No description available.

Background: Transrectal ultrasound is commonly performed in the clinical evaluation of the prostate. Ultrasound-guided randomized sextant biopsy became the standard procedure for the diagnosis of carcinoma of the prostate (CaP). A guided biopsy of sonographically irregular lesions of the prostate is not performed in randomized biopsies. An almost generally accepted opinion is that hypoechoic lesions are suspicious for the presence of CaP. However, the role of prostatic lesions with an echogenicity other than iso- or hypoechoic, e.g. hyperechoic or irregular lesions in relation to CaP is not clear. The intention of the present prospective study was to clarify the role of different prostatic ultrasound findings with a new-generation ultrasound probe in regard to their relevance concerning the presence of cancer. Material and Methods: 265 patients who were referred for prostatic evaluation because of an elevated PSA serum level or a positive digital rectal examination were enrolled in a prospective study. All patients had a systematic ultrasound-guided sextant biopsy of the prostate and a 4-core biopsy of the transition zone. All biopsy cores taken were guided by transrectal ultrasound. In case of a sonographically suspicious lesion, biopsy was always directed into this area. The predominant ultrasound appearance was separately recorded for each core. Results: Carcinoma of the prostate was detected in 87 (32.8%) of the 265 patients. Biopsy cores with isoechoic ultrasound findings revealed CaP in 7.6%. The data for hypoechoic, hyperechoic, mixed-echoic and anechoic lesions were 34.5, 26.9, 21.1 and 0%, respectively. Hypoechoic ultrasound findings were less frequently found in the transition zone of the prostate, but the rate of CaP detection was the same as in the peripheral zone of the prostate. Conclusions:The transrectal ultrasound pattern of the prostate yields important information about the presence of carcinoma of the prostate. Especially hypoechoic lesions indicate the presence of CaP in a significant proportion of cases. However, hyperechoic lesions and lesions of mixed or irregular echogenicity were found to contain cancer in significant numbers as well, and should therefore be considered to be suspicious for cancer when performing transrectal ultrasound of the prostate. Directed biopsy of irregular ultrasound patterns in the prostate seems therefore to be recommendable. / Hintergrund: Der transrektale Ultraschall ist die häufigste bildgebende Untersuchung zur klinischen Beurteilung der Prostata. Zur Diagnostik des Prostatakarzinoms (PCa) hat sich die ultraschallgesteuerte Sextanten-Biopsie als Standardverfahren etabliert. Eine gezielte Biopsie irregulärer Ultraschallbezirke ist hier nicht vorgesehen. Es ist jedoch bekannt, daß sonographisch echoarm erscheinende Areale suspekt für die Präsenz eines PCa sind. Die Wertigkeit nicht einheitlicher oder echoreicher Ultraschallmuster ist jedoch bisher nicht zweifelsfrei geklärt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mit einem Ultraschallgerät der neuesten Generation die Bedeutung der verschiedenen Ultraschallmuster bezüglich des Vorhandenseins von Prostatakarzinomen zu klären. Material und Methoden: 265 Patienten mit erhöhten PSA-Serumwerten oder suspekten Tastbefunden der Prostata wurden in die prospektive Untersuchung eingeschlossen. Bei allen Patienten wurden systematische, ultraschallgesteuerte Prostatabiopsien, wie in der Sextantenbiopsie vorgesehen, und 4 Zylinder aus der Transitionalzone entnommen. Bei der Biopsie wurde jedoch gezielt die Punktion in Bereichen von – falls vorhanden – irregulärem Ultraschallmuster vorgenommen und das entsprechende Ultraschallbild dokumentiert. Ergebnisse: Bei 87 der 265 Patienten (32,8%) wurden Prostatakarzinome nachgewiesen. Biopsiezylinder aus isodensen Bereichen wiesen in 7,6% ein Prostatakarzinom auf. Die Karzinomhäufigkeit bei Biopsie von echoarmen und echoreichen Arealen sowie von Arealen mit unterschiedlichen Echomustern und von zystischen Arealen wurde mit 34,5, 26,9, 21,1 bzw. 0% ermittelt. Echoarme Befunde wurden seltener in der Transitionalzone nachgewiesen, waren jedoch dort in etwa gleicher Häufigkeit mit einem Karzinom verbunden wie in der peripheren Zone. Schlußfolgerungen: Das transrektale Ultraschallmuster in der Prostata liefert wichtige Hinweise auf das Vorhandensein eines Prostatakarzinoms. Insbesondere echoarme Läsionen deuten auf ein PCa hin. Echoreiche Läsionen und solche mit unterschiedlichen Echomustern enthielten jedoch Karzinome in so bedeutender Anzahl, daß diese Läsionen ebenfalls als karzinomverdächtig eingestuft werden müssen und auch eine gezielte Biopsie dieser Areale im Rahmen der Sextantenbiopsie empfehlenswert erscheint. