Bakgrund: Prostatacancer är den vanligaste typen av cancer i världen och antalet drabbade ökar för varje år i Sverige. Diagnosticeringsprocessen av cancer är ett känsligt ämne för männen då det väcker existentiella frågor som leder till en förändrad kroppsuppfattning. Cancer kan också innebära en störning av hälsan och leda till ett lidande. Syfte: Syftet med studien var att belysa mäns erfarenheter av att diagnosticeras med prostatacancer. Metod: Litteraturbaserad studie baserad på tolv vetenskapliga artiklar med kvalitativ ansats. Resultat: Ur analysen framkom tre kategorier; diagnosen ett livsomvälvande besked, hantera sjukdomen är en krävande process samt kunskapsbrist skapar otrygghet med nio underkategorier. Diskussion: Det är viktigt att sjuksköterskan har kunskap om de känslor och informationsbehov männen upplever i samband med diagnosen och hur de kan möta detta genom en god kommunikation och stöd. Sjuksköterskan blir medveten om dessa erfarenheter och kan då främja hälsa och lindra lidande för männen. Slutsats: Männen upplever en omvälvande period fram tills ett behandlingsbeslut ska tas. De behöver egentid för initial hantering av diagnos följt av information och stöd. De upplever också en bristfällig sjukvårdspersonal under denna period. / Background: Prostate cancer is the most common form of cancer in the world and the amount of people affected in Sweden increasing every year. The diagnosing process of cancer is a sensitive subject and it leads to existential questions followed by a perceived change in the body image. Cancer could also lead to a disturbance in health and lead to suffering. Aim: The aim of this study was to illuminate men’s experiences of being diagnosed with prostate cancer. Method: A qualitative literature study based on twelve research articles with a qualitative approach. Results: Three categories emerged from the analysis; diagnosis a life-changing result, handle the disease is a demanding period and lack of knowledge creates insecurity followed by nine subcategories. Discussion: It is important that the nurse has knowledge about the emotions and informational needs the men experience associated to the diagnosis and how they can meet these needs through good communication and support. The nurse becomes aware of these experiences and can then promote health and ease suffering for the men. Conclusion: Men experience a life-changing period from diagnosis to the treatment decision. They need time alone in order to cope with the diagnosis followed by information and support. They also experience a deficient medical staff during this period.

Prostate cancer is the second leading cause of cancer deaths among men. Targeted analyses of DNA from prostate cancers have identified recurrent somatic alterations that promote tumor growth and survival. Only recently, however, has the comprehensive analysis of cancer genomes become possible due to rapid advances in DNA sequencing technology.

The recently resurrected cancer stem cell (CSC) theory sheds new light on understanding tumor biology. Most solid tumors have now been shown to contain CSCs, i.e., stem cell-like cancer cells. These cells, although generally rare, appear to be highly tumorigenic and may be the cells that drive tumor formation, maintain tumor homeostasis, and mediate tumor metastasis. In order to test whether any given human tumor cell population has CSC properties, the relatively enriched single tumor cells have to be put into a foreign microenvironment in a recipient animal to test their tumorigenic potential. Furthermore, various in vitro assays can be performed to demonstrate that the presumed CSCs have certain biological properties normally associated with the stem cells (SCs). Herein, I first