Le travail s’est articulé autour de la synthèse et de l’évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases dont essentiellement de kinases dépendantes de cyclines (CDKs). La dérégulation de ces kinases est mise en cause dans l’apparition de nombreuses pathologies prolifératives telles que le cancer ou non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Deux types d’inhibiteurs ont été préparés. La première famille de composés étudiée est la famille des purines, sur laquelle a été introduite des substructures de type aminodiols en position C-2. Ces aminodiols ont été préparés de manière stéréosélective via la réaction de dihydroxylation asymétrique décrite par Sharpless ou à partir de dérivés d’acides aminés. Parmi les inhibiteurs réalisés, plusieurs ont montré une inhibition envers les protéines CDK5, CDK9 et CK1 très supérieure (IC50 de l’ordre de 100 nM) à celle de la (R)-Roscovitine, molécule actuellement en phase clinique II dans plusieurs cancers. Ces inhibitions des cibles enzymatiques s’accompagnent d’un effet antiprolifératif sur plusieurs lignées tumorales. Enfin l’étude d’une des molécules a été complétée par des tests très favorables sur des enzymes de microsomes hépatiques (IC50 > 5 μM). Dans une seconde partie, des imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées. Une synthèse originale conduisant aux imidazo[1,2-b]pyridazines 3,6,8-trisubstituées a été mise au point. Les produits présentent une inhibition forte envers les protéines kinases telles que CDK5 et CK1 (IC50 < 50 nM). Ils montrent également des propriétés antiprolifératives sur les cellules tumorales SH-SY5Y. Enfin, des imidazo[1,2-b]pyridazines 3,6-disubstituées se révèlent être des inhibiteurs sélectifs de la protéine CLK1 (IC50 < 100 nM). / This thesis focuses on the synthesis and biological evaluation of new kinase inhibitors. Kinase deregulation is associated with numerous diseases such as cancer or neurodegenerative diseases. In the first part of this work, 2,6,9-trisubstituted purines bearing at C-2 position aminodiols derivatives were prepared. Aminodiols were obtained either via Sharpless asymmetric dihydroxylation or by reduction of amino esters. The compounds appeared to be more potent against kinases than (R)-roscovitine which is presently undergoing phase II clinical tests. In particular, inhibition of CK1, CDK5 and CDK9 were observed with IC50 < 200 nM. The compounds prepared showed an antiproliferative effect against tumor cell-lines (SH-SY5Y). Eventually, one of the most promising compounds was assayed against a series of cyt P450 enzymes and did not showed any inhibition (IC50 > 5 μM). The second family of compounds prepared in this work is imidazo[1,2-b]pyridazines. A new route to 3,6,8-trisubstituted imidazo[1,2-b]pyridazines was first developed. These products were shown to be highly potent inhibitors of several kinases such as CDK5 and CK1 (IC50 < 50 nM). The kinase inhibitions were accompanied by antiproliferative activities against tumor cell-lines. Finally, a series of 3,6-disubtituted imidazo[1,2-b]pyridazines was also prepared and appeared to be selective inhibitors of CLK1 (IC50 < 100 nM).

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http://www.pharmacol.usyd.edu.au/thesis This thesis is primarily concerned with a class of chemical compounds known as pyridazinediones, being 6-membered aromatic rings containing two adjacent nitrogen atoms (pyridazine), doubly substituted with oxygen. In particular, the work focuses on pyridazine-3,6-diones, derivatives of maleic hydrazide (1). Understanding of the chemistry of these compounds is extended, using theoretical and synthetic techniques. This thesis is also concerned with two very important classes of receptors which bind amino acids in the brain: firstly, the inhibitory GABA receptor, which binds g-aminobutyric acid (GABA) (2) in vivo, and for which muscimol (3) is an agonist of the GABAA subclass; secondly, Excitatory Amino Acid (EAA) receptors, which bind glutamate (4) in vivo, and in particular the AMPA subclass, for which (S)-2-amino-3-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)propionic acid (AMPA) (5) is an agonist. The connection between pyridazinediones and amino acid receptors is the design, synthesis, and evaluation of structures based on pyridazinediones as potential GABA and EAA receptor ligands. Techniques of theoretical chemistry, molecular modelling, synthetic chemistry, and in vitro pharmacology are used to explore pyridazine-3,6-dione derivatives as ligands.