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Beim Prostatakarzinom handelt es sich, auf Deutschland bezogen, eindeutig um die häufigste Krebserkrankung und die dritthäufigste Krebstodesursache bei Männern. Neben diversen Umwelt- und Lifestyle-Faktoren konnte das Patientenalter als weiterer zentraler Risikofaktor identifiziert werden. Allerdings liegt als onkologische Besonderheit ein Großteil der Prostatakarzinome in einem klinisch inapparenten Stadium vor und hat daher keinen Einfluss auf die Lebensqualität und erwartung des betroffenen Mannes. Daraus leiten sich wiederum besondere Herausforderungen an mögliche Screeningprogramme und die verschiedenen Therapiekonzepte ab, da die Gefahr einer Überdiagnose und Übertherapie droht. Dabei reichen die momentan etablierten, kurativen und unter anderem vom Tumorstadium abhängigen Therapieoptionen von einer engmaschigen Befundkontrolle (Active Surveillance) bis hin zu einer radikalen Entfernung der Prostata. Grundlage für die Diagnosestellung und Therapieentscheidung bildet dabei das histologische Gleason Grading des Pathologen. Im Allgemeinen beruht das Gleason Grading auf einer Analyse der Mengenanteile verschiedener histologischer Muster und einer morphologischen Beschreibung der Drüsenarchitektur, wobei die Summe der beiden häufigsten Wachstumsformen einen Score ergibt. Unter anderem in Übereinstimmung mit dem rezidivfreien Überleben werden im aktuellen Gleason Grading die Kombinationen aus fünf histologischen Wachstumsmustern zu fünf Malignitätsgruppen zusammengefasst und unterschieden. Aufgrund der relativ subjektiven qualitativen und quantitativen Beurteilung durch den Pathologen, weist das Gleason Grading trotz aller Anpassungen und Verbesserungen teils noch erhebliche Defizite in der intra und interindividuellen Reproduzierbarkeit auf. Aufgrund der auf einer Beschreibung der Drüsenmorphologie beruhenden Beurteilung des Prostatakarzinoms kann die medizinische Bildverarbeitung nicht nur durch die immensen Möglichkeiten der Musterextraktionsalgorithmen den Pathologen in seinem Arbeitsprozess beziehungsweise seiner Entscheidungsfindung unterstützen und insbesondere zu einer Standardisierung und Verbesserung der Reproduzierbarkeit beitragen. In der vorliegenden Arbeit wird das Gleason Grading unter Anwendung expliziter histopathologischer Kenntnisse durch morphometrische Deskriptoren der medizinischen Bildverarbeitung abgebildet. Der hier etablierte Algorithmus gliedert sich in drei Abschnitte. Zunächst werden mit Hilfe diverser vorverarbeitender Bildbearbeitungsschritte die Drüsenepithelien aus den digitalisierten H&E gefärbten Schnitten von Nadelstanzbiopsien der Prostata extrahiert, um diese anschließend im zweiten Abschnitt der Tumordetektion zuführen zu können. Hierbei werden verschiedene Malignitätskriterien des Prostatakarzinoms unter bildmorphologischen Gesichtspunkten miteinander verknüpft und eine Identifikation der tumorösen Strukturen vorgenommen. Im dritten Abschnitt werden die gefundenen Tumorareale mittels zweier morphometrischer Deskriptoren verschiedenen Malignitätsstufen zugeordnet.:Bibliographische Beschreibung 3 Inhaltsverzeichnis 4 1 Einführung und Motivation zur Arbeit 6 1.1 Intention 6 1.2 Vorarbeiten 8 1.3 Forschungsstand 13 2 Pathologie des Prostatakarzinoms 18 2.1 Anatomie und Physiologie der Prostata 18 2.2 Ätiologie und Pathogenese 20 2.3 Diagnostik 22 2.4 Grading 27 2.5 Therapie 35 3 Methoden für ein formbasiertes Grading 41 3.1 Überblick 41 3.2 Vorverarbeitung 43 3.2.1 Skalierung 43 3.2.2 Farbseparierung 43 3.2.3 Histogrammanpassung 46 3.2.4 Kantenerhaltende Glättung 48 3.2.5 Binarisierung der Epithelien 50 3.3 Detektion 53 3.3.1 Wanddickenmessung 53 3.3.2 Formbetrachtung 60 3.3.3 Nachbarschaftsanalyse 61 3.4 Klassifikation 62 3.4.1 Inverse Kompaktheit 62 3.4.2 Lochanzahl 64 4 Material 68 4.1 Probenart und -gewinnung 68 4.2 Pilotdatensatz 70 4.3 Kohorte 70 5 Ergebnisse 73 5.1 Pilotdatensatz 76 5.2 Kohorte 81 6 Diskussion 85 7 Ausblick 92 8 Zusammenfassung 94 9 Literaturverzeichnis 97 Appendix 114 A.1 Abbildungsverzeichnis 114 A.2 Tabellenverzeichnis 117 A.3 Eigene Beiträge 118 A.4 Programmcode 119 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 124 Lebenslauf 125 Danksagung 126