present a comprehensive review of the experimental methodologies that our lab has been using in assaying putative prostate cancer (PCa) SCs in culture, xenograft tumors, and primary tumor samples. Clonal morphology is one of the critical properties of cultured cancer cells that has been largely ignored. Interestingly, long term-cultured human epithelial cancer cells form holoclones, meroclones, and paraclones, and tumor cell holoclones have been hypothesized to harbor stem-like cells. Using PC3 human prostate carcinoma cells as a model, we provide direct experimental evidence that tumor cell holoclones contain stem-like cells that can initiate serially transplantable tumors. Importantly, holoclones derived from either cultured PC3 cells or holoclone-initiated tumors can be serially passaged and regenerate all three types of clones. In contrast, meroclones and paraclones cannot be continuously propagated and fail to initiate tumor development. Phenotypic characterizations reveal high levels of CD44, [alpha]2[beta]1 integrin, and [beta]-catenin expression in holoclones, whereas meroclones and paraclones show markedly reduced expression of these markers. These observations have important implications in understanding morphologic heterogeneities and tumorigenic hierarchies in human epithelial cancer cells. PCa metastasis represents the worst outcome, and, if unchecked, will eventually kill the patient. Although many PCa cell-intrinsic molecules and end-organ factors have been implicated in the metastatic dissemination of PCa cells, the role of primary tumor microenvironment and the nature of the metastatic PCa cells remain poorly defined. By establishing a reliable and quantifiable experimental PCa metastasis model in NOD/SCID mice, we show that PCa cells implanted orthotopically (i.e., in the prostate) metastasize much more extensively and widely than those implanted ectopically (i.e., subcutaneously or s.c). Microarray-based gene expression profiling reveals that the orthotopically implanted human PCa cells prominently overexpress not only several classes of molecules involved in proteolysis/invasion/angiogenesis and inflammation, but also numerous developmental and SC regulating genes. These latter observations suggest that the orthotopic microenvironment (i.e. mouse prostate) appears to be promoting the manifestation of CSC phenotypes and these CSCs might be involved in enhanced metastasis in the orthotopic microenvironment and later distant organ metastasis. In support, shRNA-mediated knockdown in many metastatic and CSC genes greatly inhibits PCa cell metastasis. Importantly, PCa cells that express high levels of osteopontin (OPN) or CD24, when prospectively purified out and used in spontaneous metastasis assays, demonstrate high metastatic capacities characteristic of metastatic CSCs. In sharp contrast, PCa cells negative for OPN and CD24 expression show little metastatic property. Finally, we provide multiple pieces of additional evidence that metastatic/metastasizing PCa cells possess CSC properties. / text

published_or_final_version / Medical Sciences / Master / Master of Medical Sciences

published_or_final_version / abstract / toc / Biochemistry / Master / Master of Philosophy

published_or_final_version / abstract / toc / Anatomy / Doctoral / Doctor of Philosophy

published_or_final_version / abstract / toc / Anatomy / Doctoral / Doctor of Philosophy

