedipus”, as described by Grunberger (avoidance procedure aiming at regression) and the mechanism of masochistic defense. The analysis of this “personal myth” (Mauron), as an inner dramatic situation, leads us, first, to unearth the specific features of the elements which make up Fontane’s psychic personality (imagoes and agencies), and then to establish the genesis of his “pseudo oedipal” position and to highlight its link with the creative process (“narcissistic restoration”). Our results are substantiated through the writers’s biography. In the second book we deal with the essential aspects of Fontane’s work, which we re examine thanks to what we have brought to light: the functionality of ambivalence, the conception of transfigurating “poetic” realism, the attempt to reconcile opposite principles and writing as a game of hide and seek (dialogism, narrative strategy, symbolism). The last part of our study is devoted to the cardinal issue of narcissistic regression to which everything leads: mainly the instrumentation of the complex of guilt and retribution with a self destructing aim in a tropism towards death fantasized as a return to the original state of bliss in the womb.
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Caractérisation d’un nouveau modèle murin de glycogénose de type 1a : du métabolisme glucidique à la thérapie génique / Characterization of a new mouse model of glycogen storage disease type 1a : from glucose homeostasis to gene therapyMutel, Élodie 18 January 2011 (has links)
La glycogénose de type 1a (GSD1a) est une maladie métabolique rare liée à une absence d’activité glucose‐6 phosphatase (G6Pase). La G6Pase est une enzyme clé de la production endogène de glucose (PEG) catalysant l’hydrolyse du G6P en glucose avant sa libération dans le sang. Cette fonction est restreinte au foie, aux reins et à l’intestin. La GSD1a est caractérisée par des hypoglycémies chroniques, une hépatomégalie associée à une stéatose hépatique et une néphromégalie. A plus longterme, la plupart des patients développent des adénomes. Un modèle murin de GSD 1a existe mais les souris ne survivent pas après le sevrage. Nous avons donc généré un modèle original de GSD1a, en invalidant le gène de la sous‐unité catalytique de la G6Pase spécifiquement dans le foie, grâce à une stratégie CRE‐LOX inductible (souris L‐G6pc‐/‐). Dans ce travail, nous avons montré que les souris L‐G6pc‐/‐ sont viables et reproduisent parfaitement la pathologie hépatique de la GSD1a, y compris le développement d’adénomes hépatiques après 9 mois d’invalidation. La viabilité des souris nous a permis de débuter des traitements par thérapie génique ciblant le foie à l’aide de vecteurs lentiviraux et AAV. La survie de ces souris, qui ne peuvent pas produire du glucose par le foie, repose la question du rôle relatif de la production hépatique de glucose dans la régulation de la glycémie Nous avons montré que les souris L‐G6pc‐/‐ sont capables de réguler leur glycémie, même au cours d’un jeûne prolongé. Ce maintien de l’homéostasie glucidique est due à une induction rapide de la néoglucogenèse rénale et intestinale, principalement par un mécanisme dépendant du glucagon / Glycogen storage disease type 1a (GSD1a) is a rare metabolic disorder due to an absence of glucose‐6 phosphatase (G6Pase) activity. G6Pase is the key enzyme of endogenous glucose production (EGP) and catalyzes the last step before the glucose release into the bloodstream. This function to produce glucose is restricted to the liver, the kidneys and the intestine. GSD1a is characterized by chronic hypoglycemia, hepatomegaly associated with hepatic steatosis and nephromegaly. The longterm complications of G6Pase deficiency include hepatocellular adenomas. The available animal model of GSD1a rarely survive over three months of age and the study of mechanisms of hepatocellular adenomas development cannot be investigated. So, we generated an original mouse model of GSD1a with a liver‐specific invalidation of catalytic subunit of G6Pase gene by an inducible CRE‐LOX strategy (L‐G6pc‐/‐ mice). In this work, we demonstrated that L‐G6pc‐/‐ were viable and totally reproduced the liver pathology of GSD1a, including the late development of hepatocellular adenomas. Then, we have begun liver gene therapy treatment using lentiviral and AAV vectors to correct the hepatic pathology. Finally, concerning glucose homeostasis, we have demonstrated that L‐G6pc‐/‐ were able to regulate blood glucose, during prolonged fast, even in the absence of hepatic glucose production. Rapidly, L‐G6pc‐/‐ mice were able to induce renal and intestinal gluconeogenesis thanks to a key role of glucagon and the development of a metabolic acidosis. These results provide evidence that the major role of the liver for EGP during fasting requires re‐examination
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