Im Rahmen einer prospektiven Studie wurden zwischen Juli 2007 und Oktober 2008 Patienten mit Prostatakarzinom in der Klinik für Urologie des Universitätsklinikums Leipzig befragt. Die Lebensqualität und Lebenszufriedenheit wurden mit Hilfe von Selbstbeurteilungsfragebögen (EORTC QLQ-C30, SF-8 und FLZM) erfasst. Insgesamt lagen Daten von 276 Patienten vor. Ziel der Arbeit war es, den Verlauf von Lebensqualität und Lebenszufriedenheit über drei Monate nach dem Klinikaufenthalt zu beobachten, sowie diese Daten mit denen der Allgemeinbevölkerung zu vergleichen. Weiterhin wurden verschiedene Einflussfaktoren auf Lebensqualität und Lebenszufriedenheit bewertet. Prostatakarzinompatienten gaben die schlechteste Lebensqualität zum Zeitpunkt vierzehn Tage nach Entlassung aus der Klinik an. Innerhalb von drei Monaten erreichten sie wieder das Ausgangsniveau an Lebensqualität. Insgesamt zeigten sich kaum klinisch bedeutsame Unterschiede in der Lebensqualität zwischen Patienten und Allgemeinbevölkerung. Die Lebenszufriedenheit nahm im Verlauf zwar ab, jedoch gaben die Prostatakrebspatienten zu fast allen Zeitpunkten eine ähnliche oder sogar höhere Lebenszufriedenheit als die Vergleichsgruppe an. Die einzige, aber wichtige Ausnahme hiervon bildete der Bereich Sexualität, hier waren die Patienten nach 3 Monaten deutlich unzufriedener als die Männer der Allgemeinbevölkerung. Alter, Bildungsgrad und die seit Diagnosestellung vergangene Zeit stellten sich im Gegensatz zum Tumorstadium als Einflussfaktoren für die Beurteilung der Lebensqualität dar. Alle diese Faktoren zeigten jedoch keinen signifikanten Einfluss auf deren Lebenszufriedenheit. Die Korrelationen zwischen den drei eingesetzten Fragebögen waren fast ausnahmslos positiv, entsprechend einer gleichsinnigen Variabilität. Eine generelle psychoonkologische Betreuung aller Patienten scheint nicht notwendig, jedoch sollten Ärzte für die Probleme des Einzelnen sensibilisiert sein um rechtzeitig Hilfe anbieten zu können.

Objective Age is known to have an impact on outcomes after radical prostatectomy (RP). However, age differences can be investigated from a cross-sectional as well as from a longitudinal perspective. This study combines both perspectives. Materials and methods LAP-01 is the first multicenter randomized patient blinded trial comparing outcomes after robotic-assisted and laparoscopic RP. This study stratified the entire population that received nerve-sparing surgery and was potent at baseline by the following ages: ≤ 60 years, 61–65 years, and > 65 years. Potency was assessed using the IIEF-5. The EORTC QLQ-C30 was used for global health perception and the EORTC QLQ-PR25 for urinary symptoms. Continence was assessed by the number of pads used. Longitudinal change was assessed using either validated anchor-based criteria or the 1 or 0.5-standard-deviation criterion. Worsening of continence was measured by increasing numbers of pads. Results 310 patients were included into this study. Older patients had a significantly higher risk for worsening of continence at 3 and 6 months (OR 2.21, 95% CI [1.22, 4.02], p = 0.009 and OR 2.00, 95% CI [1.16, 3.46], p = 0.013, respectively); at 12 months, the odds of worsening did not differ significantly between age groups. Potency scores were better in younger patients from a cross-sectional perspective, but longitudinal change did not differ between the age groups. In contrast, global health perception was better in older patients from a cross-sectional perspective and longitudinal decreases were significantly more common among the youngest patients, at 12 months (36.9% vs. 24.4%, p = 0.038). Conclusion From a cross-sectional perspective, function scores were better in younger patients, but from a longitudinal perspective, age differences were found in continence only. In contrast, global health scores were better in older patients from a cross-sectional and longitudinal perspective.