Το αδενοκαρκίνωμα του προστάτη αποτελεί σημαντικό πρόβλημα υγείας σε παγκόσμια κλίμακα. Οι διαθέσιμες μέθοδοι κλινικής σταδιοποίησης φαίνεται να μην επαρκούν εφόσον 10% περίπου των ασθενών στους οποίους διαγιγνώσκεται εντοπισμένη νόσος και υποβάλλονται σε ριζική προστατεκτομή εμφανίζουν ήδη μετάσταση στους λεμφαδένες. Το αναπτυσσόμενο ενδιαφέρον για τη μοριακή σταδιοποίηση βασίζεται στα αποτελέσματα μελετών που χρησιμοποιούν δείκτες λεμφαγγείων και λεμφαγγειογενετικούς παράγοντες στην πρόβλεψη της κατάστασης των λεμφαδένων. Ερευνητικές μελέτες στο καρκίνωμα του μαστού, του τραχήλου και του στομάχου υποδεικνύουν τη στενή σχέση ανάμεσα στη λεμφαγγειακή πυκνότητα (LVD) και τις λεμφαδενικές μεταστάσεις. Ο διατηρημένος στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR) αποτελεί κινάση σερίνης/θρεονίνης του σηματοδοτικού μονοπατιού (PI3K)/AKT. Μεγάλος αριθμός μελετών υποδεικνύει το πιθανό ρόλο του m-TOR στην αγγειογένεση μέσω της επαγωγής του VEGF-A. Αποτελέσματα μελετών συνδέουν τη κινάση m-TOR με την αγγειογένεση μέσω της επαγωγής του αυξητικού παράγοντα VEGF-A. Η συμμετοχή του mTOR στη λεμφαγγειογένεση δεν είναι τόσο σαφής εφόσον φαίνεται να κατέχει σημαντικό ρόλο στην επαγόμενη λεμφαγγειογένεση από τον VEGF-C αλλά όχι από τον VEGF-A. Επιπλέον παραμένει ασαφές εάν η έκφραση του m-TOR συνδέεται με την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων. Παρόλο που ο COUP-TFII είναι απαραίτητος για τη λεμφαγγειογένεση, ελάχιστα είναι γνωστά για τη σχέση ανάμεσα στον μεταγραφικό παράγοντα το mTOR και τη δημιουργία λεμφαδενικών μεταστάσεων στο αδενοκαρκίνωμα του προστάτη. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν ο προσδιορισμός της έκφρασης της ενεργοποιημένης κινάσης (p-mTOR) και η σύγκριση της με παραμέτρους που σχετίζονται με τα λεμφαγγεία (LVD, παρουσία καρκινικών εμβόλων κτλ) σε ασθενείς με αρνητικούς και θετικούς λεμφαδένες. Τα λεμφαγγεία καθορίσθηκαν από τους ειδικούς δείκτες D2-40 και LYVE-1. Επιπλέον εξετάσαμε την έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα COUP-TFII και των αυξητικών παραγόντων VEGF-A και VEGF-C σε σχέση με την έκφραση του p-mTOR τη μέση λεμφαγγειακή πυκνότητα την παρουσία εμβόλων και την κατάσταση των λεμφαδένων. Για να επιτευχθεί ο στόχος της μελέτης χρησιμοποιήθηκαν ιστοί εγκλεισμένοι σε παραφίνη από 92 ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ριζική προστατεκτομή. Εφαρμόσθηκε ανοσοϊστοχημική μέθοδος, χρησιμοποιώντας αντισώματα έναντι των p-mTOR, D2-40, CD-31, LYVE-1, VEGF-C, VEGF-A και COUP-TFII. Οι σχέσεις ανάμεσα στα αποτελέσματα εξετάσθηκαν με πρωτόκολλα στατιστικής ανάλυσης. Στην παρούσα μελέτη, η περιφερική του όγκου LVD η οποία καθορίσθηκε από το D2-40 ήταν αυξημένη στα περιστατικά με pN1. Η ένταση και η κατανομή της ανοσοϊστοχημικής χρώσης για το p-mTOR ήταν αυξημένη στα καρκινώματα με λεμφαδενικές μεταστάσεις σε σχέση με αυτά που παρουσίαζαν αρνητικούς λεμφαδένες. Επιπλέον, τα περιστατικά με εντονότερη κυτταροπλασματική έκφραση του p-mTOR παρουσίασαν αυξημένη LVD και μεγαλύτερο αριθμό διηθημένων λεμφαγγείων. Αντίστοιχα οι περιπτώσεις με pN1 παρουσίασαν εντονότερο ανοσοϊστοχημικό εντοπισμό των VEGF-C, VEGF-A και COUP-TFII που επίσης σχετίσθηκε με την παρουσία περισσότερων λεμφαγγειακών εμβόλων και με υψηλότερα επίπεδα έκφρασης του p-mTOR. Τέλος ο αριθμός των COUP-TFII θετικών αγγείων ήταν μεγαλύτερος στα περιστατικά με λεμφαδενικές μεταστάσεις και διηθημένα λεμφαγγεία. Τα ευρήματα μας υποδεικνύουν ότι τόσο το D2-40 όσο και το LYVE-1 αποτελούν ειδικούς δείκτες για τον εντοπισμό των λεμφαγγείων. Παρόλα αυτά η έκφραση του LYVE-1 περιοριζόταν σε έναν υποπληθυσμό λεμφαγγείων ελαττώνοντας την ευαισθησία του μορίου ως δείκτη. Η ενεργοποίηση του mTOR σηματοδοτικού μονοπατιού φαίνεται να διευκολύνει τη δημιουργία λεμφαδενικών μεταστάσεων πιθανώς επάγοντας την έκφραση των VEGF-C και VEGF-A. Η επαγωγή των αυξητικών παραγόντων έχει ως επακόλουθο την δημιουργία νέων λεμφαγγείων και πιθανόν την αύξηση της διαπερατότητας τους. Επιπλέον τα αποτελέσματα μας υποδηλώνουν ότι ο COUP-TFII ευοδώνει όχι μόνο τη νέο-λεμφαγγειογένεση αλλά και τη λεμφαγγειακή