http://www.pharmacol.usyd.edu.au/thesis This thesis is primarily concerned with a class of chemical compounds known as pyridazinediones, being 6-membered aromatic rings containing two adjacent nitrogen atoms (pyridazine), doubly substituted with oxygen. In particular, the work focuses on pyridazine-3,6-diones, derivatives of maleic hydrazide (1). Understanding of the chemistry of these compounds is extended, using theoretical and synthetic techniques. This thesis is also concerned with two very important classes of receptors which bind amino acids in the brain: firstly, the inhibitory GABA receptor, which binds g-aminobutyric acid (GABA) (2) in vivo, and for which muscimol (3) is an agonist of the GABAA subclass; secondly, Excitatory Amino Acid (EAA) receptors, which bind glutamate (4) in vivo, and in particular the AMPA subclass, for which (S)-2-amino-3-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)propionic acid (AMPA) (5) is an agonist. The connection between pyridazinediones and amino acid receptors is the design, synthesis, and evaluation of structures based on pyridazinediones as potential GABA and EAA receptor ligands. Techniques of theoretical chemistry, molecular modelling, synthetic chemistry, and in vitro pharmacology are used to explore pyridazine-3,6-dione derivatives as ligands.

Les motifs imidazo[1,2-a]pyridines et imidazo[1,2-b]pyridazines sont des noyaux très étudiés par la communauté scientifique, notamment dans le domaine thérapeutique. Ceci s’explique en partie par les progrès récents réalisés dans le domaine de la métallocatalyse qui ont permis une fonctionnalisation plus simple de ces molécules. Cependant, les dérivés tricycliques de ces structures sont restés assez peu étudiés malgré le fait que certains de leurs isostères présentent des propriétés biologiques intéressantes. Les travaux de cette thèse ont porté sur deux projets distincts : -La synthèse d’imidazo[1,2-b]pyridazines présentant un troisième cycle diazoté entre les positions 7 et 8, dans le cadre d’un contrat conclu avec la société Sanofi-Aventis. Ces composés, totalement originaux, représentent un véritable défi chimique et leur synthèse a nécessité d’importants travaux de mise au point. Nous avons ainsi employé différentes méthodes de couplages métallocatalysés. -La synthèse d’imidazo[1,2-a]pyridines un troisième cycle pyridinique entre les positions 2 et 3. Ces molécules, peu décrites dans la littérature, n’ont fait l’objet d’aucune évaluation biologique. Dans le but de synthétiser efficacement une chimiothèque intéressante pour ces structures, j’ai développé une méthode d’hétérocyclisation qui nous permet d’obtenir en deux étapes, gràce à des produits de départ très accessible, une importante variété de tricycles. / The imidazo[1,2-a]pyridines and imidazo[1,2-b]pyridazines moeities are very studied by scientific community, specially in therapeutic field. This is mostly due to recent progress in metallocatalyzed couplings which allow easier functionnalization of these structures. However, the tricyclic derivatives of these compounds remained not very studied despite important biological properties of some of there isosters. This thesis is divided in two parts : -The synthesis of imidazo[1,2-b]pyridazines with a dinitrogenated third cycle between the positions 7 and 8 in collaboration with Sanofi-Aventis. These new compounds were a real chemical challenge and their synthesis required important works of development. We used various metallocatalyzed couplings methods. -The synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines with a pyridinic cycle between the positions 2 and 3. These molecules, poorly described in the literature, have never been subject to biological study. In order to effectively synthesize an interesting range of these structures, I have developed a new heterocyclization method which allows us to obtain in two steps, starting from commercialy available starting materials, some original tricyclics compounds.

La découverte de nouveaux candidats susceptibles de lutter contre différentes pathologies, en l’occurrence le cancer et les maladies neurodégénératives, constitue l’un des principaux objectifs de notre groupe de recherche. Dans ce contexte, les travaux de cette thèse ont pour but principal, la conception de deux nouvelles classes d’hétérocycles de structure planes, jusqu’à ce jour, très rarement étudiées, à savoir les pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazines et les pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. Ce manuscrit est essentiellement dédié à un travail de méthodologie décrivant les différentes voies d’accès à ces originaux précurseurs tricycliques potentiellement modulables. La réactivité de ces synthons clés est ensuite étudiée vis-à-vis de réaction de substitutions nucléophiles aromatiques et de divers procédés de fonctionnalisation palladocatalysés (Suzuki-Miyaura, Buchwald-Hartwig, activation au PyBrOP-(hétéro)arylation) pour élaborer d’intéressantes chimiothèques construite autour de ces structures inédites ouvrant ainsi de nombreuses perspectives pharmacologiques. / The discovery of new candidates to fight against various diseases, namely cancer and neurodegenerative diseases, is one of the main goals of our research group. In this context, the main purpose of this thesis, is the design of two new classes of heterocyclic planar structure, to date, rarely studied, namely pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazines and pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. This manuscript is essentially dedicated to a methodology work describing the different routes of access to these originals and potentially modular tricyclic precursors. The reactivity of these key synthons is then studied towards aromatic nucleophilic substitutions reactions and various palladocatalyzed methods of functionalization (Suzuki-Miyaura, Buchwald-Hartwig, activation PyBrOP-(hetero) arylation) to develop interesting libraries built around these unusual structures, thus opening numerous pharmacologicals perspectives.