Die fokale Therapie mit hochintensivem fokussierten Ultraschall (HIFU) ist eine Option für die Behandlung von Prostatakrebs und wird häufig durch MRT nachuntersucht. Die bildgebende Beurteilung des postinterventionellen Status erfordert jedoch genaue Kenntnisse über typische verfahrensbedingte Veränderungen in der MRT der Prostata, die bisher nur spärlich vorhanden sind, insbesondere bei unilateraler HIFU-Behandlung und später Nachuntersuchung (nach ≥6 Monaten). Ziel dieser Arbeit war es, die Art und Häufigkeit solcher MRT-Befunde bei Patienten ohne Rezidiv 12 Monate nach einer HIFU-Hemiablation der Prostata zusammenzustellen.:I. Abkürzungsverzeichnis 1. Einführung 1.1. Einleitung 1.2. Das Funktionsprinzip von HIFU 1.3. Die Entwicklung der klinischen Anwendungen von HIFU 1.4. Die Auswirkungen von HIFU auf histologischer Ebene 1.5. HIFU – die Charakteristika der postinterventionellen MR-Bildgebung 1.6. Diese Studie – Grundlagen und Entwicklung 2. Originalpublikation 3. Zusammenfassung der Arbeit 4. Abbildungen 4.1. Häufigkeit des Prostatakarzinoms 4.2. HIFU-Anwendungsformen 4.3. Inzidenzrate der häufigsten Tumorentitäten des Mannes 4.4. Rezidivfreies Überleben nach Prostatektomie in Abhängigkeit vom Gleason-Score 4.5. Funktionsprinzip der HIFU-Ablation 4.6. Intraprostatische Kavität nach HIFU am Tiermodell 4.7. Zeitliche Entwicklung des Prostatavolumens nach HIFU 4.8. Individuelle Volumenänderungen des therapierten und kontralateralen Prostatalappens 4.9. Volumenänderung des therapierten Prostatalappens 4.10. Typische Konfiguration der Flüssigkeitsansammlung 5. Tabellen 5.1. Formular für radiologische Befundung 5.2. Beispielergebnis für seitengetrennte Prostatavolumetrie 5.3. Patientencharakteristika 6. Literaturverzeichnis 7. Darstellung des eigenen Beitrags 8. Selbstständigkeitserklärung 9. Lebenslauf 10. Publikationen

Im Fokus der Dissertation stand die Evaluierung molekularer Möglichkeiten zur Findung geeigneter Biomarker für das Prostatakarzinom (PCa). Zunächst wurde die epigenetische Promotormethylierung der Gene GSTP1, RARbeta2, APC und PITX2 im Hinblick eines möglichen Methylierungsfeldeffektes untersucht. Die RARβ2-Promotormethylierung konnte als potentieller Marker zur Tumorvorhersage im histologisch normal erscheinenden Gewebe bestimmt werden. GSTP1 zeigte eine äußerst spezifische Tumormethylierung, was dessen diagnostisches Potenzial unterstreicht. Die Methylierung korrelierte zudem mit pathologischen Parametern. Ein Screening im Array-Format identifizierte weitere Gene, deren Promotormethylierung diagnostisch interessant sein könnten. Des Weiteren wurden Genexpressionsanalysen angiogenetischer und Endothel-assoziierter Faktoren durchgeführt, deren diagnostische und prognostische Aussagekraft für das PCa ermittelt wurden. Dabei konnte für Caveolin-1 (CAV1) eine signifikante Herunterregulierung der mRNA-Menge im Tumor gezeigt werden. Die Bisulfit-Sequenzierung von sieben CpG-Dinukleotiden im CAV1-Promotor ergab zwischen Tumor- und tumorangrenzendem Gewebe differenzielle Methylierungsmuster, die zu einer verminderten CAV1-Transkription führen könnten. Zudem führte eine 5-Aza-2-desoxycytidin-Behandlung der CAV1-defizienten LNCaP-Zelllinie zur Reexpression. Weiterhin assoziierte CAV1 invers mit pathologischen Parametern und zeigte prognostische und diagnostische Relevanz. Immunhistologisch wurde CAV1 z.T. deutlich verringert in Endothelzellen und Fibroblasten des Tumors nachgewiesen. Ko-Kultivierungsversuche von HUVEC mit konditionierten Zellmedien ergaben z.T. signifikant reduzierte CAV1-Mengen in HUVEC. Die Ergebnisse zeigen, dass epigenetische Veränderungen wertvolle Informationen zur Diagnostik, Prognostik und Progression des PCa liefern. Zudem konnte CAV1 als potentieller Marker des PCa identifiziert werden. / The focus of the thesis was to evaluate molecular possibilities to find suitable biomarkers for prostate cancer (PCa). First, the epigenetic promoter methylation patterns of several genes (GSTP1, RARbeta2, APC and PITX2, respectively) were investigated for a possible methylation field effect. The RARbeta2 promoter methylation could be determined as a possible marker for tumor prediction in histologically normal-appearing tissue. GSTP1 showed a highly specific tumor methylation, underlining its diagnostic potential. The methylation also correlated with pathological parameters. Screening in an array format identified other genes whose promoter hypermethylation could be diagnostically interesting. Furthermore, gene expression analysis of angiogenic and endothelial-associated factors was performed to determine their diagnostic and prognostic potentials for PCa. For CAV1, a significant down-regulation of its mRNA level could be determined in the tumor. Bisulfite sequencing of seven CpG dinucleotides in the CAV1 promoter showed different methylation patterns between tumor and tumor adjacent tissue that could cause a reduced transcription. Furthermore, treatment of the CAV1-deficient LNCaP cell line with 5-aza-2-deoxycytidine led to CAV1 reexpression. Additionally, CAV1 inversely associated with pathological parameters and showed prognostic and diagnostic relevance. Immunohistochemical analysis clearly demonstrated decreases in CAV1 protein expression in endothelial cells and fibroblasts of the tumor. Conditioned media of cultivated tumor cells partly induced downregulation of the CAV1 protein level in HUVEC. The results show that epigenetic and angiogenic processes play crucial roles and provide valuable information for diagnosis, prognosis and progression of PCa. Moreover, CAV1 could be identified as a potential marker of prostate cancer.