διήθηση. Τέλος μπορεί να υποτεθεί ότι τα νεοδημιουργηθέντα λεμφαγγεία είναι σημαντικότερα από τα ώριμα για τη εξάπλωση του προστατικού αδενοκαρκινώματος στους επιχώριους λεμφαδένες. / Adenocarcinoma of prostate is a major health problem worldwide. The available methods for clinical staging seem to be inefficient, since approximately 10% of patients who will undergo radical prostatectomy for clinically localized disease, harbor metastasis in the regional lymph nodes. Recent studies that utilize lymphangiogenic factors and lymphangiogenesis markers to predict the nodal status trigger the interest in molecular staging. Research studies in breast, cervical and gastric cancers suggest a high correlation between the lymphatic microvessel density (LVD) and nodal metastasis. The conserved mammalian target of rapamycin (mTOR) is a serine/threonine kinase of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT signaling pathway. Many studies suggest a role of m-TOR in angiogenesis via the upregulation of VEGF-A. In lymphangiogenesis the participation of mTOR is more complicated as it seems to be essential for the VEGF-C induced lymphangiogenesis but not for lymphangiogenesis that is induced from VEGF-A. Furthermore it is unclear if the expression of m-TOR correlates with the presence of lymph node metastasis or not. Although studies indicate that the transcription factor COUP-TFII is indispensable for lymphangiogenesis, little is known about the relationship between the transcription factor, mTOR and lymph node metastasis in prostate adenocarcinoma. The aim of this study was to determine the expression status of the activated kinase p-mTOR and compare it with lymphatic parameters (LVD, lymphatic invasion etc.) in patients that were found to have positive lymph nodes and patients with negative lymph node status. The lymphatics were determined with the lymphatic-specific markers D2-40 and LYVE-1. Moreover, we examined the expression of the transcription factor COUP-TFII, the vascular endothelial growth factors A and C (VEGF-A, VEGF-C) in relation to each other, p-mTOR expression, mean LVD, lymphatic invasion and lymph node status. In order to accomplish our objective paraffin-embedded tissues obtained from 92 patients who underwent radical prostatectomy were immunostained with p-mTOR, D2-40, CD-31, LYVE-1, VEGF-C, VEGF-A and COUP-TFII antibodies. The associations between the results were analyzed with statistical analysis protocols. In the current study, peritumoral (but not intratumoral) mean LVD assessed by D2-40 was higher in pN1 tumors. Intensity of p-mTOR staining was higher in carcinomas with lymph node metastasis than in those with negative lymph nodes. Furthermore, higher p-mTOR cytoplasmic expression was strongly associated with LVD and lymphatic invasion. Intense VEGF-C, VEGF-A and COUP-TFII immunostaining was observed in N1 cases and correlated with the presence of lymphatic emboli and higher p-mTOR expression. Finally the number of COUP-TFII positive vessels was positively associated with lymph node metastasis and lymphatic invasion. Our findings suggest that both D2-40 and LYVE-1 are useful markers that may reveal lymphatic vasculature, the latter however showing lower expression, probably limited to a specific lymphatic vessel cellular sub-population. Activation of mTOR pathway may facilitate nodal metastasis, possibly due to increased lymphangiogenesis and lymphatic vessel invasion via increased VEGF-C and VEGF-A expression. Additionally our results indicate that COUP-TFII may facilitate not only neo-lymphangiogenesis but also promotes lymphatic invasion. Finally it seems that newly formed lymphatic vessels are more important than mature ones for lymphatic spread in prostate adenocarcinoma.