La phosphorylation des protéines par les kinases est l’une plus importantes modification post-traductionnelle dans les processus cellulaires tels que la division, la différenciation, la prolifération et l’apoptose. Due à leur rôle clef, un dérèglement des protéines kinases peut entrainer de nombreuses pathologies proliférative telles que le cancer et non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Le travail de thèse s’est construit autour de 2 séries d’inhibiteurs de protéine kinases comportant les noyaux imidazo[1,2-b]pyridazine et imidazo[4,5-b]pyridine. L’objectif est d’inhiber sélectivement les protéines kinases choisies, pour leurs implications dans les pathologies visées au laboratoire. Les imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées pour identifier des inhibiteurs de CLK1 et DYRK1A, cibles potentielles dans la maladie d’Alzheimer. Parmi les imidazo[1,2-b]pyridazines synthétisées, plusieurs molécules se sont révélées particulièrement sélectives de DYRKs et CLKs, avec des IC50 < 100 nM. Une relation structure-activité basée sur la synthèse de 70 molécules, a permis de dégager des éléments structuraux de la sélectivité des molécules. L’évaluation des produits a également été portée sur les kinases de parasites. Il a ainsi été possible d’identifier quelques inhibiteurs actifs sur PfCLK1. La seconde partie de cette thèse avait pour objectif l’optimisation du protocole de synthèse imidazo[4,5-b]pyridines, analogue de la roscovitine. Des dérivés s’étaient révélés capables d’inhiber la formation de kystes, dans un modèle cellulaire de polykystose rénale. Une synthèse en sept étapes a conduit à plusieurs grammes d’imidazo[4,5-b]pyridine 3,5,7 trisubstitués, qui sont ainsi disponibles pour l’évaluation in vivo. / Phosphorylation by protein kinases is one of the most important post-translational modification in cellular processes such as division, differentiation, proliferation and apoptosis. Kinase deregulation is associated with numerous diseases such as cancer or neurodegenerative diseases. Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[4,5-b]pyridine were prepared to inhibit protein kinases involved in diseases targeted in the laboratory. The imidazo[1,2-b]pyridazines were synthesized to identify inhibitors of CLK1 and DYRK1A, potential targets in Alzheimer's disease. Among the imidazo[1,2-b]pyridazines synthesized, several molecules were found selective of DYRKs and CLKs, with IC50 < 100 nM. A structure-activity relationship based on the synthesis of 70 molecules, led to the identification of the structural bases of the selectivity. Products were also evaluated against parasite kinases. It was possible to identify some highly potent inhibitors on PfCLK1. The aim of second part of this thesis was to optimize the synthetic process to obtain imidazo[4,5-b]pyridines, which are close analogues of roscovitine. Derivatives had proved capable of inhibiting the formation of cysts in a cellular model of polycystic kidney disease. A seven-step synthesis has led to several grams of 3,5,7-trisubstituted imidazo[4,5-b]pyridine which is now available for evaluation in vivo.