Das Prostatakarzinom (PCa) ist die am häufigsten diagnostizierte Krebsneuerkrankung bei Männern in Deutschland sowie die dritthäufigste Ursache krebsbedingter Sterbefälle. Die Therapiemöglichkeiten für das PCa sind sehr beschränkt und mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Daher wurden in dieser Arbeit neue Therapieansätze verfolgt: zum einen wurde das Phytoöstrogen Tectorigenin (TG) und zum anderen der Histon-Deacetylase-Inhibitor (HDI) Valproinsäure (VPA) auf die jeweilige Wirksamkeit gegen das PCa untersucht. Das Phytoöstrogen Tectorigenin wird aus dem Gesamtextrakt von Belamcanda chinensis-Rhizomen isoliert. Dieser Gesamtextrakt wurde zunächst in PCa-Zellen in vitro getestet. Sowohl in den humanen PCa-Zellen LNCaP als auch in den murinen PCa-Zellen 2E, die aus dem Prostatatumor einer Maus des TRAMP-(transgenic adenocarcinoma of mouse prostate) Mausmodells neu etabliert wurden, konnte eine Inhibition der Zellproliferation sowie eine Veränderung der Expression ausgewählter PCa-relevanter Gene detektiert werden. Anschließend wurde eine Microarray-Analyse durchgeführt, bei der einige differentiell exprimierte Gene nach der Behandlung der humanen LNCaP-Zellen mit Tectorigenin identifiziert werden konnten. Neben einer Reihe von Androgen-induzierten Genen traten u.a. der IGF-IR (insulin-like growth factor I receptor) und PSA (prostate specific antigen) auf. In vivo-Studien in TRAMP-Mäusen konnten zudem eine langsamere Progression des PCa nach Behandlung mit Tectorigenin zeigen. In den in vivo-Studien an subkutanen LNCaP-Tumoren im Nacktmaus-Modell konnte sowohl ein vermindertes Tumorgewicht als auch eine verminderte Tumorgröße nach der Behandlung der Mäuse mit Tectorigenin beobachtet werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Wirkung des HDI VPA auf PCa-Zellen untersucht. Funktionell konnte eine erhöhte Acetylierung des Histons 3 an Lysin 9 sowie eine Verringerung der Zellproliferation, -migration und -invasion nach der Behandlung der primären PCa-Zellen 2E mit VPA gezeigt werden. Molekular konnten einige differentielle Genexpressionen nach der Behandlung der 2E-Zellen mit VPA detektiert werden. Es konnte z.B. eine Abnahme der Androgenrezeptor-Expression, eine Zunahme der Expression des proapoptotischen Proteins Bim sowie eine Verringerung der Expression von Foxo1 und Gsk3β gezeigt werden. Weiterhin wurde eine Deregulation von Zellzyklus- und Angiogenese-relevanten Genen wie z.B. Cdkn1a, Cdk4, Vegfa und Hif1α beobachtet. Des Weiteren wurden Kandidatengene aus einer früheren Microarray-Analyse untersucht. Für alle sieben untersuchten Kandidatengene wurde die differentielle Genexpression nach der Behandlung der 2E-Zellen mit VPA sowohl konzentrations- als auch zeitabhängig mittels quantitativer real time PCR bestätigt. Für die verstärkt exprimierten Gene konnte ein Zusammenhang mit einer erhöhten Acetylierung des Promotorbereichs der jeweiligen Gene nach VPA-Behandlung dargestellt werden. Das Kandidatengen Cyclin D2 wurde für weiterführende Untersuchungen ausgewählt. Als einziges Mitglied der D-Typ-Cycline lag Cyclin D2 nach VPA-Behandlung verstärkt exprimiert vor. Diese Re-Expression konnte auch durch die Behandlung mit HDIs verschiedener Wirkstoffklassen hervorgerufen werden. Die Untersuchung der PCa-Zelllinien PC-3, DU145 und LNCaP nach VPA-Behandlung zeigte ebenfalls, wie bei den primären PCa-Zellen 2E, eine Re-Expression von Cyclin D2 sowie eine Inhibition der Proliferation. Nicht-maligne Zelllinien, die bereits eine hohe Basalexpression von Cyclin D2 aufweisen, veränderten durch VPA die Cyclin D2-Expression nicht und auch der Effekt auf die Zellproliferation war nur moderat vorhanden. Die Verringerung der Cyclin D2-Expression mittels siRNA in den murinen Fibroblastenzellen NIH/3T3 führte zu einem Anstieg der Zellproliferation. Dass Cyclin D2 im PCa einen