No description available.

Η εγκαθίδρυση και ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη διαμεσολαβείται από τη δράση μιας πλειάδας ογκογενετικών αυξητικών παραγόντων. Μέχρι σήμερα έχει αναδειχθεί η εμπλοκή του αυξητικού παράγοντα HARP στην ανάπτυξη καρκινικών όγκων διαφορετικής προελεύσεως. Στην παρούσα εργασία, διερευνήθηκε η πιθανή συμμετοχή της HARP στην ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη. Με εφαρμογή μιας αντινοηματικής στρατηγικής πραγματοποιήθηκε καταστολή έκφρασης της HARP στην καρκινική κυτταρική σειρά προστάτη LNCaP και μελετήθηκε τόσο ο ρόλος της HARP στην αύξηση και μεταναστευτική ικανότητα των καρκινικών κυττάρων, όσο και η ενδεχόμενη αγγειογενετική δράση της in vitro και in vivo. Η εξωγενώς χορηγούμενη ανασυνδυασμένη HARP ανθρώπου, ήταν μιτογόνος για τα κύτταρα LNCaP. Επιπρόσθετα η καταστολή έκφρασης της ενδογενούς HARP, ανέδειξε την αναγκαιότητα του συγκεκριμένου αυξητικού παράγοντα για τη μετανάστευση των κυττάρων LNCaP καθώς και για την κυτταρική αύξηση τόσο σε συνθήκες εξαρτώμενες όσο και ανεξάρτητες από την προσκόλληση σε υπόστρωμα. Οι επαγόμενες, από τα κύτταρα LNCaP, λειτουργίες των ενδοθηλιακών κυττάρων in vitro και ο σχηματισμός νέων αγγείων in vivo, αναχαιτίστηκαν όταν ανεστάλη η έκφραση της HARP. Ο αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών FGF-2 είναι ένας πλειοτροπικός αυξητικός παράγοντας, ο οποίος διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην εγκαθίδρυση και ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη. Τα αποτελέσματα της παρούσας διατριβής, κατέδειξαν ότι ο FGF-2 δύναται να επάγει σε σημαντικό ποσοστό τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των κυττάρων LNCaP. Το μόριο της HARP φαίνεται να μεσολαβεί προκειμένου να εκδηλωθούν οι διεγερτικές δράσεις του FGF-2, δεδομένου ότι τελευταίος δεν επηρέασε αντίστοιχες λειτουργίες των κυττάρων LNCaP στα οποία είχε κατασταλεί η έκφραση της HARP. Επιπλέον, ο FGF-2 διέγειρε την έκφραση και έκκριση της HARP από τα κύτταρα LNCaP και αύξησε τη δραστηριότητα λουσιφεράσης πλασμιδιακού οχήματος αναφοράς, στο οποίο είχε κλωνοποιηθεί η ρυθμιστική περιοχή του γονιδίου της HARP. Ο ειδικός αναστολέας του υποδοχέα FGFR-1, SU-5402, αναχαίτισε την επαγόμενη από τον FGF-2 ενεργοποίηση του γονιδίου της HARP και την επακόλουθη έκκριση της πρωτεΐνης, οδηγώντας με τον τρόπο αυτό σε εξασθένιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Επώαση των κυττάρων LNCaP με πυροσταφυλικό νάτριο, το οποίο απομακρύνει με έμμεσο τρόπο το υπεροξείδιο του υδρογόνου, ανέδειξε την εξάρτηση των διεγερτικών δράσεων του FGF-2 από την ενδοκυτταρική παραγωγή υπεροξειδίου του υδρογόνου, ενώ ανάσχεση της δραστικότητας του FGFR-1 ανέστειλε τον επαγόμενο από τον FGF-2 σχηματισμό δραστικών μορφών οξυγόνου. Με χρησιμοποίηση ολιγονουκλεοτιδικών δολωμάτων έναντι του ΑΡ-1 και εφαρμογή κατευθυνόμενης μεταλλαξιγένεσης στη ρυθμιστική περιοχή του γονιδίου της HARP, διαπιστώθηκε η εμπλοκή του ΑΡ-1 στην επαγόμενη από τον FGF-2 έκφραση και έκκριση της HARP. Η επίδραση του FGF-2 στα κύτταρα LNCaP, φαίνεται να οφείλεται στη δέσμευση των Fra-1, JunD και της ενεργού μορφής της