<p>Opisane&nbsp; su&nbsp; sinteze&nbsp; novih&nbsp; liganada&nbsp; bis(ftalazin-1hidrazon)-2,6-diacetilpiridna&nbsp; (Hz₂DAP&middot;2HCl),&nbsp; bis(3-hlorpiridazin-6-hidrazon)-2,6-diacetilpiridina (Hp₂DAP),&nbsp; 3-hlorpiridazin-6-hidrazon&nbsp; di(2-piridil) ketona&nbsp; (HpDPK),&nbsp; ftalazin-1-hidrazon&nbsp; di(2-piridil)<br />ketona&nbsp; (HzDPK)&nbsp; i&nbsp; ftalazin-1-hidrazon&nbsp; piridin-2-karbaldehida&nbsp; (HzPY).&nbsp; Zajedničko&nbsp; svojstvo&nbsp; dobijenih liganada&nbsp; je&nbsp; &scaron;to&nbsp; sadrže&nbsp; piridinski&nbsp; i&nbsp; diazinski&nbsp; prsten&nbsp; i sadrže&nbsp; samo&nbsp; donorne&nbsp; atome&nbsp; azota.&nbsp; Tokom&nbsp; nastajanja kompleksa dolazi do deprotonacije liganada. Svi ligandi su&nbsp; okarakterisani&nbsp; elementalnom&nbsp; analizom, termoanalitičkim&nbsp; metodama&nbsp; i&nbsp; metodom&nbsp; IR spektroskopije,&nbsp; dok&nbsp; neki&nbsp; i&nbsp; metodom&nbsp; NMR spektroskopije&nbsp; kao&nbsp; i&nbsp; rendgenskom&nbsp; strukturnom analizom.Za&nbsp; sintezu&nbsp; koordinacionih&nbsp; jedinjenja&nbsp; primenjeni&nbsp; soli Co(II),&nbsp; Ni(II),&nbsp; Cu(II)&nbsp; i&nbsp; Zn(II).&nbsp; Dobijeni&nbsp; kompleksi su okarakterisani&nbsp; elementalnom&nbsp; analizom, konduktomerijskim&nbsp; i&nbsp; magnetnim&nbsp; merenjima,&nbsp; IR spektroskopijom i termoanalitičkim metodama. Barem jedan&nbsp; kompleks&nbsp; iz&nbsp; svake&nbsp; serije&nbsp; je&nbsp; okarakterisan&nbsp; i rendgenskom strukturnom analizom. Urađena&nbsp; su&nbsp; i&nbsp; ispitivanja&nbsp; antimikrobne&nbsp; aktivnosti odabranih&nbsp; jedinjenja&nbsp; prema&nbsp; predstavnicima&nbsp; grampozitivnih i gram-negativnih bakterija i kulturu kvasca. Pored&nbsp; toga,&nbsp; urađena&nbsp; su&nbsp; i&nbsp; ispitivanja&nbsp; citotoksične,antiproliferativne&nbsp; i&nbsp; inhibitorne&nbsp; aktivnosti&nbsp; jedinjenja prema&nbsp; roditeljskim&nbsp; i&nbsp; multirezistentnim&nbsp; T-limfomnim ćelijama&nbsp; kancera.&nbsp; Utvrđeno&nbsp; je&nbsp; da&nbsp; neka&nbsp; jedinjenja pokazuju&nbsp; izrazito&nbsp; mikrobicidno,&nbsp; citotoksično, antiproliferativno i inhibitorno dejstvo.</p> / <p>The synthesis of new ligands dihydrochloride salt of 2,6-diacetylpyridne&nbsp;&nbsp; bis(phthalazine-1hydrazone) (Hz₂DAP&bull;2HCl),&nbsp; 2,6-diacetylpiridine&nbsp; bis(3- chloropyridazine-6-hydrazone)&nbsp; (Hp₂DAP),&nbsp; di(2-pyridyl)ketone&nbsp; 3-chloropyridazine- 6-hydrazone (HpDPK),&nbsp; di(2-pyridyl)ketone&nbsp; phthalazine-1-hydrazone&nbsp; (HzDPK)&nbsp; and&nbsp; &nbsp; pyridine-2-carbaldehide phthalazine-1-hydrazone&nbsp; (HzPY)&nbsp; have&nbsp; been described. All the ligands contain pyridine and diazine core and all of them have only nitrogen donor atoms. During the complex formation the deprotonation of ligands takes&nbsp; places.&nbsp; All&nbsp; of&nbsp; the&nbsp; ligands&nbsp; have&nbsp; been characterized&nbsp; by&nbsp; elemental&nbsp; analysis,thermoanalytical&nbsp; methods&nbsp; and&nbsp; IR&nbsp; spectroscopy.&nbsp; In some&nbsp; cases&nbsp; also&nbsp; by&nbsp; NMR&nbsp; spectroscopy&nbsp; and&nbsp; X-ray structural analysis.Co(II), Ni(II), Cu(II) and Zn(II) salts were&nbsp; used for the synthesis&nbsp; of&nbsp; the&nbsp; coordinational&nbsp; compounds.&nbsp; The obtained complexes were characterized by elemental analysis,&nbsp; molar&nbsp; conductivity&nbsp; and&nbsp; magnetic measurements,&nbsp; IR&nbsp; spectroscopy&nbsp; and thermoanalytical&nbsp; methods.&nbsp; At&nbsp; least&nbsp; one complex&nbsp; of each&nbsp; series&nbsp; were&nbsp; characterized&nbsp; by&nbsp; X-ray&nbsp; structural analysis.The antimicrobial activity of some of the compounds toward&nbsp; Gram-positive/Gram- negative&nbsp; bacteria furthermore,&nbsp; the&nbsp; cytotoxic,&nbsp; antiproliferative&nbsp; and inhibitory&nbsp; activity&nbsp; toward&nbsp; sensitive&nbsp; parental&nbsp; andmultiresistant&nbsp; T-lymphoma&nbsp; cancer&nbsp; cells&nbsp; have&nbsp; also been carried out. It&nbsp; can&nbsp; be&nbsp; concluded&nbsp; that&nbsp; some&nbsp; of&nbsp; the&nbsp; compounds exhibit&nbsp; outstanding&nbsp; antimicrobial,&nbsp; cytotoxic, antiproliferative, and inhibitory activity.</p>