Tumorsuppresor darstellt, zeigt auch die immunhistochemische Analyse von humanen PCa-Gewebeschnitten, bei der keine Expression von Cyclin D2 im PCa-Gewebe nachgewiesen werden konnte. In gesundem Prostatagewebe hingegen wurde Cyclin D2 in den proliferierenden Zellen exprimiert. Im Gegensatz dazu wurde Cyclin D1 im PCa-Gewebe stärker exprimiert als im gesunden Prostatagewebe. Schließlich wurden in vivo-Studien an TRAMP-Mäusen mit VPA-Gabe über das Trinkwasser durchgeführt. Es wurden drei verschiedene Versuchsgruppen untersucht. In der Überlebensstudie, welche VPA präventiv ab einem Alter von sechs Wochen erhielt, konnte ein höheres Überlebensalter, ein geringerer Tumoranteil sowie ein geringeres Tumorgewicht verzeichnet werden. Nach präventiver Gabe von VPA ab einem Alter von sechs Wochen bis zu einem Alter von 30 Wochen konnte kein Unterschied zwischen der VPA- und der Kontrollgruppe detektiert werden. In der Überlebensstudie nach therapeutischer Gabe von VPA ab einem Alter von 16 Wochen konnte ein höheres Überlebensalter und ein geringerer Tumoranteil, jedoch kein Unterschied im Tumorgewicht gezeigt werden.

Background: Transrectal ultrasound is commonly performed in the clinical evaluation of the prostate. Ultrasound-guided randomized sextant biopsy became the standard procedure for the diagnosis of carcinoma of the prostate (CaP). A guided biopsy of sonographically irregular lesions of the prostate is not performed in randomized biopsies. An almost generally accepted opinion is that hypoechoic lesions are suspicious for the presence of CaP. However, the role of prostatic lesions with an echogenicity other than iso- or hypoechoic, e.g. hyperechoic or irregular lesions in relation to CaP is not clear. The intention of the present prospective study was to clarify the role of different prostatic ultrasound findings with a new-generation ultrasound probe in regard to their relevance concerning the presence of cancer. Material and Methods: 265 patients who were referred for prostatic evaluation because of an elevated PSA serum level or a positive digital rectal examination were enrolled in a prospective study. All patients had a systematic ultrasound-guided sextant biopsy of the prostate and a 4-core biopsy of the transition zone. All biopsy cores taken were guided by transrectal ultrasound. In case of a sonographically suspicious lesion, biopsy was always directed into this area. The predominant ultrasound appearance was separately recorded for each core. Results: Carcinoma of the prostate was detected in 87 (32.8%) of the 265 patients. Biopsy cores with isoechoic ultrasound findings revealed CaP in 7.6%. The data for hypoechoic, hyperechoic, mixed-echoic and anechoic lesions were 34.5, 26.9, 21.1 and 0%, respectively. Hypoechoic ultrasound findings were less frequently found in the transition zone of the prostate, but the rate of CaP detection was the same as in the peripheral zone of the prostate. Conclusions:The transrectal ultrasound pattern of the prostate yields important information about the presence of carcinoma of the prostate. Especially hypoechoic lesions indicate the presence of CaP in a significant proportion of cases. However, hyperechoic lesions and lesions of mixed or irregular echogenicity were found to contain cancer in significant numbers as well, and should therefore be considered to be suspicious for cancer when performing transrectal ultrasound of the prostate. Directed biopsy of irregular ultrasound patterns in the prostate seems therefore to be recommendable. / Hintergrund: Der transrektale Ultraschall ist die häufigste bildgebende Untersuchung zur klinischen Beurteilung der Prostata. Zur Diagnostik des Prostatakarzinoms (PCa) hat sich die ultraschallgesteuerte Sextanten-Biopsie als Standardverfahren etabliert. Eine gezielte Biopsie irregulärer Ultraschallbezirke