c-Jun στη ρυθμιστική περιοχή του γονιδίου της HARP. Συμπερασματικά, καταδεικνύεται ο σημαντικός ρυθμιστικός ρόλος του αυξητικού παράγοντα HARP σε ποικίλες βιολογικές διεργασίες των καρκινικών κυττάρων ανθρώπινου προστάτη. Επιπλέον, στην παρούσα εργασία προτείνεται ο ρόλος και ο μηχανισμός δράσης του αυξητικού παράγοντα FGF-2 στα κύτταρα LNCaP, ενώ ταυτόχρονα αντικατοπτρίζεται η πολυπλοκότητα των μονοπατιών αυξητικών παραγόντων που εμπλέκονται στον καρκίνο του προστάτη. / The development and growth of human prostate cancer is mediated by many tumor cell-derived growth factors. Heparin affin regulatory peptide (HARP) seems to be involved in the progression of several tumors of diverse origin. In the present work, we sought to determine if HARP is implicated in human prostate cancer. An antisense strategy for inhibition of HARP expression in the human prostate cancer cell line LNCaP was used to study the role of HARP on cancer cell growth, migration and angiogenic potential in vitro and in vivo. Exogenous human recombinant HARP was mitogenic for LNCaP cells. By decreasing the expression of endogenous HARP, we found that HARP was essential for LNCaP cell migration, as well as anchorage-dependent and independent growth. Endothelial cell functions in vitro and blood vessel formation in vivo induced by LNCaP cells were also inhibited when HARP expression was diminished. Fibroblast growth factor 2 (FGF-2) is a pleiotropic growth factor that has been implicated in prostate carcinoma formation and progression. In the present study we found that exogenous FGF-2 significantly increased human prostate cancer LNCaP cell proliferation and migration. HARP seems to be an important mediator of FGF-2 stimulatory effects, since the latter had no effect on stably transfected LNCaP cells that did not express HARP. Moreover, FGF-2 significantly induced HARP expression and secretion by LNCaP cells and increased luciferase activity of a reporter gene vector carrying the full length promoter of HARP gene. The FGFR1-specific inhibitor SU-5402 blocked the FGF-2-increased HARP gene activation and the consequent protein release, leading to impairment of LNCaP cell proliferation. Treatment of LNCaP cells with the hydrogen peroxide scavenger pyruvate, pointed to the dependence of FGF-2-induced HARP expression and LNCaP cell proliferation on hydrogen peroxide generation, and blockade of FGFR1 activity abrogated the FGF-2-induced production of reactive oxygen species. Activator protein-1 (AP-1) seems to be involved in FGF-2-stimulated HARP expression and secretion by LNCaP cells, as revealed using AP-1 decoy oligonucleotides and point mutation analyses in the HARP gene promoter. Binding of AP-1 complexes consisting of Fra-1, JunD and phospho-c-Jun, to the HARP promoter seems to be amenable for FGF-2 effect. These results point to an important regulator role of HARP in diverse biological activities in human prostate cancer cells. Furthermore, the present work establishes the role and the mode of activity of FGF-2 in LNCaP cells and reflects the many-sidedness of growth factor pathways within prostate cancer.