ist hier nicht vorgesehen. Es ist jedoch bekannt, daß sonographisch echoarm erscheinende Areale suspekt für die Präsenz eines PCa sind. Die Wertigkeit nicht einheitlicher oder echoreicher Ultraschallmuster ist jedoch bisher nicht zweifelsfrei geklärt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mit einem Ultraschallgerät der neuesten Generation die Bedeutung der verschiedenen Ultraschallmuster bezüglich des Vorhandenseins von Prostatakarzinomen zu klären. Material und Methoden: 265 Patienten mit erhöhten PSA-Serumwerten oder suspekten Tastbefunden der Prostata wurden in die prospektive Untersuchung eingeschlossen. Bei allen Patienten wurden systematische, ultraschallgesteuerte Prostatabiopsien, wie in der Sextantenbiopsie vorgesehen, und 4 Zylinder aus der Transitionalzone entnommen. Bei der Biopsie wurde jedoch gezielt die Punktion in Bereichen von – falls vorhanden – irregulärem Ultraschallmuster vorgenommen und das entsprechende Ultraschallbild dokumentiert. Ergebnisse: Bei 87 der 265 Patienten (32,8%) wurden Prostatakarzinome nachgewiesen. Biopsiezylinder aus isodensen Bereichen wiesen in 7,6% ein Prostatakarzinom auf. Die Karzinomhäufigkeit bei Biopsie von echoarmen und echoreichen Arealen sowie von Arealen mit unterschiedlichen Echomustern und von zystischen Arealen wurde mit 34,5, 26,9, 21,1 bzw. 0% ermittelt. Echoarme Befunde wurden seltener in der Transitionalzone nachgewiesen, waren jedoch dort in etwa gleicher Häufigkeit mit einem Karzinom verbunden wie in der peripheren Zone. Schlußfolgerungen: Das transrektale Ultraschallmuster in der Prostata liefert wichtige Hinweise auf das Vorhandensein eines Prostatakarzinoms. Insbesondere echoarme Läsionen deuten auf ein PCa hin. Echoreiche Läsionen und solche mit unterschiedlichen Echomustern enthielten jedoch Karzinome in so bedeutender Anzahl, daß diese Läsionen ebenfalls als karzinomverdächtig eingestuft werden müssen und auch eine gezielte Biopsie dieser Areale im Rahmen der Sextantenbiopsie empfehlenswert erscheint. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Der Gleason-Score ist ein wichtiges Kriterium für die prognostische Einteilung des Prostatakarzinoms und sollte auch am positiven Resektionsrand bestimmt werden. Es wurden 1 836 Prostatakarzinomfälle aus den Jahren 2006-2010 analysiert. Dabei wurden Anzahl sowie Lokalisation der R1-Resektionen; der Gleason-Score und die Länge (mm) des positiven Resektionsrand bestimmt. Danach wurden Unterschiede zwischen R0- und R1-resezierten Patienten; Unterschiede innerhalb der R1-Kohorte und die Länge des positiven Resektionsrands ausgewertet. Es erfolgte eine statistisch-explorative Analyse der Überlebenszeit der R1-Kohorte und der Einfluss der klinisch-pathologischen Variablen (Alter, PSA, pT-, pN-Kategorie, EPE, Gleason-Score im Tumor, Gleason-Score am Resektionsrand, Länge des Resektionsrand, Operationsmodus) auf die Prognose des Prostatakarzinoms. Alle Einteilungen wurden anhand der TNM-Klassifikation 7. Auflage, (UICC), Gleason-Grading-System Revision 2015 (ISUP) und dem prognostischen Gruppierungssystem der ISUP 2015 vorgenommen. Nach radikaler Prostatektomie zeigten 242 (13,2 %) Patienten eine R1-Resektion und 166 (9 %) ein biochemisches Rezidiv. Es zeigte sich, dass in der R1-Kohorte gegenüber der R0-Kohorte mehr pT3-/pT3b-/pT4-Kategorien, mehr positive Lymphknoten, Infiltrationen der Perineuralscheiden und Venen, EPE und Samenblaseninfiltrationen auftraten ( p <0,001). In der R0-Kohorte häuften sich die Gleason-Scores 6 und 7a (25,4 % | 47,5 %), in der R1-Kohorte dagegen die Werte 8 und 9-10 (28,5 % | 17,8 %). Von 242 positiven Resektionsrändern unterschieden sich 147 (60,74 %) in ihrem Gleason-Score vom Gleason-Score des Tumors, 103 (42,56 %) hatten einen niedrigeren und 44 (18,18 %) einen höheren Gleason-Score am Resektionsrand. Die Analyse der R1-Kohorte mittels der ISUP-Grade zeigte, dass in Präparaten mit Gleason-Score von 6 und 7a mehr pT2c- und pT3a-Kategorien vorhanden waren, dagegen in solchen mit Gleason-Score 7b, 8 und 9-10 ein Anstieg von pT3b- und pT4-Kategorien zu verzeichnen war. Mit steigendem ISUP-Grad kam es zum Anstieg der pN-Kategorie, der EPE und der Infiltrationen der Samenblase sowie der Anzahl und medianen Länge der positiven Resektionsränder. Nach Kaplan-Meier wurde der Einfluss der o.g. Variablen auf die Überlebenszeit bis zum biochemischen Rezidiv überprüft. Die roboterassistierten Prostatektomien zeigten mit (82 Mon. | CI 70-96) im Vergleich mit den retropubischen (72 Mon. | CI 68–76) und laparoskopischen (53 Mon. | CI 39–67) die höchste Überlebensrate. Nach 85 Mon. hatten 70 % der R1-Resezierten ein Rezidiv vs. 30 % R0-Resezierter. Überraschend ergab sich innerhalb der R1-Kohorte eine prognostisch „gute“ Gruppe aus Gleason-Score 6 und 7a mit Überlebenszeiten von (72 Mon. | (CI 50–95) || 49 Mon.|(CI 30–69)). Die prognostisch „schlechte“ Gruppe bildeten Gleason-Score 7b, 8, 9-10 (27 Mon. | (CI 16–38), 25 Mon. | (CI 14–36) & 24 Mon. | (CI 11–36)). Patienten mit Gleason-Score ≤6 und 7a am Resektionsrand zeigten (53 bzw. 51 Mon. | CI 50–95) im Vergleich zu Gleason-Score 7b, 8 und 9-10 (25; 24 bzw. 26 Mon.|CI 15–36) rezidivfreies Überleben. Patienten mit Gleason-Score 6 zeigten bei R0- (82 Mon. | CI 78–98) und R1-Resektion (72 Mon | CI 51–94) nur einen geringen Unterschied. Positive Resektionsränder ≤3mm vs. ≥3mm zeigten wie nur ein positiver Resektionsrand vs. multiple positive Resektionsränder ein längeres Überleben. Mittels Cox-Regression wurden die o.g. Variablen auf ihr Risiko für die Entstehung eines biochemischen Rezidivs überprüft. In der univariaten Analyse ergaben sich hohe Risiken für die Gleason-Scores 7b, 8 & 9-10 am positiven Resektionsrand (HR 2,5 bis HR 2,3) und für multiple positive Resektionsränder (HR 2,1). Die multivariate Cox-Regression mit Basis pT-Kategorie ergab eine Steigerung des Risikos für ein Rezidiv durch die Gleason-Scores am Resektionsrand 7b und 8 (HR 1,8) sowie für den positiven Resektionsrand ≥3mm (HR 1,4). Wurde der Gleason-Score des Tumors als Basis genutzt, so erhöhte sich das Risiko für ein Rezidiv durch den Gleason-Score des Resektionsrands 9-10 (HR 1,8), den positiven Resektionsrand ≥3mm (HR 1,4) und multiple positive Resektionsränder (HR 1,4). Auf Basis dieser Ergebnisse ist die Bestimmung des Gleason-Scores am Resektionsrand sowie der Länge und Anzahl der positiven Resektionsränder nach R1-Resektionen erforderlich, um eine bessere Risikostratifizierung durchführen und so die angemessene Therapie auswählen zu können.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Abbildungsverzeichnis 1. Einführung 1.1 Klassifikation 1.1.1 TNM-Klassifikation 1.1.2 Gleason-Score 1.2 Forschungsstand zu positiven Resektionsrändern 1.2.1 Forschungsstand zum Gleason-Score am Resektionsrand 1.2.2 Forschungsstand zur Länge des positiven Resektionsrand 2. Ziele der Arbeit 3. Materialien und Methoden 3.1 Studienpopulation 3.2 Vorgehen der Erhebung 3.2.1 Bestimmung des Gleason-Scores am Resektionsrand 3.2.2 Bestimmung der Länge des positiven Resektionsrands 3.3 Pathologische Klassifikationen 3.4 Geräte 3.5 Statistische Methoden 4. Ergebnisse 4.1 Analyse der klinisch-pathologischen Kriterien für Grundgesamtheit, R1- und R0-Kohorte 4.1.1 Subgruppenanalyse der R1-Kohorte nach ISUP-Graden 4.2 Korrelationsanalyse von Gleason-Score und Länge des positiven Resektionsrandes 4.3 Überlebenszeitanalyse der Grundgesamtheit 4.3.1 Überlebenszeitanalyse der R1-Kohorte unter Gruppierung klinisch-pathologischer Variable 4.4 Hazard Ratios der klinisch-pathologischen Variablen 5. Diskussion 5.1 Limitationen 6. Zusammenfassung 7. Literaturverzeichnis Anhang Lebenslauf Danksagung Eigenständigkeitserklärung